含丹那唑的磁性阴道给药装置、其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含丹那唑的磁性阴道给药装置、其制备方法和应用。具体来说，本发明描述一种阴道给药装置，其特征在于，它包含医用硅橡胶骨架，丹那唑和医用磁粉，其中所述的医用磁粉与丹那唑的重量比为0.2:1-1:0.2；所述的丹那唑占硅橡胶骨架总重量的5-20％（重量）。本发明还提供了所述阴道环制剂的制备方法。本发明的阴道环可用于治疗子宫内膜异位症，具有镇痛效果好，相对药物剂量小，副反应小、安全，使用方便的优点。
【专利说明】含丹那唑的磁性阴道给药装置、其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体来说，本发明涉及用于治疗女性子宫内膜异位症的磁性阴道给药装置。
【背景技术】
[0002]丹那唑是20世纪70年代第一个在美国通过FDA认证的治疗子宫内膜异位症的药物，是一种人工合成的17-α乙炔睾酮的衍生物，曾经是治疗子宫内膜异位症的金标准药物。其主要作用机制是抑制月经中期黄体生成素(LH)峰，导致慢性无排卵；抑制卵巢性激素合成，降低雌激素水平；直接与子宫内膜的受体结合，抑制内膜细胞的增生；此外，还可以在外周血与性激素结合蛋白(SHBG)结合，降低SHBG水平，升高血中睾酮的水平，抑制内膜，同时出现男性化表现等副作用。用药剂量通常是每日400~800mg，分2~4次口服，6个月为一疗程。症状的缓解率和闭经率与用药剂量有关，例如:每日用量400mg，症状缓解率为70%，闭经率为80%。如果用药剂量增至600mg，则症状缓解率及闭经率可上升为90%。副作用主要是去女性化和男性化表现如乳房缩小、多毛、痤疮、脂溢性皮炎、体重增加、嗓音变粗等，此外还有血脂增高、肝功能不正常以及突破性阴道出血等。用药期间每月应该检查肝功能，如不正常，则需加服保肝药物，或者停药。由于副作用比较明显，目前临床已减少口服应用。
[0003]子宫内膜异位症是激素依赖性疾病，因此主要见于育龄妇女。近年来，其发病率越来越高，已成为妇科常 见病。育龄妇女中的发病率约为10%，然而，由于它与不孕和盆腔痛的关系，在这些女性人群中，其患病率明显要高。据报道，其患病率不孕症妇女为25%-35%，盆腔痛的妇女达39-59%。而子宫内膜异位症患者50%的病人有明显的痛经，30%合并不孕，严重地影响中青年妇女的健康和生活质量。通常患子宫内膜异位症的病人，有一个最明显的也是病人最难以承受的临床特征:在月经的前后由于异位的内膜与腹腔壁或肠道等器官的粘连会出现一个星期至三个星期的剧烈疼痛。
[0004]针对子宫内膜异位症，目前常用手术治疗和药物治疗。但子宫内膜异位症手术难于治愈，术后又易于复发，因此，药物治疗仍占据重要地位。药物治疗可分为术前用药或术后用药。术前用药可缩小病灶、缩小子宫、减轻盆腔粘连及充血、抑制卵巢生理性囊肿的生成，对腹腔镜手术应该有利。术后用药可减灭残余病灶、推迟子宫内膜异位症复发。主要适合于异位病灶广泛、未能彻底切除者或肉眼所见异位病灶已被清除，但无生育要求的有疼痛症状者。国外发表的循证医学资料表明，对有疼痛症状的患者在腹腔镜保守性手术后再用药治疗以6个月为宜。对肉眼所见异位病灶已被清除，希望近期生育者可鼓励患者尽早怀孕。
[0005]治疗子宫内膜异位症常用而有效的药物有丹那唑、孕三烯酮、促性腺激素释放激素类似物或激动剂、孕激素类药物及口服避孕药物等。它们一般采用口服形式，如上所述，丹那唑的口服副作用很大，目前临床已减少口服应用。
