通过给予屈昔多巴来改善姿势稳定性的制作方法

通过给予屈昔多巴来改善姿势稳定性的制作方法
【专利摘要】本发明提供了减少患者摔倒的方法和系统，所述患者为经常性摔倒者。具体而言，所述组合物、系统和方法可涉及帕金森病患者，尤其是患有神经源性体位性低血压的患者。所述组合物、系统和方法包括屈昔多巴任选联合其他活性剂的应用。我们发现给予屈昔多巴能够减少每名患者每周的平均摔倒次数并对患者的Hoehn和Yahr评定量表评分提供改善，所述Hoehn和Yahr评定量表评分指示姿势不稳的改善，同时对患者的帕金森病统一评定量表评分提供改善，所述帕金森病统一评定量表评分指示帕金森病的运动和/或非运|动症状严重度的改善。
【专利说明】通过给予屈昔多巴来改善姿势稳定性

【技术领域】
[0001] 本申请涉及用于改善患者姿势稳定性的组合物、系统和方法。更具体地，本申请的 组合物、系统和方法包括给予患者屈昔多巴。本申请还涉及改善易使姿势稳定的功能，所述 功能包括站立、维持站立和抗摔倒的能力。
[0002] 背景
[0003] 摔倒是能够影响许多患者群体的意外伤害的主要原因。具体而言，摔倒可伴随多 种慢性疾病同时发生，尤其是以姿势不稳为特征的疾病。
[0004] 帕金森病（"ro"）是慢性疾病的一个示例，其中摔倒可作为该疾病的主要失能性 特征，但本领域内对ro的摔倒的流行病学仍高度未知。参见Bloem等（2001) J. Neurol，248: 第950-958页，其通过引用纳入本文。测试表明在Η)患者中，摔倒非常普遍，甚至在该疾病 过程的相对早期也是如此。估计显示40%至70%的ro患者每年都有摔倒，三分之一的患 者反复摔倒。参见Bloem等（2005) J. Neurol, 252:1310-1315,其通过引用纳入本文。此外， 由于漏报和/或认知受损的ro患者中可能出现的所谓"摔倒健忘症"，摔倒的发生率可能甚 至高于之前所认识到的水平。
[0005] 测试数据表明消除外部摔倒危险（例如楼梯、拥挤的家具等）仅能消除ro患者中 少部分的摔倒，因为这类患者趋于发生高比例的与环境危险无关的自发性摔倒。在测试中， Bloem等发现患者通常发生质心摔倒（最常见于转弯时），这暗示潜在的平衡障碍引起大多 数的摔倒。在 Ashburn 等（2008)Disability and Rehabilitation, 30 (16) :1205-1212(其 通过引用纳入本文）的测试中，ro患者摔倒日志的使用表明45%的摔倒发生在患者走路、 转弯、上或下楼梯或将物件从一处携带至另一处的过程中；32%的摔倒发生在患者站立时， 如弯腰朝向或伸手去够某一物品、清洗、穿衣或完成其它日常任务时；21 %的摔倒发生在患 者转移时，如前往或离开座位、车、床或厕所；而2%的摔倒发生在患者从椅子上意外滑落 或从床上滚下时。该测试表明大多数从站立摔倒（69%)的潜在原因是失去平衡。另一方 面，僵化、行走急促或腿脚移动力不从心仅导致纪录的各摔倒中的约5%。在Matinolli等 (2011)，123:193-200 (其通过引用纳入本文）的又一测试中，在两年的随访中，25%的经常 性摔倒者表现出步僵；然而，报告的51%的经常性摔倒者的摔倒与步僵无关。此外，59%的 经常性摔倒者罹患神经源性体位性低血压（"Ν0Η"），而47%的非经常性摔倒者罹患Ν0Η。 Bloem等的测试暗示，抗帕金森药物并未减少平衡问题，因为该研究中三分之二的摔倒发生 在患者认为其症状已得到良好控制时（例如使用左旋多巴和/或多巴胺激动剂（如阿扑吗 啡））。这与Matinolli等所做的研究一致，其中86%的经常性摔倒者服用左旋多巴作为抗 帕金森药物。Matinolli等总结道，经常性摔倒者比非经常性摔倒者表现出更多的姿势晃 动，而其他研究已暗示中的姿势不稳对常规药物疗法具有抗性。参见Bloem等（1996) Mov.Disord. ,11:509-521 ;Bonnet 等（1987)Neurology，37:1539_1542;以及 Klawans， HL(1986)Mov. Disord.，1:187-192,上述文献均通过引用纳入本文。
[0006] 具体而言，在 Koller 等（1989) Clin. Neuropharmacol.，2:98-105 (其通过引用纳 入本文）的测试中，38%的ro患者摔倒，且13%的患者每周摔倒超过一次。该研究中，姿势 性低血压并不常见且与摔倒不相关；然而，摔倒确实与姿势不稳、运动迟缓和强直相关，但 与震颤不相关。该测试中摔倒的频率仅与ro中姿势不稳的严重度相关。此外，多巴胺疗法 并不改变频繁摔倒和姿势不稳，但左旋多巴疗法使一些行走障碍和运动迟缓的摔倒者得到 改善。该研究的结论是，频繁摔倒是由姿势不稳引起的，这类不稳无法通过多巴胺疗法（如 左旋多巴）逆转，且ro中的摔倒通常对药物疗法响应不佳。
