一种自由碱托特罗定成膜水凝胶制剂及其后载药制备方法
【专利摘要】本发明公开一种自由碱托特罗定成膜水凝胶制剂，采用乙醇碱液转化酒石酸托特罗定并制备以卡波姆980与羟丙基纤维素（HPC）为混合凝胶剂，以水和乙醇为溶剂，以羟丙甲基纤维素（HPMC）为成膜剂，以吐温80和乙酸乙酯为增溶剂。载药量0.5-5%，凝胶透明，药物分散均匀，涂抹后可成透明药物膜。使用时1-3分钟内凝胶基质中乙醇迅速挥发，表面所成膜已不粘衣物，药物均匀分散，30分钟内水分大量蒸发，膜变透明，药物可平稳缓释24小时，生物利用度大于20%。外用涂抹于大腿、腹部、上臂或肩膀等部位，用药部位为非密闭状态，透气性好。
【专利说明】一种自由碱托特罗定成膜水凝胶制剂及其后载药制备方法
[0001]【技术领域】:
本发明是对托特罗定药物剂型的改进，进一步讲是公开一种自由碱托特罗定成膜水凝胶制剂，本发明还提供了所述制剂的制备方法，属于医学制药【技术领域】。[0002]【背景技术】:
托特罗定属于3，3 二苯基丙胺类毒蕈碱受体拮抗剂，口服体内血液中药物浓度波动大，导致药效低，副作用增加，例如口干、便秘、消化不良、头痛、眩晕、眼干、尿潴留。其未吸收的部分将产生系统前副作用或相互作用(EP1077912)，肝首过效应也导致药效降低，副作用增加。虽然可以通过普通注射方式给药，但对尿失禁患者长期治疗而言，每日一次或多次的注射方式将增加患者的痛苦和不适。
[0003]本发明开发的经皮给药系统为成膜水凝胶制剂，一般适用于制备水凝胶的药物需具备适宜的油水分配系数，使得在凝胶溶剂中溶解度较高，且透皮性能良好。若药物溶解度达不到制剂要求，文献中报道最多的是制备药物微乳凝胶，但并无上市制剂，主要原因是微乳凝胶在长期保存过程中，乳滴易发生融合，破裂等，导致药物析出，热力学稳定性不好。本发明中酒石酸托特罗定在水和乙醇中均微溶，不适宜制备其以这两种物质为溶剂的高载药量水凝胶，且酒石酸托特罗定透皮能力较弱。若想提高药物透皮能力，需先将酒石酸托特罗定转化为自由碱托特罗定。自由碱托特罗定为半固体物质，粘度较大，制备和保存质量控制存在一定问题。本发明中用乙醇碱溶液制备自由碱托特罗定乙醇溶液，后载药到溶胀好的基质中，有效的避免了自由碱托特罗定质量难控制的步骤，制备得到了透明成膜水凝胶制剂。
[0004]
【发明内容】
:
本发明提供一种托特罗定成膜水凝胶制剂，外用涂抹经皮给药，解决了工业生产中自由碱托特罗定质量控制难、体内代谢个体差异大，以及酒石酸托特罗定不易制备水凝胶和凝胶制剂涂抹后易被衣物带走等诸多问题。
[0005]本发明可有效提高药物水凝胶制剂的生物利用度。
[0006]本发明还提供了托特罗定成膜水凝胶剂的制备方法。
[0007]、本发明提供的一种自由碱托特罗定成膜凝胶制剂，主要包括以下组分(质量％):
0.5-5%%自由碱托特罗定，I~3%凝胶剂，0.5~2.5%成膜剂，0%~2%吐温80，
1%-5%乙酸乙酯，32%乙醇及蒸馏水至总量100% ；
所述的凝胶剂为卡波姆980和羟丙基纤维素；
所述的成膜基质为羟丙甲基纤维素。
[0008]本发明优选自由碱托特罗定成膜水凝胶制剂，包含以下组分(质量％):
2%自由碱托特罗定，0.1%卡波姆，0.05%羟丙基纤维素，1.5%羟丙甲基纤维素，2%吐温80，3%乙酸乙酯，32%乙醇及余量的蒸馏水至总量100%。
[0009]本发明托特罗定成膜水凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤:
首先在乙醇溶液中处理酒石酸托特罗定，添加NaOH溶液或KOH溶液，碱物质的量与酒石酸托特罗定物质的量比为4: 1，离心去沉淀，浓盐酸中和上清液，离心得自由碱托特罗定乙醇溶液。
[0010]称量卡波姆980、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素的烧杯中，6ml水溶胀12h，将乙酸乙酯和吐温添加到溶胀好的基质中搅拌均匀。药物乙醇溶液添加到溶胀好的基质中，搅拌后补加余量蒸馏水补至总量100%。
[0011]本发明的有益效果是:
通过乙醇碱液处理酒石酸托特罗定，可快速成功制备自由碱托特罗定乙醇溶液，透过后载药至溶胀好的基质中的方法能制备载药量低于3%的透明凝胶。在保存过程中托特罗定也不会析出，克服了凝胶制剂常见的易出现药物结晶析出的问题，如刚上市不久就退市的罗替可汀透皮吸收制剂。
