一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：1）将阿奇沙坦API（未微粉化）、粘合剂加水混合均匀，得混悬溶液Ⅰ；2）将混悬溶液Ⅰ进行湿法粉碎，得混悬溶液Ⅱ；3）将混悬溶液Ⅱ采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成阿奇沙坦药物组合物的颗粒和粉末；4）将颗粒和粉末制备成阿奇沙坦药用最小剂量单位。本发明有益效果：解决了采用常规粉碎方法制备阿奇沙坦微粒时，有关物质急剧增加的问题，有利于延长阿奇沙坦制剂的贮存效期。
【专利说明】一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物【技术领域】，具体涉及一种阿奇沙坦固体组合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床阶段的疗效显著。
[0003]阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9Pg/ml。药物在体内的生物利用度受药物的溶解影响很大。因此，在其制剂制备中，往往采用微粉化的阿奇沙坦微粒，粒径控制在15 μ m以下。常规的减小颗粒尺寸的方法有机械法和喷雾干燥法。最常用的机械法是球磨粉碎和气流粉碎，在粉碎过程中产生的摩擦力会使物料温度升高，造成阿奇沙坦原料药的降解杂质急剧增加；而喷雾干燥法需要高热量的消耗，高温挥去溶剂的同样会导致阿奇沙坦原料药的降解杂质急剧增加。如果采用以上降解杂质含量高的原料药制备制剂，其贮存期将大大缩短，不利于制剂成本的控制。
[0004]为了减少微粉化过程中阿奇沙坦杂质急剧增加的问题，本【技术领域】需要提供一种有效的阿奇沙坦固体组合物制备方法。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种阿奇沙坦固体组合物的制备方法，保证阿奇沙坦原料药(API)粒径D9tl小于15ΜΠ1，有关物质与为微粉前几乎无变化的，制备出有关物质含量低的阿奇沙坦制剂。
[0006]本发明的目的是通过以下技术方案来实现:
一种阿奇沙坦固体组合物的制备方法，包括以下步骤:
1)将阿奇沙坦API(未微粉化)、粘合剂加水混合均匀，得混悬溶液I ;
2)将混悬溶液I进行湿法粉碎，得混悬溶液II；
3)将混悬溶液II采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成阿奇沙坦药物组合物的颗粒和粉末；以及
4)将颗粒和粉末制备成阿奇沙坦药用最小剂量单位。
[0007]湿法粉碎的方式可以采用胶体磨研磨的方式，也可以采用高速搅拌珠磨的方式进行研磨粉碎，湿法研磨后阿奇沙坦粒径D90小于15Mm，湿法研磨采用低温水循环冷却降低研磨的温度，循环水温度小于10°C。其中高速搅拌珠磨的效率高，工业化生产方便，目前市面上能提供研发到生产的设备。
[0008]所述的粘合剂可以是聚维酮，西黄芪胶、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、聚乙二醇6000 (PEG6000)，优选羟丙基纤维素和PEG6000。
[0009]采用一步制粒制备成的阿奇沙坦颗粒，可以灌装成颗粒剂、胶囊剂，也可以压片，包衣制备成薄膜衣片，阿奇沙坦药用最小剂量单位，可以是片剂、胶囊、颗粒剂；优选片剂。
[0010]本发明的有益效果为:本发明解决了采常规粉碎方法制备阿奇沙坦微粒时，有关物质急剧增加的问题，有利于延长阿奇沙坦制剂的贮存效期。
【具体实施方式】
[0011]本发明通过下列实施例进一步更详细加以说明，然而，下述实施例并不是为了对本发明范围进行限制。
[0012]将阿齐沙坦API (原料药)用气流磨粉碎，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度。将阿齐沙坦原料药用机械剪切粉碎(低温)，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度。将阿齐沙坦原料药与PEG (聚乙二醇)6000、羟丙基纤维素加水混合均匀，采用高速搅拌珠磨机进行粉碎，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度。粒度测定结果见附表1。粉碎前后有关物质测定结果见附表2。
[0013]附表1阿奇沙坦API不同粉碎方式粒度测定结果 _
【权利要求】
1.一种阿奇沙坦固体组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤: 1)将阿奇沙坦API(未微粉化)、粘合剂加水混合均匀，得混悬溶液I ; 2)将混悬溶液I进行湿法粉碎，得混悬溶液II； 3)将混悬溶液II采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成阿奇沙坦药物组合物的颗粒和粉末；以及 4)将颗粒和粉末制备成阿奇沙坦药用最小剂量单位。
2.如权利要求1所述的阿奇沙坦固体组合物的制备方法，其特征在于:所述的粘合剂是聚维酮，西黄芪胶、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素或PEG6000。
3.如权利要求1所述的阿奇沙坦固体组合物的制备方法，其特征在于:所述的粘合剂是羟丙基纤维素和PEG6000。
4.如权利要求1所述的阿奇沙坦固体组合物的制备方法，其特征在于:湿法研磨粉碎可采用胶体磨和高速搅拌珠磨的方式进行，湿法研磨采用低温水循环冷却降低研磨的温度，循环水温度小于10°C，湿法研磨后阿奇沙坦粒径D90小于15ΜΠ1。
5.如权利要求1所述的阿奇沙坦固体组合物的制备方法，其特征在于:阿奇沙坦药用最小剂量单位是片剂、胶囊或颗粒剂。
6.一种阿奇沙坦固体组合物的制备方法，其特征在于，所述阿奇沙坦片由以下重量的原料制成:阿奇沙坦API 20g，乳糖67.2g，PEG6000 2.7g，预交化淀粉Starch 1500 15g，羟丙基纤维素(HPC-L) 3g，微晶纤维素PHlOl 15g，低取代羟丙基纤维素6.4g，以及硬脂酸镁.0.7g。
7.如权利要求6所述的阿奇沙坦固体组合物的制备方法，其特征在于，所述的阿奇沙坦固体组合物的制备方法包括以下步骤: 1)将阿奇沙坦API(未微粉化)、PEG6000、HPC-L加约50ml水混合均匀，得混悬溶液I ; 2)将混悬溶液I高速搅拌珠磨机进行湿法研磨粉碎，得混悬溶液II； 3)将乳糖、预交化淀粉Starch1500和微晶纤维素PHlOl加入流化床中，流化混合均匀； 4)将混悬溶液II采用流化床喷入到步骤3)的组合物中，并干燥制备成阿奇沙坦药物组合物的颗粒I; 5)将颗粒I加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，得颗粒II;及 6)将颗粒II压片，其中片重130mg，制成1000片。
【文档编号】A61K31/4245GK103705510SQ201310731605
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月27日 优先权日:2013年12月27日
【发明者】蒋玲敏, 白杰, 杨资伟, 杨琰 申请人:华润赛科药业有限责任公司