[0007] 虽然左旋多巴已用于治疗ro患者多年，但已经认识到ro的一些症状对左旋多巴 疗法无响应，且这可能归因于除多巴胺神经元以外的广泛神经变性。由于左旋多巴疗法 并非对ro的所有症状均具有显著的效果，所以进行了先前的研究以发现替代性疗法。例 如，Narabayashi 等（Proc. Japan Acad.，57, Ser. B, No. 9, 351-354 (1981))假定 的一些 症状可能是由于去甲肾上腺素神经系统的功能障碍。为激活去甲肾上腺素神经系统，对罹 患"步僵"的ro患者给予了屈昔多巴，并获得了有益效果。进一步的研究导致屈昔多巴在 日本被批准使用（参见Narabayashi等，"clinical evaluation (《临床评估》）"第15卷 423-457(1987) :Eval.，15:423 - 457,1987年10月）。然而，在已报道的研究中，步僵中屈 昔多巴的功效率并不一定高。因此，在日本神经学会（Societas Neurologica Japonica) PA疾病指南中，屈昔多巴被认为是一种可对ro患者任选试用的药物。然而，先前已有对于 屈昔多巴对步僵的有效性的质疑（参见Quinn等，"Acute administration of DL-threo DOPS does not affect the freezing phenomenon in parkinsonian patients(DL-threo DOPS的急性给药不影响帕金森患者中的僵化现象）"，Neurology, 1984, 34:149)。
[0008] 由于存在高比率的不良后果（包括软组织损失、骨折和对未来摔倒的恐惧）且这 些不良后果会导致对身体活动的自发限制甚至社会隔离，因此需要减少摔倒。因此，本领域 中需要对于减少摔倒的进一步干预，特别是在ro患者中，而更具体地是安全且易于在大范 围患者群体中引进的干预（如药物疗法）。


【发明内容】

[0009] 本发明提供用于减少患者摔倒的组合物、系统和方法，所述患者尤其是有摔倒史 的患者和/或有引发摔倒趋势或倾向的潜在疾病或病症的患者。更具体地，本发明所涉及 的患者可包括具有摔倒相关病症的严重度的特征的患者。例如，可根据本发明治疗的患者 包括帕金森病患者，并且可使用评定量表（如Hoehn和Yahr评定量表和帕金森病 统一评定量表（"UPDRS"）的版本）表征ro的严重度。
[0010] 本发明的组合物、系统和方法具体可包括给予屈昔多巴或其药学上可接受的酯、 酰胺、盐、溶剂合物、类似物、衍生物或前药，或者包含屈昔多巴或其药学上可接受的酯、酰 胺、盐、溶剂合物、类似物、衍生物或前药的药物组合物。所述组合物、系统和方法通常可包 含屈昔多巴作为唯一的活性剂。或者，屈昔多巴可与一种或多种其他药物活性化合物联合 给药。
[0011] 虽然在文中可将本发明描述为涉及ro患者的治疗，但应理解可将用于减少患者 摔倒的组合物、系统和方法扩展至罹患以经常性摔倒为特征的疾病或病症的任何患者或患 者群体。由于经常性摔倒是公认的ro症状（尤其是在患有神经源性体位性低血压（"Ν0Η"） 的ro患者中），因此本公开具体描述了涉及该病症或病症组合的本发明。然而，本主题内容 意在涵盖其他病症，如上文所述。
[0012] 在某些实施方式中，本发明可提供一种减少ro患者摔倒的方法，所述患者尤其是 患有noh的ro患者。具体而言，所述方法可包括给予患者有效量的屈昔多巴或其药学上可 接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物、类似物、衍生物或前药。这类摔倒减少可显示为，与给予屈 昔多巴前每周每名患者的基线平均摔倒次数相比，给药后每周每名患者的平均摔倒次数减 少。例如，给药后每周每名患者的平均摔倒次数可减少至少20%、至少50%或以其他形式 的量化计，如本文所述的其它情况。可基于患者自己的报告（如通过电子日志）鉴定患者 摔倒的次数。
[0013] 在一些实施方式中，摔倒的减少可伴随姿势不稳的减弱。具体而言，可通过本领域 公认的评定量表鉴定姿势不稳的减弱。例如，姿势不稳的减弱可显示为，与给予屈昔多巴前 的基线Hoehn和Yahr评定量表评分相比，给药后患者的Hoehn和Yahr评定量表评分得以 改善。具体而言，给药后Hoehn和Yahr评定量表评分可改善至少0. 2分、至少0. 3分、至少 〇. 4分或以其他形式的量化计，如本文所述的其它情况。
