一种长效缓释微丸及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种长效缓释微丸及其制备方法。长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，由内而外依次为含药丸芯和缓释包衣层，含药丸芯和缓释包衣层之间设有可选的隔离包衣层，隔离包衣层的质量为含药丸芯的0～15%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的5～30%，缓释包衣层中含有胃肠道粘附剂。本发明的盐酸曲美他嗪缓释微丸，精心设计处方，利用缓释包衣材料将含药丸芯包裹均匀，使其维持缓慢均匀的释药性，降低活性成分释放速率，推迟达峰时间，微丸可在24小时持续稳定释放，维持血药浓度稳定，避免清晨局部缺血时血药浓度不足现象；可以将给药频率降低至一天一次，有助于提高患者顺应性。
【专利说明】一种长效缓释微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种缓释制剂，特别涉及一种缓释时间长达24小时的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸。本发明还涉及该制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸曲美他嗪(Trimetazidine Dihydrochloride,TMZ)作为新一类有效预防和治疗心绞痛药物，已在多个国家及地区得到广泛的应用，对心绞痛方面的治疗具有良好的效果。盐酸曲美他嗪普通片剂于2000年进入我国，现该产品已被列入国家基本药物目录。
[0003]盐酸曲美他嗪是I~(2，3，4~三甲苯基)哌嗪二盐酸盐，分子量为339.3，分子式为C14H22N2O3.2HC1，极易溶于水。盐酸曲美他嗪在体内的吸收速率快，半衰期约为6h，因此在服药后的短时间内血浆浓度达到顶峰，而在下次服药前，特别是在清晨局部缺血最严重的时候，血药浓度很低。
[0004]盐酸曲美他嗪普通片剂，规格为20mg/片，为提供足够的血药浓度，保证良好的治疗效果，患者每天需服药3次。盐酸曲美他嗪缓释片，规格为35mg/片，患者需要每天服药2次，比普通片每天减少服药一次，依从性较高。然而，心绞痛类疾病患者多为中老年人，这些病人多有健忘的特性，服药次数多容易导致忙碌的病人忘记按时服药。缓释制剂可提供均恒的血药浓度，不仅提高了用药的安全性、有效性和患者的依从性，还控制了血药浓度和降低了服药次数。因此，盐酸曲美他嗪缓释的开发日益受到人们的关注，也越来越受到人们的欢迎。
[0005]2010年施维雅(天津)制药有限公司在国内正式上市销售盐酸曲美他嗪缓释片，英文名称 Trimetazidine Dihydrochloride Modified Release Tablets,活性成分为盐酸曲美他嗪，规格35mg/片，商品名万爽力，每天服药2次。
[0006]CN1124140A公开了口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物通过贮存库系统来保证曲美他嗪的控制释放，其使用的系统选自乙基纤维素、聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物及乙酰基柠檬酸三丁酯三者混合物所形成的膜，再选择湿法制粒的方法对膜包裹着药片或药丸小颗粒进行造粒。该组合物制备工艺是采用球化技术制备空白丸芯，再对空白丸芯进行喷含药溶液，采用此方法上药易造成药物析晶，含药量低。
[0007]CN102133195A公开了盐酸曲美他嗪的缓释微丸及其制备方法，盐酸曲美他嗪含量为4.65%~51.62%。盐酸曲美他嗪通过空白丸芯上药，再用乙基纤维素或丙烯酸树脂进行缓释包衣，使用选自癸二酸二丁酯、甘油三酯或柠檬酸三乙酯的增塑剂，制得盐酸曲美他嗪缓释微丸。该发明专利制备空白丸芯制备工艺时间长且工艺繁琐，使用喷液上药的形式制备含药丸芯，同样易造成药物析晶，致使含药丸芯中盐酸曲美他嗪含药量不足。
[0008]CN1994280A公开了日服2次，剂量为20~40mg的曲美他嗪缓释微丸及其制备方法，阐述了含药丸芯控制药物释放的缓释包衣层重量比为20:1~5:1，缓释包衣材料为Kollicoat SR 30D,含药丸芯中曲美他嗪的含量为10%~60%。其制备方法主要为采用挤出-滚圆法制备含药丸芯，再使用流化床进行缓释包衣。该发明专利的微丸中含有速释和缓释两种微丸，速释微丸与缓释微丸由于包裹材料和包裹厚度不一致，因此它们存在堆密度和体积大小上的差异，这必然导致微丸的药物含药量不同，影响治疗效果的稳定性。
[0009]这些缓释制剂在一定程度上方便了患者使用，但是由于胃排空及人体的正常新陈代谢，口服缓释制剂服用后在体内停留的时间一般小于10h，这也导致了现有的口服缓释制剂至少需要每天服用两次，以保证足够的血药浓度。
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于提供一种长效缓释曲美他嗪缓释微丸及其制备方法。
[0011]本发明所采取的技术方案是:
