一种使用抗菌组合物制备缓释抗菌膜和植入材料的方法
【专利摘要】本发明公开了一种使用抗菌组合物制备缓释抗菌膜和植入材料的方法，包括：将抗菌组合物注入注射器中，加上不锈钢针头，采用电压为10-30KV高压电源，溶液流速为1～5mL/h，接收距离为5～25cm，对需要涂覆的植入材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的植入材料室温真空干燥24-48h，得到覆于植入材料的缓释抗菌膜；其中，所述抗菌组合物包括：选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯-羟基乙酸共聚物的第一类高分子；选自聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、明胶和透明质酸的第二类高分子；和抗菌剂。本发明的方法制备的缓释抗菌膜能够实现对抗菌剂的可控释放。
【专利说明】一种使用抗菌组合物制备缓释抗菌膜和植入材料的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗菌植入材料【技术领域】，尤其涉及一种使用抗菌组合物制备缓释抗菌膜和植入材料的方法。
【背景技术】
[0002]外科感染是指需要手术治疗的感染性疾病和发生在创伤或手术后的感染，在外科领域中最常见，约占所有外科疾病的1/3~1/2。外科感染常分为特异性和非特异性感染，其病原菌构成复杂，一旦发生，治疗困难。外科感染一般是由致病微生物侵入人体所引起，但人体的抵抗力与感染的发生有十分密切的关系。引起外科感染的常见化脓性致病菌有葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌和变形杆菌。接受复杂的大手术、器械检查和插管、抗癌疗法、放射疗法、免疫抑制剂等的病人，由于接触细菌的机会增多或抵抗力的削弱，也往往容易发生感染。也有一些医务人员过分依赖抗菌药物，忽视无菌操作或违反外科原则，也可引起一些本可避免的外科感染。
[0003]一般的感染处理均是在手术前给予大量广谱抗生素注射，术后一旦发生感染，也是局部冲洗，甚至全身抗生素治疗。目前，细菌耐药与滥用抗生素关系极大，据统计一般国家住院病人约有30%使用抗生素，美国为20%，而我国为67%~80%，从而带来严重的耐药问题，尤其在大城市、大医院。据北京、上海、武汉等地的大医院资料，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率，对青霉素和氨苄西林高达84%~94%，肠杆菌属和不动杆菌的耐药性还要高得多，据武汉最新调查，他们对氨苄西林和第一、二代头孢菌素的耐药率已达到或接近100% ;令人不安的是，细菌对抗生素的耐药率仍在持续增长。
[0004]一般来说，术后腹腔感染急性脓毒症期(前3天)主要致病菌为大肠杆菌及其它革兰氏阴性(G-)需氧杆菌，脓肿形成期(3天后)主要为脆弱类杆菌及其它革兰氏阴性(G-)厌氧杆菌。而外科手术时经常还 会出现血管破裂出血等情况，通常采用蛋白胶修补或激光烧灼的方法止血，造成轻度灼伤，增加术后感染的危险。因此，在术中创口部位、止血部位、易损伤部位或外来植入材料部位，植入含抗菌剂的可吸收膜材料，设计合理的抗菌剂或抗生素的包埋形式和释放路线，才能实现对症下药，高效治疗。
[0005]已有大量研究成果证明利用高压静电纺丝技术可以将各种药物或活性物质包埋在高分子纤维中，采用的办法从直接共混，到乳液共混，到多层喷丝头共混都有，药物释放曲线的控制主要取决于药物与高分子之间的作用力，相似相容原理，一般的高分子载体都会选择不溶于水的体系，若药物不易溶于水，与高分子间结合力较强，则释放速率较慢；如药物易溶于水且与高分子间结合力较弱，则会有很强的突释，并且释放周期很短。对于广谱抗生素，一般都是水溶性的小分子，与疏水性高分子的结合力较弱，包埋量不易提高，且控制释放困难，很大程度限制了临床应用。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于，提供一种使用抗菌组合物制备缓释抗菌膜和植入材料的方法，该方法制备的缓释抗菌膜能够可控释放抗菌剂。
[0007]为实现本发明的目的，提供以下技术方案:
[0008]在第一方面，本发明提供一种使用抗菌组合物制备缓释抗菌膜的方法，包括:将抗菌组合物，注入注射器中，加上不锈钢针头，采用电压为10-30KV高压电源，溶液流速为I~5mL/h，接收距离为5~25cm，对需要涂覆的植入材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的植入材料室温真空干燥24-48h，得到覆于植入材料的缓释抗菌膜；
