一种含有多西他赛的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，本发明公开了一种含有多西他赛的药物组合物，该药物组合物包括多西他赛，无水乙醇，无水枸橼酸，吐温80；该药物组合物中多西他赛的含水量、枸橼酸的含水量、乙醇中C2H6O含量以及吐温80中油酸含量、其他脂肪酸含量，对于多西他赛制剂的质量，有着至关重要的作用；采用本发明药物组合物，产品中杂质含量低，特别是经过稳定性试验，与生理盐水配伍后，杂质E的含量显著低于对照组。
【专利说明】一种含有多西他赛的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种含有活性成分多西他赛的药物组合物及其制剂。
【背景技术】
[0002]多西他赛，其化学名称为:[2aR_(2aa，43，4a3，63，9a，(aR*，3S*)，lla，12 a , 12a a，12ba)]-|3-[[(l,l- 二甲基乙氧基)擬基]氣基]-a -羟基苯丙酸[12b_乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢 _4，6，11-三羟基 _4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[l，2_b]氧杂丁环-9-基]酯的三水合物。多西他赛属于作用于微管蛋白细胞毒类抗肿瘤药物，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，对头颈部癌、小细胞肺癌；对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等。多西他赛的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。对顺钼、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株，本品不产生交叉耐药。
[0003]多西他赛自批准上市以来，在临床应用越来越广泛。随着应用的日益广泛，不良反应(ADR)的报道也日见增多，并且发生过多起严重不良反应，也有因不良反应致死的报道；因此，作为药学科研工作者，应研究新的处方，提高产品质量，充分安全有效地发挥其药学作用。
【发明内容】
[0004]基于上述原因， 申请人:通过多次创造性的研究，意外的发现一种新的多西他赛的药物组合物，该药物组合物中多西他赛的含水量、枸橼酸的含水量、乙醇中C2H6O含量以及吐温80中油酸含量、其他脂肪酸含量，对于多西他赛制剂的质量，有着至关重要的作用；采用本发明药物组合物，产品中杂质含量低，特别是经过稳定性试验，与生理盐水配伍后，杂质E的含量显著低于对照组。
[0005]本发明通过下述技术方案实现的。
[0006]一种含有活性成分多西他赛的药物组合物，药物组合物包括多西他赛，无水乙醇，无水枸橼酸，吐温80。
[0007]上述所述的药物组合物为多西他赛20重量份，吐温80530-540重量份，无水乙醇375-385重量份，无水枸橼酸1.8-2.2重量份，其中多西他赛含水量小于等于1.0%，吐温80含水量小于等于1.0%，其中无水枸橼酸中含水量小于等于0.50%。
[0008]上述所述的含有活性成分多西他赛的药物组合物，其中药物组合物为多西他赛20重量份，吐温80537重量份，无水乙醇381重量份，无水枸橼酸2.0重量份，其中多西他赛含水量小于等于1.0%，吐温80含水量小于等于1.0%，其中无水枸橼酸中含水量小于等于0.5%。
[0009]所述的辅料无水乙醇中以含C2H6O计的体积比不少于99.5%。
[0010]上述所述的含有活性成分多西他赛的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中油酸含量大于等于92.00%小于100% ;吐温80中脂肪酸组成中肉豆蘧酸含量小于等于0.50% ;吐温80中脂肪酸组成中棕榈酸含量小于等于1.00% ;吐温80中脂肪酸组成中棕榈油酸含量小于1.00% ;吐温80中脂肪酸组成中硬脂酸含量小于2.00% ;吐温80中脂肪酸组成中亚油酸含量小于3.00% ;吐温80中脂肪酸组成中亚麻酸含量小于1.00%。