[0006]鉴于丹那唑是治疗子宫内膜异位症的金牌药物，很需要其它的剂型来替代口服给药，这样既可避免其口服给肝脏等带来的副作用，同时又能有效地治疗子宫内膜异位症。
[0007]此外，患有子宫内膜异位症的病人也很需要加速子宫和阴道的血流量来缓解疼痛。
[0008]磁疗法是祖国医学遗产与现代科学发展相结合的一种方法。我国古代医书即有磁石和磁性药物治疗的记载。现在许多先进国家都在广泛地研究有关磁疗的治疗方法，包括外用方法、磁性药物制剂及综合性磁疗。许多资料表明磁疗对人体神经、细胞、体液、血脂等方面都有影响。
[0009]磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。
【发明内容】
[0010]本发明旨在提供一种快捷止痛并具有长效、安全、简便优点的阴道给药装置。
[0011]本发明另一目的提供了所述阴道给药装置的制备方法。
[0012]本发明再一个目的是提供所述阴道给药装置在制备治疗子宫内膜异位症的装置中的应用。
[0013]本发明通过下列构思来实现:一种阴道给药装置，它包含医用硅橡胶骨架，丹那唑和医用磁粉，其中所述的医用磁粉与丹那唑的重量比为0.2:1-1:0.2，优选的是0.5:1 ;所述的丹那唑占硅橡胶骨架总重量的5-20% (重量)，优选的是8-13% (重量)。
[0014]本发明还提供了一种制备阴道给药装置的方法，包括:(a)使医用橡胶、医用磁粉和丹那唑一起混合；(b)将步骤(a)得到的混合物挤出成柱状管；(C)将步骤(b)得到的柱状管压制成环。
[0015]本发明还涉及阴道给药装置在制备治疗子宫内膜异位症的装置中的应用，所述的阴道给药包含医用硅橡胶骨架，丹那唑和医用磁粉，其中所述的医用磁粉与丹那唑的重量比为0.2:1-1:0.2 ;所述的丹那唑占硅橡胶骨架总重量的5-20% (重量)。
[0016]在一个实施方案中，所述的阴道装置为阴道环，其外形与常规的阴道环类似，一般来说，直径为5-6厘米，每个阴道环中含有1000毫克的丹那唑。
[0017]优选的是，用于本发明硅橡胶骨架的材料选自高温热硫化硅橡胶(HTV硅橡胶)、HTV混炼胶或加成型硅橡胶。
[0018]任选的是，本发明的阴道给药装置还包括药用辅料，所述的药用辅料选自硫酸钡、二氧化硅、硅橡胶、乙烯基硅油等。
[0019]本发明中使用的医用磁粉优选的是超微细粉体。例如，备选的医用磁粉的颗粒大小可为300目；购于天津东润科技发展有限公司；以优质的天然矿为原料，经尖端的粉体制备技术加工而成的功能性超微细粉体。
【专利附图】
【附图说明】
[0020]图1是实施例1所得阴道环的体外释放曲线。
[0021]图2是本发明阴道环的结构示意图。
【具体实施方式】[0022]下面结合具体的实施方案对本发明作进一步的阐述。
[0023]实施例1
[0024]称取医用磁粉(购自天津东润科技发展有限公司)500mg、丹那唑500mg，与HTV混炼胶(分子量为50万到60万，购自山东医疗器械研究所)混合均匀，挤成直径5_的柱状管子，截取长12.6cm在成型模中压环。
[0025]按照如下体外释放测试步骤进行测试:
[0026]取本品，置于125ml具塞广口瓶中，精密加入100ml超纯水，放入37 ±0.5°C的恒温水浴振荡器中，以60次/分钟的频率和3cm的振幅振荡，每24小时取出测定释放量并更换介质溶液，平行做6个环。
[0027]试验色谱条件为
[0028]色谱柱:C18，VP-0DS，5ym，4.6X250mm