一种长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，由内而外依次为含药丸芯和缓释包衣层，含药丸芯和缓释包衣层之间设有可选的隔离包衣层，隔离包衣层的质量为含药丸芯的O~15%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的5~30%，缓释包衣层中含有胃肠道粘附剂。优选的，隔离包衣层的质量为含药丸芯的O~10%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的5~25% ;更佳的隔离包衣层的质量为含药丸芯的O~10%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的10~20%。
[0012]进一步的，上述盐酸曲美他嗪缓释微丸中，含药丸芯的组成如下:
盐酸曲美他嗪8%~35%
粘合剂0.1%~10%
助流剂0.1%~6%
填充剂余量。
[0013]优选的，含药丸芯的组成如下:
盐酸曲美他嗪10%~30%
粘合剂0.5%~10%
助流剂0.1%~4.5%
填充剂余量。
[0014]更佳的，含药丸芯的组成如下:
盐酸曲美他嗪17.5%~23%
粘合剂1.71%~5%
助流剂0.57%~3%
填充剂余量。
[0015]进一步的，上述盐酸曲美他嗪缓释微丸中，隔离包衣层的组成如下:
隔离包衣材料50%~90%
抗粘剂1%~50%
增塑剂0.1%~25%，
其中，隔离包衣材料选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、欧巴代、丙烯酸树月旨、聚维酮、雅克宜中的至少一种。
[0016]优选的，隔离包衣层的组成如下:
隔离包衣材料60%~85%
抗粘剂1%~28%
增塑剂0.1%~18%。[0017]进一步的，上述盐酸曲美他嗪缓释微丸中，缓释包衣层的组成如下:
缓释包衣材料30%~80%
抗粘剂1%~40%
增塑剂O~20%
致孔剂O~10%
胃肠道粘附剂0.5%~30%。
[0018]优选的，缓释包衣层的组成如下:
缓释包衣材料30%~60%
抗粘剂1%~25%
增塑剂I~10%
致孔剂O~9%
胃肠道粘附剂1%~25%。
[0019]更佳的，缓释包衣层的组成如下:
缓释包衣材料40%~60%· 抗粘剂5%~20%
增塑剂I~8%
致孔剂O~7%
胃肠道粘附剂5%~20%。
[0020]作为本发明的进一步改进，一种长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，由内而外依次为含药丸芯和缓释包衣层，含药丸芯和缓释包衣层之间设有可选的隔离包衣层，隔离包衣层的质量为含药丸芯的O~15%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的5~30%，缓释包衣层中含有胃肠道粘附剂，其中，含药丸芯的组成如下:
盐酸曲美他嗪17.5%~23%
粘合剂1.71%~5%
助流剂0.57%~3%
填充剂余量；
隔离包衣层的组成如下:
隔离包衣材料60%~85%
抗粘剂1%~28%
增塑剂0.1%~18% ；
缓释包衣层的组成如下:
缓释包衣材料40%~60%
抗粘剂5%~20%
增塑剂I~8%
致孔剂O~7%
胃肠道粘附剂5%~20%。
[0021]上述任意一项微丸所使用的胃肠道粘附剂选自卡波姆、聚羧基乙烯季戊四醇酯、羟丙基甲基纤维素、高分子量(300000~400000)聚环氧乙烷、高分子量(2500~4000)羧甲基纤维素钠、脂质体、甲基纤维素、明胶、果胶中的至少一种。[0022]上述任意一项微丸所使用的缓释包衣材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、硅酮弹性体、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、苏丽丝中的一种或几种。优选的，缓释包衣材料为丙烯酸树脂，具体为低渗透性的尤特奇系列缓释包衣材料。
[0023]制备上述长效盐酸曲美他嗪缓释微丸的方法，包括制备含药丸芯，在含药丸芯直接包覆缓释包衣层，或先在含药丸芯包覆隔离包衣层，之后再包覆缓释包衣层含药丸芯的制备方法包括如下步骤:
1)过筛:将活性成分、填充剂、粘合剂、助流剂过筛，备用；
2)混合:准确称取已过筛的活性成分、填充剂、粘合剂、助流剂置于混合机中混合均
匀；
3)制备微丸:将混合物与润湿剂进行挤出-滚圆，制得软材在30°C~80°C下干燥，过筛，得含药丸芯。
[0024]一种长效盐酸曲美他嗪缓释口服制剂，所述制剂为分散片或胶囊，制剂内含有上述任意一项所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，单剂量含盐酸曲美他嗪70mg~90mg,更佳的，单剂量含盐酸曲美他嗪75mg~85mg。
[0025]本发明的有益效果是:
本发明的盐酸曲美他嗪缓释微丸，精心设计处方，利用缓释包衣材料将含药丸芯包裹均匀，使其维持缓慢均匀的释药性，降低活性成分释放速率，推迟达峰时间，微丸可在24小时持续稳定释放，维持血药浓度稳定，避免清晨局部缺血时血药浓度不足现象；可以将给药频率降低至一天一次，有助于提高患者顺应性。
[0026]本发明方法制得的缓释微丸不仅大小均匀、真球度高，批次间微丸的差异小、质量稳定性好及包衣过程的重现性好，而且其制备工艺简单、可靠，生产设备简单、极易操作，生产成本低廉。
【专利附图】
【附图说明】
[0027]图1为实施例1的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质水中的体外释放曲线图；
图2为实施例2的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质0.1molHCl中的体外释放曲线图；