[0011]上述所述的药物组合物为多西他赛20重量份，吐温80530-540重量份，无水乙醇375-385重量份，无水枸橼酸1.8-2.2重量份，其中多西他赛含水量小于等于1.0%，吐温80含水量小于等于1.0%，其中无水枸橼酸中含水量小于等于0.50% ;辅料无水乙醇中以含C2H6O计的体积比不少于99.5% ;其中吐温80中脂肪酸组成中油酸含量大于等于92.00%小于100%;吐温80中脂肪酸组成中肉豆蘧酸含量小于等于0.50%;吐温80中脂肪酸组成中棕榈酸含量小于等于1.00% ;吐温80中脂肪酸组成中棕榈油酸含量小于1.00% ;吐温80中脂肪酸组成中硬脂酸含量小于2.00% ;吐温80中脂肪酸组成中亚油酸含量小于3.00% ;吐温80中脂肪酸组成中亚麻酸含量小于1.00%。
[0012]上述所述的含有活性成分多西他赛的药物组合物，其中药物组合物为多西他赛20重量份，吐温80537重量份，无水乙醇381重量份，无水枸橼酸2.0重量份，其中多西他赛含水量小于等于1.0%，吐温80含水量小于等于1.0%，其中无水枸橼酸中含水量小于等于0.5%。辅料无水乙醇中以含C2H6O计的体积比不少于99.5% ;其中吐温80中脂肪酸组成中油酸含量大于等于92.00%小于100% ;吐温80中脂肪酸组成中肉豆蘧酸含量小于等于
·0.50% ;吐温80中脂肪酸组成中棕榈酸含量小于等于1.00% ;吐温80中脂肪酸组成中棕榈油酸含量小于1.00% ;吐温80中脂肪酸组成中硬脂酸含量小于2.00% ;吐温80中脂肪酸组成中亚油酸含量小于3.00% ;吐温80中脂肪酸组成中亚麻酸含量小于1.00%。
[0013]上述药物组合物制备成药物制剂。
[0014]上述药物制剂为注射制剂。
[0015]其中注射制剂的制备方法为:
[0016]取无水枸橼酸溶解于无水乙醇中，加入吐温80，再将多西他赛溶解于上述溶液中，搅拌15~20分钟，混匀，最后用两级0.22 微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装，既得。
[0017]下述试验在多次试验基础上，根据本发明所要保护的技术方案，进行的结论性试验。
[0018]一、筛选试验I
[0019]1、试验原料
[0020](I)多西他赛(购买自重庆泰濠制药有限公司)，按照C43H53NO14计为102.03%，原料中杂质a百分含量0.13 %，杂质b重量百分含量0.03 %，杂质c重量百分含量0.04 %，杂质d重量百分含量未检出，杂质E未检出；含水量1.05%
[0021](2)辅料无水乙醇(购自哈尔滨试剂厂)，符合中国药典(2010年二部)规定，以含 C2H6O 计 99.7% (ml/ml)。
[0022](3)辅料吐温80 (购自哈尔滨试剂厂)，符合中国药典(2010年二部)规定，吐温80中脂肪酸组成:油酸含量97.33%、肉豆蘧酸含量0.48%、棕榈酸含量0.91 %，棕榈油酸含量0.86%、硬脂酸未检出、亚油酸含量0.42%、亚麻酸未检出；含水量1.58%。
[0023](4)无水柠檬酸(哈尔滨试剂厂)，含水量0.68%。
[0024]2、制剂处方
[0025]试验I组:多西他赛2.0g,吐温8053.2g,无水乙醇38.5g,无水柠檬酸0.18g。
[0026]试验2组:多西他赛2.0g,吐温8053.9g,无水乙醇37.5g,无水柠檬酸0.22g。
[0027]试验3组:多西他赛2.0g,吐温8053.7g,无水乙醇38.1g,无水柠檬酸0.20g。
[0028]3、制备方法:取无水枸橼酸溶解于无水乙醇中，加入吐温80，再将多西他赛溶解于上述溶液中，搅拌18分钟，混匀，最后用两级0.22 y m微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装，既得多西他赛注射液100支。
[0029]4、试验方法:
[0030]取上述不同制剂，检测多西他赛含量及杂质含量；取制剂，在温度(60±2)°C、相对湿度75 % ± 5 %条件下存放I个月，再分别取不同试验组制剂，测定制剂多西他赛含量及杂质的含量。
