一种治疗呼吸道疾病的溶液型定量吸入气雾剂及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种溶液型格隆溴铵或其衍生物的定量吸入气雾剂和制备方法，含有主药、潜溶剂、表面活性剂、抛射剂。该气雾剂细微粒子分数（FPF）高，在长期留样条件和加速条件下放置稳定性好，FPF没有明显变化、药效学试验结果显示起效快，可用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病，具有良好的抗气道炎症、气道纤维化和气道重塑作用。
【专利说明】一种治疗呼吸道疾病的溶液型定量吸入气雾剂及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂【技术领域】一种吸入气雾剂，特别涉及一种治疗呼吸道疾病溶液型定量吸入气雾剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]自从I956年Riker Laboratories的Charles Thiel发明压力定量吸入气雾剂(pressurized metered dose inhaler, pMDI)以来，在过去的50多年中，由于具有快速、定位和避免胃肠道首过效应、以及体积小、给药方便、价格低、患者易于使用、没有如干粉吸入剂在使用前装载药物或因环境等因素而致装置内粉末吸潮等缺点而被广泛应用。随着人们环保意识的增强，1987年40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，PMDI中的抛射剂-氟利昂(CFC)，因其为温室效应气体，且具有较强臭氧层破坏作用，因而必须替代。我国于1993年I月编制了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》。
[0003]具有式I结构的化合物是一种季铵类抗胆碱能药物，口服给药生物利用度低，仅10%~25%吸收，因此在气雾吸入时吞咽进入胃肠道的药物很少进入系统循环。本品早期用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多等症。疗效与普鲁苯辛相仿或更好，明显强于阿托品，但不良反应明显少于阿托品和普鲁苯辛。本品静注或肌注可用于麻醉前给药，以抑制气管腺体分泌，作用可持续约7小时。胃肠道疾病口服每次I~2mg，I日3~4次，饭后及睡前服。维持量每次Img,每日2次。I次极量为4mg, I日极量为12mg。麻醉前给药，静注或肌注0.2~0.4mg0
[0004]式I化合物中的代表化合物格隆溴铵在气道疾病中的应用最早是在1984年，从此以后有许多研究证明它的潜在功用。Schroeckenstein等人公开了使用格隆溴铵气雾剂用于治疗哮喘，单次使用量的 格隆溴铵气雾剂实现支气管扩张作用超过12小时(J.AllergyClin.1mmunol.，1988; 82 (I): 115-119)。Leckie等的一般性综述提到格隆溴铵可作为COPD的治疗药物，但没有提供有效剂量和持续时间数据(Exp.0pin.1nest.Drugs, 2000 ；9 (I):3-23)。Skorodin披露了使用格隆溴铵气雾剂治疗哮喘和C0PD，作用时间为6_12小时，剂量为 200-1000 μ g (Arch Intern.Med, 1993; 153:814-828)。
[0005]近期的基础研究表明，格隆溴铵对胆碱能M3受体的选择性明显强于M2,格隆溴铵阻断M3和M1受体，对支气管平滑肌有明显的长时间的扩张作用。阻断M2可促进胆碱能节后神经释放更多的乙酰胆碱从而减弱M受体阻断药的支气管扩张作用，由此可见格隆溴铵对胆碱能M3受体的选择性有利于增加其气管扩张作用，也有利于减少心率加快等不良事件(心率加快主要由 M2 支配)(Vogelmeier C, Banerji D.NVA237, a long-acting muscarinicantagonist, as an emerging therapy for chronic obstructive pulmonary disease.Ther Adv Respir Dis.2011; 5 (3): 163-73.) ?与噻托溴铵比较，格隆溴铵对M3:M2的选择性比值为5，噻托溴铵为2。格隆溴铵对M3 = M2的动态选择性比值为9，噻托溴铵为4.3。此外，与格隆溴铵比较，噻托溴铵需要多花4-5倍的时间来平衡M3受体，这就意味着格隆溴铵更短的M3平衡时间导致它的起效时间比噻托溴铵快4.4倍(Sykes，D.A.，et al (2010).A potential role for dissociation rate from the M3 muscarinic receptor in theonset of action of NVA237 and tiotropium.European Respiratory Society Conference，Barcelona, Spain, 18_22 September: abstract 252830.)。
[0006]近期的临床实验研究表明，格隆溴铵干粉吸入剂(NVA237)应用于II期COPD临床试验数据显示，格隆溴铵干粉吸入剂是一种每天给药I次的长效支气管扩张剂，NVA237与噻托溴铵干粉吸入剂(Spiriva)等效，但副作用更少(主要副作用是口干)，且用药之后起效更快。NVA237单剂量480 μ g吸入给药支气管扩张作用持续时间长达32小时。近期的动物实验研究表明，格隆溴铵3~12μ g/kg气道内滴入给药呈剂量依赖抑制乙酰胆碱引起的犬支气管收缩反应；气道内滴入格隆溴铵3nmol/kg抑制乙酰胆碱引起的豚鼠支气管收缩反应(抑制率为88±4%)。以上的临床和动物试验结果均证明了格隆溴铵是一个作用强、持续时间长的支气管扩张剂。