图3为实施例3的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质水中的体外释放曲线图；
图4为实施例4的盐酸曲美他嗪缓释微丸及万爽力在0.1mol HCl中的体外释放对比
图；
图5为实施例5的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质pH6.8中的体外释放曲线图；
图6为实施例6的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质水中的体外释放曲线图；
图7为实施例7的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质pH4.5中的体外释放曲线图；
图8为实施例8的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质0.1mol HCl中的体外释放曲线图； 图9为实施例9的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质水中的体外释放曲线图；
图10为实施例10的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质pH6.8中的体外释放曲线图；
图11为实施例10的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质0.1mol HCl中的体外释放曲线图； 图12为实施例10的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质0.1mol HCl中的体外释放曲线图。
[0028]图13为实施例4的盐酸曲美他嗪缓释微丸与市售盐酸曲美他嗪缓释片在给药后，不同时间下， 血浆中盐酸曲美他嗪的浓度对比图。【具体实施方式】[0029]一种长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，由内而外依次为含药丸芯和缓释包衣层，含药丸芯和缓释包衣层之间设有可选的隔离包衣层，隔离包衣层的质量为含药丸芯的O~15%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的5~30%，缓释包衣层中含有胃肠道粘附剂。优选的，隔离包衣层的质量为含药丸芯的O~10%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的5~25% ;更佳的隔离包衣层的质量为含药丸芯的O~10%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的10~20%。[0030]进一步的，上述盐酸曲美他嗪缓释微丸中，含药丸芯的组成如下:
盐酸曲美他嗪8%~35%
粘合剂 0.1%~10%
助流剂
0.1%~6%
填充剂
余量。[0031]优选的，含药丸芯的组成如下:
盐酸曲美他嗪10%~30%
粘合剂0.5%~10%
助流剂0.1%~4.5%
填充剂
余量。[0032]更佳的，含药丸芯的组成如下:
盐酸曲美他嗪17.5%~23%
粘合剂1.71%~5%
助流剂0.57%~3%
填充剂
余量。[0033]进一步的，上述盐酸曲美他嗪缓释微丸中，隔离包衣层的组成如下:
隔离包衣材料50%~90%
抗粘剂1%~50%
增塑剂0.1%~25%， 其中，隔离包衣材料选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、欧巴代、丙烯酸树月旨、聚维酮、雅克宜中的至少一种。[0034]优选的，隔离包衣层的组成如下:
隔离包衣材料60%~85%
抗粘剂1%~28%
增塑剂0.1%~18%。[0035]进一步的，上述盐酸曲美他嗪缓释微丸中，缓释包衣层的组成如下:
缓释包衣材料30%~80%
抗粘剂1%~40%
增塑剂O~20%
致孔剂O~10%
胃肠道粘附剂0.5%~30%。[0036]优选的，缓释包衣层的组成如下:缓释包衣材料30%~60%
抗粘剂1%~25%
增塑剂I~10%
致孔剂O~9%
胃肠道粘附剂1%~25%。
[0037]更佳的，缓释包衣层的组成如下:
缓释包衣材料40%~60%
抗粘剂5%~20%
增塑剂I~8%
致孔剂O~7%
胃肠道粘附剂5%~20%。
[0038]作为本发明的进一步改进，一种长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，由内而外依次为含药丸芯和缓释包衣层，含药丸芯和缓释包衣层之间设有可选的隔离包衣层，隔离包衣层的质量为含药丸芯的O~15%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的5~30%，缓释包衣层中含有胃肠道粘附剂，其中，含药丸芯的组成如下:
盐酸曲美他嗪17.5%~23%
粘合剂1.71%~5%
助流剂0.57%~3%
填充剂余量；
隔离包衣层的组成如下:
隔离包衣材料60%~85%
抗粘剂1%~28%
增塑剂0.1%~18% ；
缓释包衣层的组成如下:
缓释包衣材料40%~60%
抗粘剂5%~20%
增塑剂I~8%
致孔剂O~7%
胃肠道粘附剂5%~20%。
[0039]上述任意一项微丸所使用的胃肠道粘附剂选自卡波姆、聚羧基乙烯季戊四醇酯、羟丙基甲基纤维素、高分子量(300000~400000)聚环氧乙烷、高分子量(2500~4000)羧甲基纤维素钠、脂质体、甲基纤维素、明胶、果胶中的至少一种。