[0012]本发明通过添加高粘度羟丙基纤维素，有效的改善了凝胶物理性状，使所成凝胶质地更细腻，涂抹更舒适，同时提高了凝胶的生物利用度。添加羟丙甲基纤维素使制备水凝胶制剂具备成膜性，药物释放更平缓且使用更方便。吐温80是常规的润湿剂、表面活性剂，本发明中，低添加量的吐温80和乙酸乙酯主要作用是增加药物的溶解度，从而影响药物透皮行为，使24h内药物更接近于零级释放。
[0013]本发明与US6517864报道了托特罗定的24小时透皮剂型比较，主要优势为:制备自由碱托特罗定乙醇溶液，现用现制，工艺简单，质量控制方便，成本低；将药物以水凝胶的形式进行皮外给药，比贴剂使用更方便和舒适，且用药部位为非密闭状态，对皮肤的刺激也小；与大多数水凝胶不同的是涂抹后有保护层存在，制剂不会被衣物等带走，不会引起药效降低，避免造成污染；最重要的是无论是制剂本身还是使用后所成膜中，药物不会结晶析出，稳定性好。制备的凝胶光滑、晶莹、细腻，用后皮肤无异物感，药物持久缓慢释放，经皮吸收效果好，使用方便，提高患者顺应性。
[0014]【专利附图】
【附图说明】:
图1是实施例1制备凝胶体外透皮`累积释放率-时间曲线；
图2是实施例2制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图3是实施例3制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图4是实施例4制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图5是实施例5制备凝胶体外透皮累积释放率-时间曲线；
图6是对Wistar大鼠静脉注射托特罗定溶液及涂抹实施例5制备凝胶后的血药浓度-时间曲线。
【具体实施方式】
[0015]本发明的具体实施方法，由下列实施实例举例说明，但本发明的保护范围不局限于此。酒石酸托特罗定处理方法均为在2ml乙醇中加4倍摩尔比例的碱液(含水约200 μ I)转化成自由碱托特罗定，离心去沉淀，浓盐酸中和，离心得药物乙醇溶液。
[0016]实施例1
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.584g,卡波姆980 0.1g,轻丙基纤维素(HPC) 0.05g,乙酸乙酯200 μ 1，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.2g，乙醇4ml，吐温80 0.lg，余量为蒸馏水。
[0017]处理酒石酸托特罗定碱液为Κ0Η。卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，6ml水溶胀12h，添加吐温80，乙酸乙酯和余量乙醇搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图1。
[0018]实施例2
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.584g,卡波姆980 0.1g,轻丙基纤维素(HPC) 0.05g,乙酸乙酯500 μ 1，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.15g，乙醇4ml，吐温80 0.lg，余量为蒸馏水。
[0019]处理酒石酸托特罗定碱液为Κ0Η。卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，6ml水溶胀12h，添加吐温80，乙酸乙酯和余量乙醇搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图2。
[0020]实施例3酒石酸托特罗定凝胶制剂 按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.584g,卡波姆980 0.1g,轻丙基纤维素(HPC) 0.05g,乙酸乙酯100 μ 1，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.25g，乙醇4ml，吐温80 0.15g，余量为蒸馏水。