[0007]W001/76575描述了一种用于肺部递送的包含M3受体阻断剂的组合物，可用于治疗哮喘、COPD或囊性纤维化，格隆溴铵为首选成份，与硬脂酸镁混合制成干粉吸入剂。2005年中国专利CN1972730A公开了格隆溴铵用于治疗儿童哮喘，剂型也是干粉吸入剂，其最优选剂量为小于或等于1000 μ g。然而，干粉吸入剂成本相对较高、制备工艺较复杂且易吸潮，而
且稳定性也有待于进一步改善。
[0008]W097/39758描述了用于治疗呼吸系统炎症的药物组合物，在23页提到溶液中加入格隆溴铵作为组分，其是一种混悬型定量吸入剂，有效剂量为200-1000 μ g。CN1953745A也公开了格隆溴铵和β2肾上腺素受体激动剂的组合物，用于气道炎症或COPD的治疗，剂型也包括悬浮性定 量吸入剂，其格隆溴铵的最优选剂量为小于或等于20-500 μ g。然而，格隆溴铵混悬型吸入剂的细微粒子分数(Fine Particle Fraction, FPF)值较低，导致进入肺部的有效剂量降低，而且混悬型定量吸入气雾剂还存在很多其它问题，例如:(I)水分要控制极低，以免药物微粒粘合聚集；(2)药物在抛射剂中的溶解度越小越好，避免储存过程中药物微晶变粗；(3)药物粒径应在5 μ m以下，不得超过10 μ m，这对增强、防止阻塞阀门和保持阀门密闭性能等都是必须的；(4)必须添加HLB值较低的表面活性剂等适宜的赋型剂，以起湿润、分散和润滑等作用，防止药物凝聚和重结晶化；(5)需要调节抛射剂和混悬固体的密度，尽量使二者相等，这样不利于单一抛射剂的使用。
[0009]因此，现有技术仍然需要一种成本低、制备工艺简单、使用方便、FPF值相对较高且稳定性好的格隆溴铵吸入剂。
【发明内容】
[0010]式I化合物水中不稳定，在有机溶剂中溶解度较低，制备溶液型的吸入剂(pMDI)存在相当的技术难度，因此，现有技术中还没有其溶液型的吸入剂(PMDI)存在。本发明的发明人在经过大量创造性劳动后，制备出了式I化合物溶液型的吸入剂，具有成本低、制备工艺简单、使用方便、FPF值相对较高且稳定性好等特点。特别是其FPF值明显大于现有技术的式I化合物混悬型吸入气雾剂和干粉吸入剂的FPF，在储存过程中同样是溶液型式I化合物的气雾剂PMDI最稳定，FPF没有发生明显变化，与干粉型气雾剂相比，具有明显优势。并且，式I化合物溶液型吸入剂临床使用时比现有技术吸入剂的剂量明显降低，副作用少，显著提高左右两肺药物沉积的均匀性，其药效也优于现有技术的干粉型及混悬型气雾剂，产生了意想不到的良好效果。
[0011]因此，本发明提供了一种可用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)溶液型的定量吸入气雾剂，其为澄明均匀的溶液和抛射剂气体所组成的二相气雾剂形式。气雾剂包含式I化合物或其光学异构体、潜溶剂、表面活性剂、抛射剂。
[0012]本发明中的式I化合物具有如下结构:
[0013]
【权利要求】
1.一种溶液型定量吸入气雾剂，含有式I所示的药学可接受的季铵盐型化合物或其光学异构体化合物、潜溶剂、表面活性剂和抛射剂，其中式I化合物具有如下结构:
2.根据权利要求1所述气雾剂，所述【选自溴离子、氟离子、氯离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸跟、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根、三苯基乙酸根、邻-羟基苯甲酸根、对-羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。
3.根据权利要求2所述气雾剂，所述【选自溴离子，即式I化合物为格隆溴铵，具有如下结构:
4.根据以上任一项权利要求的气雾剂，其式I化合物或其光学异构体含量按重量百分比为 0.005-1%，优选 0.02 ~0.5%ο
5.根据权利要求1-3中任一项的气雾剂，其潜溶剂包含无水乙醇、甘油、二醇类中的一种或一种以上的混合物。
6.根据权利要求 5所述的气雾剂，其潜溶剂含量按重量百分比为5-40%，优选10-30%。
7.根据权利要求1-3中任一项的气雾剂，其表面活性剂包含油酸；寡聚乳酸；脱水山梨醇类；聚氧乙烯脂肪醇类；聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；聚乙二醇硬脂酸酯类；磷脂类中的一种或一种以上的混合物。
8.根据权利要求7的气雾剂，其表面活性剂含量按重量百分比为0-3%，优选0.005~2%。
9.根据权利要求1-3中任一项的气雾剂，所述抛射剂包含四氟乙烷、七氟丙烷中的一种或它们的混合物。
10.根据权利要求9的气雾剂，其抛射剂含量按重量百分比为50-90%，优选70~80%。
11.根据权利要求1-3中任一项的气雾剂，还进一步含有其他活性成分。
12.根据权利要求11的气雾剂，其他活性成分包含抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、解充血药和镇咳药的一种或几种。
13.根据权利要求1-3中任一项的气雾剂的制备方法，其是将式I化合物或其光学异构体、潜溶剂和表面活性剂溶解后，经一步压力灌装法、两步压力灌装法、一步冷冻灌装法和盖下灌装法灌装后充入抛射 剂制备而成。
14.权利要求1-3所述的吸入气雾剂在制备治疗慢性阻塞性肺病和支气管哮喘的药物中的用途。
【文档编号】A61P11/00GK103784401SQ201310511297
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2013年10月25日 优先权日:2012年10月29日
【发明者】陈小平, 吴予津, 谢诒诚, 高泽军 申请人:北京市丰硕维康技术开发有限责任公司, 杭州紫金医药科技有限公司