[0040]上述任意一项微丸所使用的缓释包衣材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、硅酮弹性体、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、苏丽丝中的一种或几种。优选的，缓释包衣材料为丙烯酸树脂，具体为低渗透性的尤特奇系列缓释包衣材料。丙烯酸树脂是一类由两种或两种以上单体形成的聚合物，用作薄膜衣材料的丙烯酸树脂是由甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸等单体，按不同比例共聚而成的一大类聚合物。丙烯酸树脂是一类安全、无毒的高分子材料。赢创工业股份有限公司iEvoniklndustries')生产的丙烯酸树脂具有良好的成膜性，有E、L、S、RL和RS等多种型号，其中E型是胃溶性、L、S为肠溶性，RL和RS不溶于水，Eudragit (尤特奇)为其商品名。[0041]尤特奇?RL/RS在水中不溶，但能溶胀，在包衣中形成孔道。尤特奇RL的孔道直径为I~5 μ m，尤特奇RS为0.1~0.6 μ m。包衣内侧的药物通过这些孔道释放，调节这两种材料的配比和包覆量就可调整释药速率。尤特奇?由中性甲基丙烯酸与少量甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物共聚而成。尤特奇^此的季胺基团与中性酯基团的摩尔比为1:20(相当于50毫克当量/ 100g)，而尤特奇?!^的相应比是1:40(相当干25毫克当量/ 100g)。因为季胺基团决定薄膜在水中的溶胀性和渗透性，含季胺基团较少的尤特奇?RS所形成的薄膜有较低的渗透性，对药物释放的延缓作用较大，适用于水溶性好的药物的缓释包衣。
[0042]制备上述长效盐酸曲美他嗪缓释微丸的方法，包括制备含药丸芯，在含药丸芯直接包覆缓释包衣层，或先在含药丸芯包覆隔离包衣层，之后再包覆缓释包衣层含药丸芯的制备方法包括如下步骤:
1)过筛:将活性成分、填充剂、粘合剂、助流剂过筛，备用；
2)混合:准确称取已过筛的活性成分、填充剂、粘合剂、助流剂置于混合机中混合均
匀；
3)制备微丸:将混合物与润湿剂进行挤出-滚圆，制得软材在30°C~80°C下干燥，过筛，得含药丸芯。
[0043]一种长效盐酸曲美他嗪缓释口服制剂，所述制剂为分散片或胶囊，制剂内含有上述任意一项所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，单剂量含盐酸曲美他嗪70mg~90mg,更佳的，单剂量含盐酸曲美他嗪75mg~85mg。
[0044]生物黏附给药系统(bioadhesive drug delivery system, BDDS)是现代给药剂型中一个新兴分支。生物黏附制剂是一类以生物黏附材料为药物载体，通过生物黏附作用长时间黏附于黏膜而发挥疗效的药物制剂。与其他给药剂型相比，生物黏附制剂有以下主要优点:
①载体多由具有生物黏附材料所组成，对黏膜都有不同程度的黏附作用，可以延长释药时间，提高药物的吸收作用；
②作用的部位是人体的组织黏膜，药物是通过黏膜转运直接进入全身血液系统，避免了肝的首过效应，提高了药物的生物利用度；
③具有靶向功能，对于局部疾病，可大大增加局部药物浓度，避免口服药物在病灶部位难以达到有效浓度的弊病。
[0045]按制剂作用于人体组织部位不同，生物黏附制剂可分为口腔黏附制剂、鼻腔黏附制剂、胃肠道口服黏附制剂、眼部黏附制剂、子宫及阴道黏附制剂、直肠黏附制剂等多种剂型。目前用于延长药物在胃肠道转运时间的技术方法主要有胃内漂浮型给药系统和胃肠道粘膜给药系统。
[0046]生物黏附剂的来源有合成和天然来源等多种类型。天然的如:明胶、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等。合成的有:甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC~Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆(Carbopol)、聚羧基乙烯季戍四醇酯(polycarbophil)等。
[0047]用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外的释放速率的，因此包衣材料的选择、包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释作用的成败。常用的缓释包衣材料有乙基纤维素(EC)、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、聚醋酸乙烯酯(PVAc)、醋酸纤维素(CA)、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体、交联海藻酸盐、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、尤特奇、苏丽丝等等。
[0048]下面结合实施例及实验，进一步说明本发明。
[0049]以下实施例中，原料的组成为1000单元份的量，如1000片缓释崩解片，或1000颗缓释胶囊所需内容物的量。
[0050]实施例1