[0029]流动相:甲醇冰=77:23
[0030]流速:0.7ml/min
[0031]检测波长:240nm
[0032]结果显示，丹那唑的体外释放量每天为0.5 — 2mg。
[0033]实施例2
[0034]称取医用磁粉(购自天津东润科技发展有限公司)800mg、丹那唑lOOOmg，与HTV混炼胶(分子量为50万到60万，购自山东医疗器械研究所)混合均匀，挤成直径5.5mm的柱状管子，截取长13.8cm在成型模中压环。按照实施例1所述的体外释放测试过程来测定丹那唑的体外释放曲线。结果显示，丹那唑的体外释放量每天为0.5 - 2mg。
[0035]实施例3
[0036]称取医用磁粉(购自天津东润科技发展有限公司)500mg、丹那唑800mg，与HTV混炼胶(分子量为50万到60万，购自山东医疗器械研究所)混合均匀，挤成直径4.5mm的柱状管子，截取长12.6cm在成型模中压环。按照实施例1所述的体外释放测试过程来测定丹那唑的体外释放曲线。结果显示，丹那唑的体外释放量每天为0.5 - 2mg。
[0037]实施例4
[0038]称取医用磁粉(购自天津东润科技发展有限公司)800mg、丹那唑800mg，与HTV混炼胶(分子量为50万到60万，购自山东医疗器械研究所)混合均匀，挤成直径5.8mm的柱状管子，截取长14.0cm在成型模中压环。按照实施例1所述的体外释放测试过程来测定丹那唑的体外释放曲线。结果显示，丹那唑的体外释放量每天为0.5 - 2mg。
[0039]实施例5
[0040]称取医用磁粉(购自天津东润科技发展有限公司)800mg、丹那唑800mg，与HTV混炼胶(分子量为50万到60万，购自山东医疗器械研究所)、泊洛沙姆(占总重量2%)混合均匀，挤成直径5.8mm的柱状管子，截取长14.0cm在成型模中压环。按照实施例1所述的体外释放测试过程来测定丹那唑的体外释放曲线。结果显示，丹那唑的体外释放量每天为1 一2mg。
[0041]临床实施例:
[0042]李某某，女性，40岁，患子宫内膜异位症，使用多种药物治疗均不见明显缓解，将实施例I的阴道环给予病人使用1个月后，原本粘连部位的子宫内膜得到有效的抑制，使患者疼痛大为减轻。
[0043]黄某某，女性，39岁，患子宫内膜异位症，使用单纯丹那唑的阴道环，止痛见效慢，效果不明显，释放量小的丹那唑阴道环(0.5mg/天)只有换成2mg/天以上释放量的丹那唑阴道环甚至于一次放2个阴道环，才见明显效果，但是会导致老年妇女更年期症状的副反应明显增加。
[0044]从上述的体外释放结果可见，本发明阴道给药装置丹那唑释放量为0.5 - 2mg/日，优选释放剂量为1.2-1.Smg/天，持续释放时间三个月。
[0045]本发明研制的磁性丹那唑阴道环，每只环含超强医用磁粉和丹那唑，它是以硅橡胶为骨架结构和释药载体，以磁疗为主，药物为辅的磁性含药医疗器具。当它被安放在宫颈口上其超强的磁能和均匀磁场的作用下，它能开启表皮细胞膜，从而在膜上形成离子通道。膜上离子通道的形成，可促使药物离子穿透细胞，提高血液循环，能有效的抑制子宫内膜异位病灶。通常患子宫内膜异位症的病人，有一个最明显的也是病人最难以承受的临床特征:在月经的前后由于异位的内膜与腹腔壁或肠道等器官的粘连会出现一个星期至三个星期的剧烈疼痛，而磁疗对于活化细胞，加速血流量缓解疼痛有着明显的疗效。同时在药物的辅助作用下，其表里相结合，物理疗效与药物疗效相辅相承，通常病人在使用一个月左右，原本粘连部位的子宫内膜得到有效的抑制，使疼痛大为减轻或缓解。