[0009]其中，所述抗菌组合物包括:选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯-羟基乙酸共聚物的第一类高分子；选自聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、明胶和透明质酸的第二类高分子；和抗菌剂。
[0010]本发明的抗菌组合物中，聚乳酸(polylactic acid，PLA)又称聚丙交酯，是以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物，原料来源充分而且可以再生，聚乳酸的生产过程无污染，而且产品可以生物降解，实现在自然界中的循环，因此是理想的绿色高分子材料。聚己内酯(Polycaprolactone,PCL),是由e -己内酯在金属有机化合物(如四苯基锡)做催化剂,二轻基或三羟基做引发剂条件下开环聚合而成，属于聚合型聚酯，其分子量与歧化度随起始物料的种类和用量不同而异。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co_glycolic acid),
PLGA),是由两种单体-乳酸(Lactic acid, LA)和羟基乙酸(glycolic acid,GA)随机聚
合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，已被广泛 应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域，在美国PLGA通过美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)认证,被正式作为药用辅料收录进美国药典。两种单体一乳酸和羟基乙酸的比例不同可以制备出不同类型的PLGA,例如:PLGA75:25表示该聚合物由75%乳酸和25%羟基乙酸组成。聚己内酯-羟基乙酸共聚物，又称乙交酯-e -己内酯共聚物(poly (glycolide-co- e -caprolactone), PGCL),是乙交酯(glycollide,GA)和e -已内酯(e -caprolactone, CL)的共聚物，作为可生物降解的高分子材料，在医用高分子材料的研究和开发中占有重要地位，在手术缝合线、人造皮肤及血管、骨骼固定及修复、药物控制释放、组织工程等许多领域得到了应用。通过控制乙交酯单体和e -已内酯单体的比例，可以得到不同重量比的乙交酯己内酯共聚物。
[0011]聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，是由聚乳酸和聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)共聚形成的，是可降解医用材料，目前有多种方法可以制备，比如中国发明专利公布号CN102702535A公开了一种肌酐催化合成聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物的工艺方法。聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物，是由聚己内酯和聚乙二醇共聚形成的，是可降解医用材料，目前有多种方法可以制备，比如中国发明专利公布号CN1978492A公开了一种聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物及其制法和应用。聚环氧乙烧(polyethylene oxide, PE0),结构为-[-CH2 — CH2 — 0-]n-，是环氧乙烷开环聚合而成的线型聚醚，可用作医用软膏的配合齐L1、压制药片的粘合剂、脱模剂和化妆品等。聚乙烯醇(PO I y V i ny I a I coho I, PVA ),有机化合物，白色片状、絮状或粉末状固体，无味。其中，医药级聚乙烯醇是一种极安全的高分子有机物，对人体无毒，无副作用，具有良好的生物相容性，尤其在医疗中的如其水性凝胶在眼科、伤口敷料和人工关节方面的有广泛应用，同时在聚乙烯醇薄膜在药用膜，人工肾膜等方面也有使用。透明质酸(hyaluronic acid, HA),是由两个双糖单位D-葡萄糖醒酸及N-乙酰葡糖胺组成的大型多糖类，与其它粘多糖不同，它不含硫，它的透明质分子能携带500倍以上的水分，为当今所公认的最佳保湿成分，广泛的应用在保养品和化妆品中。
[0012] 优选地，所述抗菌剂选自甲硝唑、替硝唑、头孢氨苄、左氧氟沙星、环丙沙星、利福平和万古霉素。