[0031]检测分析方法
[0032]杂质a:2_去苯甲酰基-2-烯戍酰基-多西他赛:2_Debenzoxyl 2-pentenoyldocetaxelo
[0033]杂质b:6-擬基-多西他赛:6_0xodocetaxel。
[0034]杂质c:4_ 表多西他赛:4_Epidocetaxel。
[0035]杂质d -A~ 表 _6_ 擬基多西他赛:4-Ep1-6_oxodocetaxel。
[0036]杂质E:5@,20_ 环氧-4-(乙酸氧基)-1,73,103,13a -四轻基-9-氧多西-11-烯-2a-基苯甲酸(10- 二乙酰-巴卡亭III):53，20-epoxy-4- (acetyloxy) -1,73,103,13a -tetrahydroxy-9-oxotax-l l_en_2 a -ylbenzoate (10-desacetyl-baccatin III)
[0037]上述杂质对照品及多西紫杉醇对照品均购自中国食品药品检定研究院。
[0038]多西他赛杂质a、b、C、d检测分析方法
[0039]1、色谱条件:
[0040]溶液A:水，溶液B:乙腈，流动相见表1 ;检测波长为232nm ;稀释液:乙腈:水:冰醋酸=100:100:1 ;色谱柱:4.6_X 15cm，3.5 ilm 的 C18 柱；柱温:45°C ;流速:1.21111/分钟。
[0041]表1流动相梯度表
【权利要求】
1.一种含有活性成分多西他赛的药物组合物，其特征在于药物组合物包括多西他赛，无水乙醇,无水枸橼酸,吐温80。
2.根据权利要求1所述的一种含有活性成分多西他赛的药物组合物，其中药物组合物为多西他赛20重量份，吐温80530-540重量份，无水乙醇375-385重量份，无水枸橼酸1.8-2.2重量份，其中多西他赛含水量小于等于1.0%，吐温80含水量小于等于1.0%，无水枸橼酸中含水量小于等于0.50%。
3.根据权利要求1所述的一种含有活性成分多西他赛的药物组合物，其中药物组合物为多西他赛20重量份，吐温80537重量份，无水乙醇381重量份，无水枸橼酸2.0重量份，其中多西他赛含水量小于等于1.0%，吐温80含水量小于等于1.0%，无水枸橼酸中含水量小于等于0.5%。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种含有活性成分多西他赛的药物组合物，辅料无水乙醇中以含C2H6O计的体积比不少于99.5%。
5.根据权利要求1-3任一项所述的一种含有活性成分多西他赛的药物组合物，其中吐温80中脂肪酸组成中油酸含量大于等于92.00%小于100%;吐温80中脂肪酸组成中肉豆蘧酸含量小于等于0.50%;吐温80中脂肪酸组成中棕榈酸含量小于等于1.00%;吐温80中脂肪酸组成中棕榈油酸含量小于1.00% ;吐温80中脂肪酸组成中硬脂酸含量小于2.00% ；吐温80中脂肪酸组成中亚油酸含量小于3.00% ;吐温80中脂肪酸组成中亚麻酸含量小于1.00%。
6.根据权利要求1-3任一项所述的一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物制备成药物制剂。
7.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其中药物制剂为注射制剂。
8.根据权利要求7所述的一种药物组合物，其中注射制剂的制备方法为: 取无水枸橼酸溶解于无水乙醇中，加入吐温80，再将多西他赛溶解于上述溶液中，搅拌15~20分钟，混匀，最后用两级0.22 微孔滤膜除菌过滤，半成品检验，合格溶液无菌灌装于玻璃瓶中，上塞，压盖，灯检合格后，包装，既得。
【文档编号】A61P35/00GK103585142SQ201310607252
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月27日 优先权日:2013年11月27日
【发明者】朱吉满, 李玉钦, 李扬, 王晓翠, 汲臣杰, 苗雨强, 武文婷, 朱叶彤, 殷作群 申请人:哈尔滨誉衡药业股份有限公司