对子宫肌壁间的异位内膜的有效治疗，经过3-6个月内治疗后，在B超下可见宫体明显缩小。由于本发明阴道环超强的磁能作用和释放的高浓度药物主要集中在宫腔循环内的靶器官，药物的使用量大大减少(l-2mg/日)，完全克服了高剂量口服用药(400-800mg/日)导致全身副反应的缺陷，也避免了肝脏的首过效应和对肝脏的损害，避免了抑制肾上腺皮质功能导致的胃纳、恶心、疲软等，也不会出现痤疮多毛、声音低沉及体重增加等男性化表现，同时对卵巢功能抑制也明显减少，不会因为使用 此环带来一系列更年期综合症症状。尤其是物理疗效与药物疗效相辅相乘所产生的快捷止痛和具有的高效、长效、安全、简便的优点，所以这决不是一种单纯药物的剂型改变所能表述和达到的，它完全是一种新型医疗含药器具形成的特有的治疗功能，是一般药物剂型根本无法形成的治疗环境，也是和单纯药物剂型的根本区别。
[0046]综上所述，本发明采用了含有医用磁粉和辅助药物丹那唑的阴道给药装置来治疗女性子宫内膜异位症，所述阴道给药装置通过其强烈的磁场作用产生镇痛效果，同时可以降低辅助药物丹那唑的给药剂量，降低副反应，安全，使用方便。
【权利要求】
1.一种阴道给药装置，其特征在于，它包含医用硅橡胶骨架，丹那唑和医用磁粉，其中所述的医用磁粉与丹那唑的重量比为0.2:1-1:0.2 ;所述的丹那唑占硅橡胶骨架总重量的5-20% (重量)。
2.如权利要求1所述的阴道给药装置，其特征在于，它为直径5-6厘米的阴道环形式，每个阴道环含有500-1000毫克丹那唑。
3.如权利要求1或2所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的医用磁粉与丹那唑的重量比为 0.2:1-1:0.2。
4.如权利要求1或2所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的丹那唑占硅橡胶骨架总重量的5-20% (重量)。
5.如权利要求1或2所述的阴道给药装置，其特征在于，所述的硅橡胶骨架的材料选自HTV硅橡胶、HTV混炼胶或加成型硅橡胶。
6.如权利要求1或2所述的阴道给药装置，其特征在于它的还包括药用辅料，所述的药用辅料选自硫酸钡、二氧化硅、硅橡胶、乙烯基硅油。
7.一种制备权利要求1-5任一所述的阴道给药装置的制备方法，其特征在于，所述的方法包括(a)使医用硅橡胶、医用磁粉和丹那唑一起混合；(b)将步骤(a)得到的混合物挤出成柱状管；(C)将步骤(b)得到的柱状管压制成环； 其中，所述的医用硅橡胶如权利要求1-4任一所定义的那样。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(a)后还包括步骤(a’)使选自硫酸钡、二氧化硅、硅橡胶、乙烯基硅油的药用辅料再与步骤(a)得到的混合物一起混合，得到的混合物(a’)再进行依次进行步骤(b)和(c)。
9.如权利要求1-6任一所述的阴道给药装置在制备治疗子宫内膜异位症的装置中的应用。
【文档编号】A61N2/10GK103550854SQ201310588994
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月20日 优先权日:2013年11月20日
【发明者】张国强, 邵海浩, 李元春, 袁维姝, 陈建兴, 沈慈丹, 陈旭峰 申请人:上海达华药业有限公司, 上海市计划生育科学研究所, 张国强, 邵海浩, 李元春, 袁维姝, 陈建兴, 沈慈丹, 陈旭峰