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)85.0Og
羟丙甲基纤维素(粘合剂)30.0Og
磷酸氢钙(填充剂)120.0Og
微晶纤维素(填充剂)200.0Og
滑石粉(助流剂)15.0Og
缓释包衣:· 苏丽丝(缓释包衣材料)15.75g
滑石粉(抗粘剂)2.25g
枸橼酸三乙酯(增塑剂)1.13g
雅克宜(致孔剂)0.68g
卡波姆(胃肠道粘附剂)1.80g
制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法，具体操作如下:
A.含药丸芯的制备:
1)过筛:活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂过40目筛网，备用；
2)混合:准确称取已过筛的活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂置于三维混合机中混合均匀；
3)用纯化水作润湿剂将混合物润湿后进行挤出-滚圆，制得软材在50°C下干燥，过筛，得含药丸芯；
B.缓释包衣:
1)配制缓释包衣液:缓释包衣材料、抗粘剂、增塑剂、致孔剂和胃肠道粘附剂加入搅拌中的纯化水中，搅拌使其完全溶解，形成固含量10%的包衣液；
2)使用流化床对含药丸芯进行喷液包衣；
3)所得盐酸曲美他嗪缓释微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得缓释微丸。
[0051]实施例2
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪80.0Og
聚维酮(粘合剂)20.0Og
预胶化淀粉(填充剂)280.0Og乳糖(填充剂)50.0Og
滑石粉(助流剂)20.0g
隔离包衣:
聚乙烯醇(隔离包衣材料)13.50g
滑石粉(抗粘剂)6.30g
邻苯二甲酸二甲酯(增塑剂)2.70g
缓释包衣:
苏丽丝(缓释包衣材料)27.0Og
硬脂酸镁(抗粘剂)2.25g
聚羧基乙烯季戊四醇酯(胃肠道粘附剂)13.50g 制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法，具体操作如下:
A.含药丸芯的制备:
1)过筛:活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂过40目筛网，备用；
2)混合:准确称取已过筛的 活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂置于三维混合机中混合均匀；
3)用75%乙醇~水溶液作润湿剂将混合物润湿后进行挤出-滚圆，制得软材在45°C下干燥，过筛，得含药丸芯；
B.隔离包衣:
1)配制包衣液:将隔离包衣、增塑剂材料加入搅拌中的纯化水中，搅拌使其完全溶解；
2)将抗粘剂加入纯化水中均质,均质完毕将混悬液加入A包衣液中，继续搅拌；
3)使用流化床对含药丸芯进行喷液包衣，即得隔离小丸；
C.缓释包衣:
1)配制缓释包衣液:将缓释包衣材料、抗粘剂和胃肠道粘附剂加入搅拌中的纯化水中，搅拌使其完全溶解，形成固含量10%的包衣液；
2)使用流化床对隔离小丸进行喷液包衣；
3)所得盐酸曲美他嗪缓释微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得缓释微丸。
[0052]实施例3
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)80.0Og
甲基纤维素(粘合剂)15.0Og
甘露醇(填充剂)294.50g
滑石粉(助流剂)10.50g
缓释包衣:
尤特奇NE 30D (缓释包衣材料)60.0Og
滑石粉(抗粘剂)30.0Og
邻苯二甲酸二甲酯(增塑剂)9.60g
尤特奇RL 30D (致孔剂)6.0Og
羟丙基甲基纤维素(胃肠道粘附剂) 4.SOg制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法，具体操作如下:
A.含药丸芯的制备:
1)过筛:活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂过40目筛网，备用；
2)混合:准确称取已过筛的活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂置于三维混合机中混合均匀；
3)用95%乙醇作润湿剂将混合物润湿后进行挤出-滚圆，制得软材在50°C下干燥，过筛，得含药丸芯；
B.缓释包衣:
1)配制缓释包衣液:将缓释包衣材料、抗粘剂、增塑剂、致孔剂和胃肠道粘附剂加入搅拌中80%乙醇中，搅拌使其完全溶解，形成固含量10%的包衣液；
2)使用流化床对含药丸芯进行喷液包衣；
3)所得盐酸曲美他嗪缓释微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得缓释微丸。
[0053]实施例4
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:` 盐酸曲美他嗪(活性成分)80.0Og
聚维酮(粘合剂)10.0Og
磷酸氢钙(填充剂)100.0Og
预胶化淀粉(填充剂)203.0Og
滑石粉(助流剂)7.0Og
隔离包衣:
羟丙基纤维素(隔离材料)12.0Og
滑石粉(抗粘剂)5.60g
三醋酸甘油酯(增塑剂)2.40g
缓释包衣:
尤特奇RS PO (缓释包衣材料)24.0Og
