一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法。该药物组合物主要包括哌拉西林钠和他唑巴坦钠，还包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，经喷雾干燥后制得粉针剂。本发明中采用磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，对溶液的pH起缓冲作用，从而保证哌拉西林钠含量的稳定，无二氧化碳气体产生；本发明制备工艺简单，控制方便，干燥迅速，可适用于连续化大规模生产。本发明所得哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针制剂溶解快速，质量稳定，无结晶和降解产物，溶液澄明度符合规定。
【专利说明】一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及一种药物组合物及其制备方法，具体涉及哌拉西林钠与他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]哌拉西林为半合成的青霉素类抗生素，具广谱抗菌作用，临床应用广泛。但其具有引湿性，在室温溶液中不稳定，容易形成颗粒物质。哌拉西林易被内酰胺酶破坏，而他唑巴坦钠为不可逆性竞争型内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂，它自身几乎没有抗菌活性，但具有强效、广谱抑酶作用，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效及延长作用时间。哌拉西林钠和他唑巴坦钠联合使用时，可产生明显的协同作用。哌拉西林钠他唑巴坦钠的复合制剂是可适用于对哌拉西林耐药，但对哌拉西林他唑巴坦敏感的产β -内酰胺酶的细菌引起的中、重度感染，如呼吸道感染、尿路感染(包括肾盂肾炎)、皮肤及软组织感染、淋巴组织感染、腹腔感染及关节感染等。该复方制剂临床中用量较大，疗效确切，但存在药物含量稳定性差的缺陷。
[0003]哌拉西林钠和他唑巴坦钠的复合制剂在溶液中的含量稳定性与溶液pH值相关，在pH为5.0-7.0时最为稳定，当pH值小于此范围时，会因哌拉西林钠的可逆性析出颗粒而产生浑浊，从而使溶液中哌拉西林钠的含量降低，不符合药典规定和临床要求；当PH值大于7.0时，哌拉西林钠极易分解，且其分解产物青霉素烯酸可致变态反应，导致严重不良反应的发生。因此，临床应用中应控制药物组合物的pH值范围，从而保证注射剂中哌拉西林钠的含量稳定。
[0004]中国专利CN101890016A和CN101890015A分别公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠 药物组合物的微球注射剂和脂质体注射剂，可在一定程度上改善普通注射剂稳定性差的问题，但是仍存在包封率低、易粘连聚集等问题，而且这些剂型对工艺要求苛刻，生产难度大，生产成本高，不适合工业化生产。
[0005]中国专利CN101269072B公开了一种含β -内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法，通过引入PH调节剂解决了药物含量稳定性差和溶解性差的问题，但是该专利中采用碳酸钠或碳酸氢钠水溶液作为PH调节剂，在调节pH时会产生二氧化碳气体，尽管经过冻干工艺释放部分二氧化碳，但在加入常规输液稀释后，由于常用溶解稀释剂均偏酸性，从而导致所得输液的PH值同样不稳定，影响疗效。
[0006]中国专利CN101299995B公开了一种冻干哌拉西林钠他唑巴坦钠的改进方法，通过冻干前脱气处理控制溶液中二氧化碳含量，藉此克服重构溶液在放置后微粒形成的问题，尽管在该专利中进行脱气处理，但由于未对哌拉西林钠采取保护措施，因此仍存在哌拉西林钠水解的问题。
【发明内容】
[0007]针对上述问题，本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法，通过引入缓冲对调节pH值，不仅解决了药物组合物中哌拉西林钠含量稳定性差的问题，还避免了二氧化碳气体的产生，所得粉针剂经常规输液稀释后溶解迅速、不产生结晶和降解产物，溶液澄明度符合规定，溶液PH值无明显变化，哌拉西林钠含量稳定。
[0008]本发明主要以哌拉西林钠和他唑巴坦钠为原料，引入磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，其中所述哌拉西林钠和他唑巴坦钠两者的质量比为3-8:1 ;其制备方法具体如下:
[0009](A)按比例准确称量哌拉西林钠和他唑巴坦钠，加入到注射用水中，充分搅拌；
[0010](B)搅拌下滴加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对水溶液，直至pH值调至5.0-6.5，滴加完毕后继续搅拌30min，除菌过滤；
[0011](C)将(B)所得溶液喷雾干燥，无菌粉碎，无菌分装，得粉针剂。
[0012]本发明中，所述哌拉西林钠和他唑巴坦钠的质量比为3-8:1，在此范围内，哌拉西林钠和他唑巴坦钠协同效果最优，经发明人多次试验发现,哌拉西林钠和他唑巴坦钠的质量比优选为4:1。
[0013]由于哌拉西林钠和他唑巴坦钠的药物组合物在pH值为5.0-7.0时最稳定，若pH值高于7.0，会导致哌拉西林钠分解，发生副反应，从而导致严重的不良反应；若pH值低于5.0，则会因为部分哌拉西林钠转化为哌拉西林酸而析出，从而导致哌拉西林钠的含量降低，不符合药典和临床要求，因此，在步骤(B)中pH值调至5.0-6.5。步骤(B)中选用浓度为
0.2M、pH为5.8-6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对水溶液调节pH值，使药液pH维持在一定范围内，喷雾干燥时，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠不挥发、不降解，以固态形式存在于制剂中。即使哌拉西林钠他唑巴`坦钠粉针剂经临床常规输液多倍稀释后，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠的缓冲作用仍存在，从而使注射液的PH值在临床常用的稀释倍数内不会发生较大的变化；从而避免了因PH变化导致的哌拉西林酸析出或降解。同时，采用磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对避免了现有技术中所出现的二氧化碳气体的产生，使临床应用安全可靠。为使药物混合均匀，步骤(B)中在滴加完毕后继续搅拌30min。
[0014]本发明步骤(C)中采用喷雾干燥工艺，与现有制备方法中采用的冻干技术相比，具有制备工艺简单、易于控制、干燥迅速、生产周期短、成本低的优势，适于连续化大规模生产。
[0015]本发明中步骤(C)中喷雾干燥所得粉针剂为无定形粉末，具有溶解度大，能承受高倍数稀释而不析出药物的特点。
[0016]综上所述，本发明具有以下有益效果:
[0017](I)采用磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，对溶液的pH起缓冲作用，使制得的哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针剂的pH维持在一定范围内，复溶及稀释后pH也不会产生大的变化，从而避免了哌拉西林钠因pH降低而析出哌拉西林酸；而且无二氧化碳气体产生。