[0013]所述抗菌剂为亲水性广谱抗生素，其负载在高分子中的药物释放行为与高分子体系在体液中的溶胀行为关系密切，本发明采用复合高分子材料体系，能够提高高分子体系与药物的结合力，并且能够通过控制其中的亲水组分(第二类高分子)的含量实现对药物释放的控制。
[0014]优选地，所述第一类高分子和第二类高分子的重均分子量均为5~50万，例如5万、6万、8万、10万、12万、15万、18万、20万、24万、25万、27万、30万、32万、35万、38万、40万、42万、45万、48万、49万或50万。
[0015]优选地，所述抗菌剂的重量含量为以第一类高分子和第二类高分子的总重量计1%-20%，例如 1%、2%、3%、5%、7%、8%、10%、12%、14%、16%、18% 或 19%,优选 1%_15%。
[0016]优选地，所述第一类高分子与第二类高分子的重量比为95:5~50:50，例如90:10,85:15,80:20,75:25、70:30、65:35、60:40、55:45 或 50:50 等，优选 90:10 ~70:30。第二类高分子的含量决定抗菌剂的释放速率，含量越高，抗菌剂释放越快。
[0017]优选地，所述抗菌组合物通过如下方法制得:将第一类高分子和第二类高分子溶于有机溶剂中，配制成浓度为5-50% (W/V)的混合溶液，然后按抗菌剂重量含量为以第一类高分子和第二类高分子的总重量计1-20%的量加入抗菌剂，超声分散10-20分钟，20-70°C搅拌2-12小时，得到抗菌组合物。
[0018]优选地，所述有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺(N，N-Dimethylformamide, DMF)与丙酮的混合溶剂或六氟异丙醇(Hexafluoroisopropanol, HFIP)溶剂。其中，DMF与丙酮的混合溶剂中，DMF与丙酮的体积比可以是5:1~1:2，比如5:1、4:1、3:1、2:1、1:1或1:2。
[0019]优选地，所述混合溶液中第一类高分子和第二类高分子的总浓度可以是6%(W/V)、8% (W/V)、10% (W/V)、12% (W/V)、15% (W/V)、18% (ff/V),20% (W/V)、25% (W/V)、28% (W/V)、30% (W/V)、32% (W/V)、35% (W/V)、38% (W/V)、42% (W/V)、45% (W/V)或 48% (W/V)。其中重量(W)以单位克(g)计，体积(V)以单位毫升(mL)计，重量/体积(W/V)以单位克/毫升(g/mL)计。
[0020]优选地，所述超声分散时间可以是12分钟、14分钟、15分钟、16分钟、18分钟或19分钟。
[0021 ]优选地，所述搅拌时的温度可以是 22°C、25°C、28°C、32°C、35°C、38°C、40°C、50°C、55°C、60°C、65°C或 68°C。
[0022]优选地，所述搅拌时间可以是2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、11小时或12小时。
[0023]在第二方面，本发明提供一种使用抗菌组合物涂覆植入材料的方法，包括:将抗菌组合物，注入注射器中，加上不锈钢针头，采用电压为10-30KV高压电源，溶液流速为I~5mL/h，接收距离为5~25cm，对需要涂覆的植入材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的植入材料室温真空干燥24-48h，得到覆有缓释抗菌膜的植入材料；
[0024]其中，所述抗菌组合物包括:选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯-羟基乙酸共聚物的第一类高分子；选自聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、明胶和透明质酸的第二类高分子；和抗菌剂。
[0025]如第一方面，所述抗菌剂选自甲硝唑、替硝唑、头孢氨苄、左氧氟沙星、环丙沙星、利福平和万古霉素。
[0026]如第一方面，所述抗菌剂的重量含量为以第一类高分子和第二类高分子的总重量计 1%-20%，优选 1%-15%。
[0027]如第一方面，所述第一类高分子和第二类高分子的重均分子量均为5~50万。
[0028]如第一方面，所述第一类高分子与第二类高分子的重量比为95:5~50:50，优选90:10 ~70:30。
[0029]如第一方面，所述抗菌组合物通过如下方法制得:将第一类高分子和第二类高分子溶于有机溶剂中，配制成浓度为5-50% (W/V)的混合溶液，然后按抗菌剂重量含量为以第一类闻分子和第二类闻分子的总重量计1-20%的量加入抗菌剂,超声分散10-20分钟，20-70°C搅拌2-12小时，得到抗菌组合物。