滑石粉(抗粘剂)12.0Og
甘油三乙酸酯(增塑剂)16.0Og
聚乙二醇(致孔剂)7.20g
羧甲基纤维素钠(平均分子量4000，胃肠道粘附剂)12.SOg 制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法，具体操作如下:
A.含药丸芯的制备:
1)过筛:将活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂过40目筛网，备用；
2)混合:准确称取已过筛的活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂置于三维混合机中混合均匀；
3)用纯化水作润湿剂将混合物润湿后进行挤出-滚圆，制得软材在50°C下干燥，过筛，得含药丸芯；
B.隔离包衣:
I)配制包衣液:将隔离包衣、抗粘剂、增塑剂材料加入搅拌中的纯化水中，搅拌使其完全溶解；
2)使用流化床对含药丸芯进行喷液包衣，即得隔离小丸。
[0054] C.缓释包衣:
1)配制缓释包衣液:将缓释包衣材料、抗粘剂、增塑剂、致孔剂和胃肠道粘附剂加入搅拌中的80%乙醇中，搅拌使其完全溶解；
2)使用流化床对含药丸芯进行喷液包衣；
3)所得盐酸曲美他嗪缓释微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得缓释微丸。
[0055]实施例5
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)75.0Og
羟丙甲基纤维素(粘合剂)8.0Og
碳酸钙(填充剂)311.0Og
滑石粉(助流剂)6.0Og
隔离包衣:
聚乙烯醇(隔离材料)28.0Og
滑石粉(抗粘剂)4.0Og
枸橼酸三乙酯(增塑剂)7.20g
缓释包衣:
醋酸纤维素(缓释包衣材料)14.0Og
滑石粉(抗粘剂)2.0Og
柠檬酸三乙酸(增塑剂)l.0Og
甘露醇(致孔剂)0.60g
甲基纤维素(胃肠道粘附剂)1.60g
制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法，具体操作如下:
含药丸芯的制备:
过筛:将活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂过40目筛网，备用；
混合:准确称取已过筛的活性成分、填充剂、粘合剂和助流剂置于三维混合机中混合均
匀；
用纯化水作润湿剂将混合物润湿后进行挤出-滚圆，制得软材在50°C下干燥，过筛，得含药丸芯；
隔离包衣:
配制包衣液:将隔离包衣、增塑剂材料加入搅拌中的纯化水中，搅拌使其完全溶解； 将抗粘剂加入纯化水中均质，均质完毕将混悬液加入包衣液中，继续搅拌；
使用流化床对含药丸芯进行喷液包衣，即得隔离小丸。
[0056]缓释包衣:
配制缓释包衣液:将缓释包衣材料、抗粘剂、增塑剂、致孔剂和胃肠道粘附剂加入搅拌中的80%丙酮~水混合物中，搅拌使其完全溶解；
使用流化床对含药丸芯进行喷液包衣；所得盐酸曲美他嗪缓释微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得缓释微丸。
[0057]实施例6
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)70.0Og
低取代羟丙基纤维素(粘合剂)4.0Og
糊精(填充剂)318.0Og
滑石粉(助流剂)8.0Og
隔离包衣:
羟丙甲基纤维素(隔离材料)51.0Og
滑石粉(抗粘剂)6.0Og
丙二醇(增塑剂)3.0Og
缓释包衣:
尤特奇RS PO (缓释包衣材料)24.0Og· 硬脂酸镁(抗粘剂)2.0Og
卡波姆(胃肠道粘附剂)12.0Og
制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法与实施例2相同，其中缓释包衣润湿剂改为50%乙醇。
[0058]实施例7
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)90.0Og
尤特奇(粘合剂)25.0Og
淀粉(填充剂)281.0Og
滑石粉(助流剂)4.0Og
隔离包衣:
欧巴代(隔离材料)34.0Og
滑石粉(抗粘剂)4.0Og
枸橼酸三乙酯(增塑剂)2.0Og
缓释包衣:
尤特奇RS PO (缓释包衣材料)48.0Og
单硬脂酸甘油酯(抗粘剂)4.0Og
明胶(胃肠道粘附剂)24.0Og
制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法与实施例2相同，其中缓释包衣润湿剂改为80%乙醇。
[0059]实施例8
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)80.0Og聚维酮(粘合剂)15.0Og
甘露醇(填充剂)253.0Og
微粉硅胶(助流剂)2.0Og 隔离包衣:
羟丙甲基纤维素(隔离包衣材料)36.75g
滑石粉(抗粘剂)5.25g
三醋酸甘油酯(增塑剂)9.45g 缓释包衣:
乙基纤维素(缓释包衣材料)73.50g
单硬脂酸甘油酯(抗黏剂)10.50g
聚维酮(致孔剂)5.25g
枸橼酸三乙酯(增塑剂)3.15g
果胶(胃肠道粘附剂)8.40g 制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法与实施例4相同。
[0060]实施例9