[0021]处理酒石酸托特罗定碱液为Κ0Η。卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，6ml水溶胀12h，添加吐温80，乙酸乙酯和余量乙醇搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图3。
[0022]实施例4
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.6137g,卡波姆980 0.1g,轻丙基纤维素(HPC) 0.05g,乙酸乙酯100 μ 1，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.15g，乙醇4ml，吐温80 0.2g，余量为蒸馏水。
[0023]处理酒石酸托特罗定碱液为NaOH。卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，6ml水溶胀12h，添加吐温80，乙酸乙酯和余量乙醇搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图4。
[0024]实施例5
按以下处方制备凝胶(按IOg计):
酒石酸托特罗定0.292g，卡波姆980 0.lg，羟丙基纤维素(HPC) 0.05g，乙酸乙酯300 μ 1，羟丙甲基纤维素(HPMC) 0.15g，乙醇4ml，吐温80 0.2g，余量为蒸馏水。
[0025]处理酒石酸托特罗定碱液为NaOH。卡波姆980、HPC、HPMC称量后加入烧杯中，6ml水溶胀12h，添加吐温80，乙酸乙酯和余量乙醇搅拌，补加水至10g，搅拌至凝胶均匀透明，装入西林瓶中封口室温保存。体外透皮累积释放率-时间曲线见图5。
[0026]效果实验例I 凝胶体外透皮实验
用Na2S脱去健康小鼠腹部鼠毛，清洗干净，断颈处死，立刻剪下其腹部皮肤，用刀片除去皮下脂肪组织和黏液组织，注意不要破坏角质层，用生理盐水洗净，置冰箱中保存备用。
[0027]按照实施例1~1 3制备凝胶。从冰箱中取出鼠皮，恢复至室温，用生理盐水反复冲洗鼠皮，再用滤纸轻轻擦干。使用Franz扩散池，将皮肤固定在供给室和接收室之间，使角质层面向供给室，两室有效接触面积为0.636cm2。精密称取0.01g凝胶剂，置供给室中涂匀，并与皮肤密切接触。于接收室中加入磷酸盐缓冲液(PBS) 5ml (pH 7.4，lOmmol/L)，水浴温度为(32±0.5)°C，恒速 200r/min，分别于 lh、2h、4h、6h、8h、10h、12h 和 24h 定时取样5ml (立即补回5ml新鲜介质)，0.45 μ m微孔滤膜过滤，HPLC测定接收液中药物浓度。每批凝胶做6组平行实验。
[0028]HPLC 条件为:XDB C18 柱 5 μ m，4.5mmX 250mm，柱温40°C，检测波长 283nm，流动相为 10mmol/L 醋酸缓冲液(pH 3.0)-甲醇(35:65),流速 lml/min。
[0029]5批凝胶透皮释放结果如下，其中Jss为稳态药物透皮速率，Q为12小时或24小时药物透皮量:
【权利要求】
1.一种自由碱托特罗定成膜凝胶制剂，其特征在于是由以下原料按重量％比制成的: 0.5-5%自由碱托特罗定，I~3%凝胶剂，0.5~2%成膜剂，0%~2%吐温80，1%_5%乙酸乙酯，32%乙醇及蒸馏水至总量100% ； 所述的凝胶剂为卡波姆980与羟丙基纤维素混合物； 所述的成膜基质为羟丙甲基纤维素。
2.权利要求1所述的托特罗定成膜水凝胶制剂，其特征在于是由以下原料按重量％比制成的: 0.5-5%自由碱托特罗定，0.1%卡波姆980，0.05%羟丙基纤维素，0.5%_2.5%羟丙甲基纤维素，0%-2%吐温80，1%-5%乙酸乙酯，32%乙醇及蒸馏水至总量100%。
3.根据权利要求1或2所述酒石酸托特罗定凝胶制剂的制备方法，其特征在于:在酒石酸托特罗定置于2ml乙醇中加4倍摩尔比例的碱液(含水约200 μ I)转化成自由碱托特罗定，离心去沉淀，浓盐酸中和，离心得药物乙醇溶液。
4.将药物乙醇溶液 加入到溶胀好的基质中，制备得透明凝胶。
【文档编号】A61K47/38GK103550140SQ201310568262
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年11月15日
【发明者】刘喜明, 付璐, 代文文, 李又欣, 孙凤英, 縢乐生, 武毅 申请人:吉林大学