[0030]优选地，所述有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂或六氟异丙醇溶剂。
[0031]本发明的有益效果为:本发明采用高压静电纺丝的制备缓释抗菌膜，其抗菌组合物将抗菌剂包埋于两类高分子组成的复合高分子材料体系中，所述抗菌剂与复合高分子材料体系的结合力高，而且由于第二类高分子具有亲水性，其含量决定抗菌剂的释放速率，含量越高，抗菌剂释放越快，因此实现对药物的可控释放。
[0032]实验证实，采用嵌段共聚物作为第二类高分子制成的缓释抗菌膜，在37°C的磷酸盐缓冲液(PBS )中，在36小时内抗菌剂的释放较快，嵌段共聚物含量30%左右时，36小时释放量为40%，以后维持稳定释放，`释放周期约7-10天；采用亲水高分子作为第二类高分子制成的缓释抗菌膜，整体维持快速稳定的抗菌剂释放，释放周期为10-15天。
[0033]此外，采用本发明的抗菌组合物制备的缓释抗菌膜质轻柔软，容易和创口表面贴合；当抗菌剂含量在5%以上时，缓释抗菌膜表面细菌培养2天，表面无可检测活菌。
【具体实施方式】
[0034]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂厂商购买得到的。
[0035]实施例1:
[0036]本实施例按照如下方法制备缓释抗菌膜:
[0037](I)制备抗菌组合物:将0.5mL左氧氟沙星水溶液(浓度为50%)加入8mL DMF和丙酮的混合溶剂中(DMF/丙酮的体积比为1/1)，在其中加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，Mw=8 万，LA/GA=75/25) IOg 和聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PELA，Mw=2 万，LA/EG=1/1)2g，超声10-20分钟后使其均匀分散，50°C搅拌12小时。
[0038](2)制备缓释抗菌膜:将所述混合溶液(抗菌组合物)，注入5mL注射器中，加上5号不锈钢针头，采用电压为25KV的高压电源，溶液流速为2mL/h，接收距离为15cm ;纺丝2小时，对需要涂覆的植入材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的植入材料室温真空干燥24小时，除去残留溶剂，并在4°C的干燥箱中保存。
[0039]按照本实施例制备的缓释抗菌膜质轻柔软，容易和创口表面贴合，抗菌剂释放速度可控；细菌培养实验中，24h后表面无可检测活菌；此外，其在37°C的磷酸盐缓冲液(PBS)中36小时内的抗菌剂释放量为28%，以后每天释放约10%，释放周期约7天。本实施例的缓释抗菌膜能够实现非常高的局部药物浓度，防止术后感染或细菌定植的发生，能够预防脓疮的形成，本发明操作简单，抗菌效果确切，能够有效抑制菌群再生，载体生物相容性良好。
[0040]实施例2:
[0041]本实施例按照如下方法制备缓释抗菌膜:
[0042](I)制备抗菌组合物:将Ig万古霉素超声分散于IOmL六氟异丙醇(HFIP)溶液中，在其中加入聚己内酯-羟基乙酸共聚物(PGCL，Mw=20万，CL/GA=75/25)3g和明胶(Mw=8万)0.6g，70°C搅拌2小时。
[0043](2)制备缓释抗菌膜:将所述混合溶液(抗菌组合物)，注入IOmL注射器中，加上5号不锈钢针头，采用电压为25KV的高压电源，溶液流速为2mL/h，接收距离为15cm ;纺丝2小时，对需要涂覆的植入 材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的材料室温真空干燥24小时，除去残留溶剂，并在4°C的干燥箱中保存。
[0044]按照本实施例制备的缓释抗菌膜质轻柔软，容易和创口表面贴合，抗菌剂释放速度可控；细菌培养实验中，24h和48h后表面均无可检测活菌；此外，其在37°C的磷酸盐缓冲液(PBS)中维持抗菌剂的高浓度持续释放，每天释放约8%，释放周期约12天。本实施例的缓释抗菌膜能够实现非常高的局部药物浓度，释放周期及释放药量长期稳定，万古霉素对于有造瘘口，存在严重腹腔感染隐患的临床适应症，能够减少多病菌感染发生的可能，本发明操作简单，抗菌效果确切，能够有效抑制菌群再生，载体生物相容性良好。
[0045]实施例3:
[0046]本实施例按照如下方法制备缓释抗菌膜:
[0047](I)制备抗菌组合物:将ImL甲硝唑水溶液(浓度为30%)加入IOmL DMF和丙酮的混合溶剂中(DMF/丙酮的体积比为5/1)，在其中加入聚乳酸(Mw=IO万)IOg和聚环氧乙烷(Mw=5万)2g，超声10-20分钟后使其均匀分散，50°C搅拌12小时。
[0048](2)制备缓释抗菌膜:将所述混合溶液(抗菌组合物)，注入5mL注射器中，加上5号不锈钢针头，采用电压为IOKV的高压电源，溶液流速为5mL/h，接收距离为15cm ;纺丝2小时，对需要涂覆的植入材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的植入材料室温真空干燥24小时，除去残留溶剂，并在4°C的干燥箱中保存。
[0049]按照本实施例制备的缓释抗菌膜质轻柔软，容易和创口表面贴合，抗菌剂释放速度可控；细菌培养实验中，24h后表面无可检测活菌；此外，其在37°C的磷酸盐缓冲液(PBS)中36小时内的抗菌剂释放量为25%，以后每天释放约11%，释放周期约7天。本实施例的缓释抗菌膜能够实现非常高的局部药物浓度，防止术后感染或细菌定植的发生，能够预防脓疮的形成，本发明操作简单，抗菌效果确切，能够有效抑制菌群再生，载体生物相容性良好。[0050]实施例4:
[0051]本实施例按照如下方法制备缓释抗菌膜:
[0052](I)制备抗菌组合物:将0.5mL替硝唑水溶液(浓度为50%)加入IOmLDMF和丙酮的混合溶剂中(DMF/丙酮的体积比为1/2)，在其中加入聚己内酯(Mw=25万)IOg和聚乙烯醇(Mw=30万)2g，超声10-20分钟后使其均匀分散，50°C搅拌12小时。
[0053](2)制备缓释抗菌膜:将所述混合溶液(抗菌组合物)，注入5mL注射器中，加上5号不锈钢针头，采用电压为30KV的高压电源，溶液流速为lmL/h，接收距离为25cm ;纺丝2小时，对需要涂覆的植入材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的植入材料室温真空干燥48小时，除去残留溶剂，并在4°C的干燥箱中保存。
[0054]按照本实施例制备的缓释抗菌膜质轻柔软，容易和创口表面贴合，抗菌剂释放速度可控；细菌培养实验中，24h后表面无可检测活菌；此外，其在37°C的磷酸盐缓冲液(PBS)中36小时内的抗菌剂释放量为30%，以后每天释放约9%，释放周期约7天。本实施例的缓释抗菌膜能够实现非常高的局部药物浓度，防止术后感染或细菌定植的发生，能够预防脓疮的形成，本发明操作简单，抗菌效果确切，能够有效抑制菌群再生，载体生物相容性良好。
[0055]实施例5:
[0056]本实施例按照如下方法制备缓释抗菌膜:
[0057](I)制备抗菌组合物:将0.5mL头孢氨苄水溶液(浓度为50%)加入IOmLDMF和丙酮的混合溶剂中(DMF/丙酮的体积比为1/1)，在其中加入聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，Mw=50万，LA/GA=75/25) IOg和透明质酸(Mw=50万)2g，超声10-20分钟后使其均匀分散，50°C搅拌12小时。
[0058](2)制备缓释抗菌膜:将所`述混合溶液(抗菌组合物)，注入5mL注射器中，加上5号不锈钢针头，采用电压为IOKV的高压电源，溶液流速为2mL/h，接收距离为IOcm ;纺丝2小时，对需要涂覆的植入材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的植入材料室温真空干燥36小时，除去残留溶剂，并在4°C的干燥箱中保存。
[0059]按照本实施例制备的缓释抗菌膜质轻柔软，容易和创口表面贴合，抗菌剂释放速度可控；细菌培养实验中，24h后表面无可检测活菌；此外，其在37°C的磷酸盐缓冲液(PBS)中36小时内的抗菌剂释放量为27%，以后每天释放约10%，释放周期约7天。本实施例的缓释抗菌膜能够实现非常高的局部药物浓度，防止术后感染或细菌定植的发生，能够预防脓疮的形成，本发明操作简单，抗菌效果确切，能够有效抑制菌群再生，载体生物相容性良好。
[0060]采用本发明制备的缓释抗菌膜的抗菌剂释放曲线受嵌段共聚物溶胀控制，释放周期符合一般抗生素给药周期(7天)，由于材料为术后植入体内，能够实现非常高的局部药物浓度，防止术后感染或细菌定植的发生，能够预防脓疮的形成；或者释放曲线受亲水高分子溶胀及溶解控制，释放周期及释放药量长期稳定，对于有造瘘口，存在严重腹腔感染隐患的临床适应症，能够减少多病菌感染发生的可能。
[0061]本发明操作简单，抗菌效果确切，能够有效抑制菌群再生，载体生物相容性良好，降解周期可控，调节嵌段聚合物或亲水高分子的组成比例就能够控制抗生素的释放速率；在存在术后感染的开放性手术中有广泛的应用前景。