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)85.0Og
聚维酮(粘合剂)15.0Og
部分预胶化淀粉(填充剂)295.0Og
滑石粉(助流剂)5.0Og 隔离包衣:
聚维酮(隔离材料)28.0Og
滑石粉(抗粘剂)4.0Og
聚乙二醇(增塑剂)7.20g 缓释包衣:
乙基纤维素(缓释包衣材料)56.0Og
单硬脂酸甘油酯(抗粘剂)8.0Og
枸橼酸三乙酯(增塑剂)4.0Og
羟丙基甲基纤维素(致孔剂)2.40g 聚环氧乙烷(平均分子量400000，胃肠道粘附剂)6.40g 制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法与实施例4相同。
[0061]实施例10 一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)75.0Og
明胶(粘合剂)6.0Og
微晶纤维素(填充剂)267.0Og
微粉硅胶(助流剂)2.0Og隔离包衣:
聚维酮(隔离材料)44.63g
滑石粉(抗粘剂)5.25g
邻苯二甲酸二甲酯(增塑剂)2.63g
缓释包衣:
尤特奇NE 30D (缓释包衣材料) 63.0Og 硬脂酸镁(抗粘剂)5.25g 卡波姆(胃肠道粘附剂)31.50g
制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法与实施例2相同，其中缓释包衣润湿剂改为80%乙醇。
[0062]实施例11
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)70.0Og
羟丙甲基纤维素(粘合剂)3.50g
磷酸氢钙(填充剂)125.80g
微晶纤维素(填充剂)500.0Og
滑石粉(助流剂)0.70g
缓释包衣:
苏丽丝(缓释包衣材料)24.50g
滑石粉(抗粘剂)3.50g
枸橼酸三乙酯(增塑剂)1.75g
雅克宜(致孔剂)1.05g
羧甲基纤维素钠(平均分子量2500，胃肠道粘附剂) 2.SOg 制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法与实施例1相同。
[0063]实施例12
一种盐酸曲美他嗪缓释微丸，包括以下组分:
含药丸芯:
盐酸曲美他嗪(活性成分)80.0Og
明胶(粘合剂)26.67g
微晶纤维素(填充剂)148.0Og
微粉硅胶(助流剂)12.0Og
隔离包衣:
聚维酮(隔离材料)34.0Og
滑石粉(抗粘剂)4.0Og
邻苯二甲酸二甲酯(增塑剂)2.0Og
缓释包衣:
尤特奇NE 30D (缓释包衣材料)48.0Og
硬脂酸镁(抗粘剂)4.0Og聚环氧乙烷(300000，胃肠道粘附剂)24.00
制备上述盐酸曲美他嗪缓释微丸方法与实施例2相同，其中缓释包衣润湿剂改为80%乙醇。
[0064]盐酸曲美他嗪缓释微丸体外释放度实验:
盐酸曲美他嗪缓释微丸体外释放度的测定方法:采用体外释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)和采用溶出测定法(中国药典2010版二部附录XC第一法)的装置测定本发明实施例1~10所制得的盐酸曲美他嗪缓释微丸以及对照品市售盐酸曲美他嗪缓释片(名万爽力，35mg/片)的药物释放特征。
[0065]图1为实施例1的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质水中的体外释放曲线图；
图2为实施例2的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质0.1mol HCl中的体外释放曲线图； 图3为实施例3的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质水中的体外释放曲线图；
图4为实施例4的盐酸曲美他嗪缓释微丸及万爽力在0.1mol HCl中的体外释放对比
图；
图5为实施例5的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质pH6.8中的体外释放曲线图；
图6为实施例6的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质水中的体外释放曲线图；
图7为实施例7的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质pH4.5中的体外释放曲线图；
图8为实施例8的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质0.1mol HCl中的体外释放曲线图； 图9为实施例9的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质水中的体外释放曲线图；
图10为实施例10的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质pH6.8中的体外释放曲线图。
[0066]图11为实施例10的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质0.1mol HCl中的体外释放曲线图；
图12为实施例10的盐酸曲美他嗪缓释微丸在介质0.1mol HCl中的体外释放曲线图。
[0067]由图可知，实施例1~12的缓释微丸均具有长效缓释的特性，释放度与时间大体呈线性关系，具有很好的缓释特性。同时，各实施例微丸的在24小时左右。