[0018](2)采用喷雾干燥工艺，制备工艺简单，控制方便，干燥迅速，生产周期段，成本低，可适用于连续化大规模生产。
[0019](3)本发明所制得哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物为无定形粉针剂，溶解度大，在常规输液中溶解迅速，可承受一定范围内的稀释倍数而不产生较大的PH范围波动，溶液澄明度符合规定。
【专利附图】
【附图说明】[0020]图1是本发明哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针剂的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0021]下面结合实施例来进一步说明本发明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0022]实施例1
[0023]一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物，包括哌拉西林钠和他唑巴坦钠，还包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，其具体制备步骤如下:
[0024](A)准确称量100g哌拉西林钠和25g他唑巴坦钠，加入到注射用水1000ml中，充分搅拌；
[0025](B)搅拌下滴加浓度为0.2M、pH为5.8的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对水溶液，直至PH值调至5.0,滴加完毕后继续搅拌30min，除菌过滤；
[0026](C)将(B)所得溶液喷雾干燥，无菌粉碎，无菌分装，即得哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针制剂100瓶。
[0027]实施例2
[0028]一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物，包括哌拉西林钠和他唑巴坦钠，还包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，其具体制备步骤如下:
[0029](A)准确称量100g哌拉西林钠和25g他唑巴坦钠，加入到注射用水1000ml中，充分搅拌；
[0030](B)搅拌下滴加浓度为0.2M、pH为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对水溶液，直至PH值调至6.0,滴加完毕后继续搅拌30min，除菌过滤；
[0031](C)将(B)所得溶液喷雾干燥，无菌粉碎，无菌分装，即得哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针制剂100瓶。
[0032]实施例3
[0033]一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物，包括哌拉西林钠和他唑巴坦钠，还包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，其具体制备步骤如下:
[0034](A)准确称量100g哌拉西林钠和25g他唑巴坦钠，加入到注射用水1000ml中，充分搅拌；
[0035](B)搅拌下滴加浓度为0.2M、pH为6.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对水溶液，直至PH值调至5.5，滴加完毕后继续搅拌30min，除菌过滤；
[0036](C)将(B)所得溶液喷雾干燥，无菌粉碎，无菌分装，即得哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针制剂100瓶。
[0037]实施例4
[0038]一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物，包括哌拉西林钠和他唑巴坦钠，还包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，其具体制备步骤如下:
[0039](A)准确称量100g哌拉西林钠和25g他唑巴坦钠，加入到注射用水1000ml中，充分搅拌；
[0040](B)搅拌下滴加浓度为0.2M、pH为6.3的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对水溶液，直至PH值调至6.5，滴加完毕后继续搅拌30min，除菌过滤；[0041](C)将(B)所得溶液喷雾干燥，无菌粉碎，无菌分装，即得哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针制剂100瓶。
[0042]实验例
[0043]为研究本发明所制得的药物组合物的稳定性，根据药物稳定性试验指导原则，将实施例中所制得的药物组合物粉针剂，在温度40±2°C，相对湿度75% ±5%的条件下进行加速6个月试验，结果如表1所示:
[0044]表1
[0045]
【权利要求】
1.一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于:包括哌拉西林钠和他唑巴坦钠，还包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，其中所述哌拉西林钠和他唑巴坦钠两者的质量比为3-8:1; 其制备方法具体如下: (A)按比例准确称量哌拉西林钠和他唑巴坦钠，加入到注射用水中，充分搅拌； (B)搅拌下滴加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对水溶液，直至PH值调至5.0-6.5，滴加完毕后继续揽祥30min,除囷过滤； (C)将(B)所得溶液喷雾干燥，无菌粉碎，无菌分装，得粉针剂。
2.根据权利要求1所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于:所述哌拉西林钠和他唑巴坦钠的质量比为4:1。
3.根据权利要求1所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于:步骤(B)中所述磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对水溶液的浓度为0.2M，pH为5.8-6.5。
4.制备权利要求1或2或3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物的方法，其特征在于:其步骤具体如下: (A)按比例准确称量哌拉西林钠和他唑巴坦钠，加入到注射用水中，充分搅拌； (B)搅拌下滴加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对水溶液，直至PH值调至5.0-6.5，滴加完毕后继续揽祥30min,除囷过滤； (C)将(B)所得溶液喷雾干 燥，无菌粉碎，无菌分装，得粉针剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述粉针剂为无定形粉末。
【文档编号】A61K31/496GK103550216SQ201310536041
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月30日 优先权日:2013年10月30日
【发明者】张颖, 许美玲, 杨延昆, 朱玉正, 曲延伟, 刘鹏 申请人:济南康和医药科技有限公司