[0062] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之 内。
【权利要求】
1.一种使用抗菌组合物制备缓释抗菌膜的方法，包括:将抗菌组合物，注入注射器中，加上不锈钢针头，采用电压为10-30KV高压电源，溶液流速为I~5mL/h，接收距离为5~25cm，对需要涂覆的植入材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的植入材料室温真空干燥24-48h，得到覆于所述植入材料的缓释抗菌膜； 其中，所述抗菌组合物包括:选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯-羟基乙酸共聚物的第一类高分子；选自聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、明胶和透明质酸的第二类高分子；和抗菌剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗菌剂选自甲硝唑、替硝唑、头孢氨苄、左氧氟沙星、环丙沙星、利福平和万古霉素。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第一类高分子和第二类高分子的重均分子量均为5~50万。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述抗菌剂的重量含量为以第一类高分子和第二类高分子的总重量计1%_20%，优选1%-15%。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述第一类高分子与第二类高分子的重量比为95:5~50:50，优选90:10~70:30。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述抗菌组合物通过如下方法制得:将第一类高分子和第二类高分子溶于有机溶剂中，配制成浓度为5-50% (W/V)的混合溶液，然后按抗菌剂重量含量为以第一类高分子和第二类高分子的总重量计1-20%的量加入抗菌剂，超声分散10-20分钟，20-70°C搅拌2-12小时，得到抗菌组合物； 优选地，所述有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂或六氟异丙醇溶剂。
7.一种使用抗菌组合物涂覆植入材料的方法，包括:将抗菌组合物，注入注射器中，加上不锈钢针头，采用电压为10-30KV高压电源，溶液流速为I~5mL/h，接收距离为5~25cm，对需要涂覆的植入材料进行涂覆，最后将涂覆完毕的植入材料室温真空干燥24-48h，得到覆有缓释抗菌膜的植入材料； 其中，所述抗菌组合物包括:选自聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯-羟基乙酸共聚物的第一类高分子；选自聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、明胶和透明质酸的第二类高分子；和抗菌剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述抗菌剂选自甲硝唑、替硝唑、头孢氨苄、左氧氟沙星、环丙沙星、利福平和万古霉素； 优选地，所述抗菌剂的重量含量为以第一类高分子和第二类高分子的总重量计1%-20%，优选 1%-15%。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述第一类高分子和第二类高分子的重均分子量均为5~50万； 优选地，所述第一类高分子与第二类高分子的重量比为95:5~50:50，优选90:10~70:30。
10.根据权利要求7-9任一项所述的方法，其特征在于，所述抗菌组合物通过如下方法制得:将第一类高分子和第二类高分子溶于有机溶剂中，配制成浓度为5-50% (W/V)的混合溶液，然后按抗菌剂重量含量为以第一类高分子和第二类高分子的总重量计1-20%的量加入抗菌剂，超声分散10-20分钟，20-70°C搅拌2-12小时，得到抗菌组合物；优选地，所述有机溶剂为N，N- 二`甲基甲酰胺与丙酮的混合溶剂或六氟异丙醇溶剂。
【文档编号】A61L31/16GK103611190SQ201310594218
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年11月21日 优先权日:2013年11月21日
【发明者】韩志超, 许杉杉 申请人:无锡中科光远生物材料有限公司