尼古丁制剂的制作方法
【专利摘要】本公开提供了通过以下步骤制造含尼古丁的粘膜粘附薄膜的方法：制备pH9.5-13的水溶液，所述溶液包含：(i)尼古丁盐，(ii)碱性pH调节剂，和(iii)包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂具有平均含量为50-85％重量的古洛糖醛酸盐(G)、平均含量为15-50％重量的甘露糖醛酸盐(M)，具有30,000g/mol-90,000g/mol的平均分子量并使得在20℃的温度下其10%的水溶液具有100-1000mPas粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20rpm的剪切速率测得；将该溶液分布于固体表面；和让该溶液在所述表面上干燥。本公开还提供了含尼古丁的粘膜粘附薄膜。
【专利说明】尼古丁制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及用于向人类受治疗者施予尼古丁的尼古丁薄膜制剂及制备这种制剂 的方法。
[0002] 发明背景 众所周知的帮助戒烟的治疗法是给吸烟者提供来自不同于香烟的其它来源的尼古丁。 例如，有许多可市购的通过经由粘膜或经由皮肤吸收将尼古丁递送至体循环中的尼古丁替 代产品。这些包括例如含尼古丁的口香糖和锭剂及透皮贴剂。
[0003] 尼古丁锭剂和尼古丁口香糖两者都含有酒石酸氢尼古丁或树脂酸尼古丁。在咀嚼 该口香糖或吮吸该锭剂时，尼古丁盐从口香糖或锭剂中释放出来，通过口腔的内衬吸收。然 而，一部分尼古丁也会连同唾液一起被咽下，这将减少不经过胃系统直接进入体循环的量。 锭剂或口香糖的另一个缺点是为释放全部的剂量必须进行一段时间的必需的咀嚼或吮吸， 这在某些情形下可能是尴尬的或在社交上不可接受的。这些给药形式存在其它明显的缺 点，例如并不总被感知为令人愉快的味道、由咀嚼过的口香糖产生的垃圾和甚至口香糖的 树脂可在口腔或喉咙中引起癌症的所提议的可能性。
[0004] 通过上述尼古丁递送策略，吸收发生得相当缓慢，为病患提供低的稳态尼古丁血 液水平，而没有吸烟时所获得的因立即的动脉递送尼古丁至大脑所致产生的早期尼古丁浓 度尖峰。事实上，这些治疗的目的是在仍缓解尼古丁戒除的影响的同时，消除与吸烟相关的 即时的愉悦作用，直到对于病患来说生理上和心理上完全戒除尼古丁成为可能。但是，正如 在例如Bannon等人的美国专利号5, 298, 257中所论述，这完全缺乏病患所体验过的"快感 效果"，也许在某种程度上解释了这些传统疗法相当低的成功率。
[0005] 尼古丁或3-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]吡啶是吸湿的与水可混溶的包含两个 碱性含氮环（吡咯烷环和吡啶环）的油状液体生物碱。
【权利要求】
1. 一种含尼古丁的粘膜粘附薄膜，其可通过以下获得： 一制备pH 9. 5-13的水溶液，所述溶液包含： (i) 尼古丁盐， (ii) 碱性pH调节剂，及 (iii) 包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂 含有平均含量为50-85%重量的古洛糖醛酸盐（G)、平均含量为15-50%重量的甘露糖醛酸 盐（M)，具有30, 000g/mol-90, 000g/mol的平均分子量并使得在20°C的温度下其10%水溶 液具有l〇〇-l〇〇〇mPaS粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切 速率测得； -将该溶液分布于固体表面；和 -让该溶液在所述表面上干燥。
2. 依据权利要求1的薄膜，其中pH调节剂为LiOH、NaOH或K0H。
3. 依据权利要求1或权利要求2的薄膜，其中尼古丁盐为酸加成盐。
4. 依据权利要求3的薄膜，其中所述酸加成盐为酒石酸盐。
5. 依据权利要求1-4中任意之一的薄膜，包含塑化剂。
6. 依据权利要求1-5中任意之一的薄膜，包含填充剂。
7. 依据权利要求1-6中任意之一的薄膜，具有0. 01mm-2mm范围内的厚度。
8. -种尼古丁剂量单位，其包括依据权利要求1-7中任意之一的薄膜。
9. 依据权利要求8的剂量单位，具有2-8cm2范围内的表面积。
10. 依据权利要求8或权利要求9的剂量单位，具有0. 5mg-4mg范围内的尼古丁含量。
11. 制造含尼古丁的粘膜粘附薄膜的方法，包括： -制备pH 9. 5-13的水溶液，所述溶液包含： (i) 尼古丁盐， (ii) 碱性pH调节剂，及 (iii) 包含一价阳离子的藻酸盐或一价阳离子的藻酸盐的混合物的成膜剂，该成膜剂 具有平均含量为50-85%重量的古洛糖醛酸盐（G)、平均含量为15-50%重量的甘露糖醛酸 盐（M)，具有30, 000g/mol-90, 000g/mol的平均分子量并使得在20°C温度下其10%水溶液 具有100-1000mPaS粘度，该粘度通过使用带有2号转子的布氏粘度计以20 rpm的剪切速 率测得； -将该溶液分布于固体表面；和 -让该溶液在所述表面上干燥。
12. 依据权利要求11的方法，包括添加塑化剂至该溶液中。
13. 依据权利要求11或权利要求12任意之一的方法，包括添加填充剂至该溶液。
14. 依据权利要求11-13任意之一的方法，包括将薄膜分成剂量单位。
【文档编号】A61K31/465GK104411297SQ201380017041
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月27日
【发明者】F.赫比内特 申请人:尼科辛诺公司