[0068]实施例4的盐酸曲美他嗪缓释微丸比市售盐酸曲美他嗪缓释片具有更好的缓释性能，同时具有较长的释放时间(达24h)，比市售缓释片长大约I倍。
[0069]盐酸曲美他嗪缓释片的药代动力学实验
(I)样品:
参比制剂:市售盐酸曲美他嗪缓释片(名万爽力，35mg/片)，施维雅(天津)制药有限公司生产；
本发明实施例4的盐酸曲美他嗪缓释微丸。
[0070](2)试验方法:
实验动物:健康比格犬12只，雌雄各半，体重约10±lkg，随机分为2组；
给药方法:市售盐酸曲美他嗪缓释片(名万爽力，35mg/片)口服给药，首次给药I片，12小时后再次给药I片；一次口服实施例4的盐酸曲美他嗪缓释微丸80mg(胶囊，以盐酸曲美他嗪计);
检测方法:采用高效液相色谱法测定给药后不同时间血浆中盐酸曲美他嗪的浓度，绘制血药浓度~时间曲线。
[0071]图13为实施例4的盐酸曲美他嗪缓释微丸与市售盐酸曲美他嗪缓释片在给药后，不同时间下，血浆中盐酸曲美他嗪的浓度对比图。结果表明，实施例4的盐酸曲美他嗪缓释微丸有效地延迟了盐酸曲美他嗪体内浓度的达峰时间(Tmax)，口服约10小时后才会达到峰值。同时，胃肠道粘膜粘附剂的使用延长了盐酸曲美他嗪在狗体内的消除半衰期，达到一天一服的缓释剂型的要求。此外，实施例4的盐酸曲美他嗪缓释微丸的AUC为1389.25ng.h/mL,与对照品(1437ng`.h/mL)相近，具有较好的生物等效性。
【权利要求】
1.一种长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，由内而外依次为含药丸芯和缓释包衣层，含药丸芯和缓释包衣层之间设有可选的隔离包衣层，其特征在于:隔离包衣层的质量为含药丸芯的O~15%，缓释包衣层的质量为含药丸芯的5~30%，缓释包衣层中含有胃肠道粘附剂。
2.根据权利要求1所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，其特征在于:含药丸芯的组成如下: 盐酸曲美他嗪8%~35% 粘合剂0.1%~10% 助流剂0.1%~6%填充剂余量。
3.根据权利要求1所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，其特征在于:含药丸芯的组成如下: 盐酸曲美他嗪10%~30% 粘合剂0.5%~10% 助流剂0.1%~4.5%填充剂余量。
4.根据权利要求1所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，其特征在于:隔离包衣层的组成如下: 隔离包衣材料50%~90% 抗粘剂1%~50% 增塑剂0.1%~25%， 其中，隔离包衣材料选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、欧巴代、丙烯酸树月旨、聚维酮、雅克宜中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，其特征在于:缓释包衣层的组成如下: 缓释包衣材料30%~80% 抗粘剂1%~40% 增塑剂O~20% 致孔剂O~10% 胃肠道粘附剂0.5%~30%。
6.根据权利要求1所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，其特征在于:缓释包衣层的组成如下: 缓释包衣材料30%~60% 抗粘剂1%~25% 增塑剂I~10% 致孔剂O~9% 胃肠道粘附剂1%~25%。
7.根据权利要求1~6任意一项所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，其特征在于:胃肠道粘附剂选自卡波姆、聚羧基乙烯季戊四醇酯、羟丙基甲基纤维素、高分子量聚环氧乙烷、高分子量羧甲基纤维素钠、脂质体、甲基纤维素、明胶、果胶中的至少一种。
8.根据权利要求5或6所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，其特征在于:所述缓释包衣材料选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、硅酮弹性体、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、苏丽丝中的一种或几种。
9.制备上述任意一项权利要求所述长效盐酸曲美他嗪缓释微丸的方法，包括制备含药丸芯，在含药丸芯直接包覆缓释包衣层，或先在含药丸芯包覆隔离包衣层，之后再包覆缓释包衣层，其特征在于:含药丸芯的制备方法包括如下步骤: 过筛:将活性成分、填充剂、粘合剂、助流剂过筛，备用； 混合:准确称取已过筛的活性成分、填充剂、粘合剂、助流剂置于混合机中混合均匀； 制备微丸:将混合物与润湿剂进行挤出-滚圆，制得软材在30°C~80°C下干燥，过筛，得含药丸芯。
10.一种长效盐酸曲美他嗪缓释口服制剂，所述制剂为分散片或胶囊，其特征在于:制剂内含有权利要求1~8任意一项所述的长效盐酸曲美他嗪缓释微丸，单剂量含盐酸曲美他嚷70mg~90mg。`
【文档编号】A61K9/22GK103565751SQ201310488100
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年10月17日 优先权日:2013年10月17日
【发明者】刘锋, 周伟杰, 赖树挺 申请人:广州帝奇医药技术有限公司