[0014] 作为另一个示例，如UPDRS量表度量，摔倒的减少可伴随有ro相关运动和/或非 运动症状严重度的下降。具体而言，这类摔倒的减少可显示为，与给予屈昔多巴前的基线 UPDRS评分相比，患者的UPDRS评分得以改善。更具体地，给药后UPDRS评分可改善至少4 分、至少10分或以其他形式的量化计，如本文所述的其它情况。
[0015] 在其他实施方式中，本发明可提供一种改善ro患者姿势不稳的方法。更具体地， 这类改善可发生在显示具有指示姿势不稳的基线Hoehn和Yahr评定量表评分的患者中。指 示姿势不稳的最低评分为例如可以是至少〇. 5、至少1. 0的评分或其他数值，如本文所述的 其它情况。具体而言，所述方法可包括给予患者有效量的屈昔多巴或其药学上可接受的酯、 酰胺、盐、溶剂合物、类似物、衍生物或前药。优选地，给药可使患者的给药后Hoehn和Yahr 评定量表评分与基线评分相比得到改善。例如，可使这类评分改善至少〇. 2分、至少0. 3分、 至少0. 4分或以其他形式的量化计，如本文所述的其它情况。
[0016] 在其他实施方式中，本发明可包括一种使ro患者的运动和/或非运动症状的严重 度改善的方法，所述患者尤其是显示具有指示ro相关运动和/或非运动症状的基线UPDRS 评分的患者。这类方法可包括给予患者有效量的屈昔多巴或其药学上可接受的酯、酰胺、 盐、溶剂合物、类似物、衍生物或前药。优选地，给药可使患者的给药后UPDRS评分与基线评 分相比得到改善。UPDRS评分具体可改善至少5分、至少10分或以其他形式的量化计，如本 文所述的其它情况。
[0017] 在一些实施方式中，本发明的组合物、系统和方法可包括将屈昔多巴与一种或多 种其他活性剂联用。根据本发明，被认为适宜给予经常性摔倒的患者（如ro患者，更具体 的是患有Ν0Η的ro患者）的任何其它活性剂均可与屈昔多巴联用。在特定实施方式中，用 于这类联用的示例性活性剂可包括D0PA脱羧酶抑制性化合物、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制 性化合物、单胺氧化酶抑制性化合物、胆碱酯酶抑制性化合物及其组合。
[0018] 当根据本发明将一种或多种其他活性剂与屈昔多巴共同使用时，在一些实施方式 中，可在单一药物组合物中将所述一种或多种其他活性剂与屈昔多巴共同给药。在其他实 施方式中，可将所述一种或多种其他活性剂与屈昔多巴分开给药。活性剂给药的形式也可 根据本发明而变化。例如，在某些实施方式中，可以缓释形式、控释形式或速释形式给予屈 昔多巴。在其他实施方式中，具体可以L-苏式-异构体对映异构富集的混合物形式给予屈 昔多巴。甚至可设想使用其他给予形式，如本文所述的其它情况。
[0019] 在其他实施方式中，本公开可提供一种组合物，所述组合物包含有效量的屈昔多 巴或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药，用于改善显示姿势不稳症状的帕金 森病（PD)患者的姿势不稳。更具体地，可通过摔倒的减少定义姿势不稳的改善。在其他 实施方式中，可通过指示姿势不稳的基线Hoehn和Yahr评定量表评分定义姿势不稳，并且 可通过给药后患者的Hoehn和Yahr评定量表评分与基线评分相比得到改善的方式定义姿 势不稳的改善。在其他实施方式中，可通过指示ro相关的运动或非运动症状的基线帕金森 病统一评定量表（UPDRS)评分定义姿势不稳，并且可通过给药后患者的UPDRS评分与基线 评分相比得到改善的方式定义姿势不稳的改善。这类组合物还可包含一种或多种其他活性 齐U，所述活性剂选自：D0PA脱羧酶抑制性化合物、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制性化合物、单 胺氧化酶抑制性化合物、胆碱酯酶抑制性化合物及其组合。此外，所述屈昔多巴或其药学上 可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药可以是缓释形式、控释形式或速释形式。具体而言， 屈昔多巴可以是以L-苏式-异构体对映异构富集的混合物形式。
[0020] 附图简要说明
[0021] 以上概括地描述了本发明，下面将结合附图进行描述，其中：
[0022] 图1显示了实施例1所描述的研究中的患者摔倒的总次数；
[0023] 图2显示了实施例1所描述的研究中每周每名患者的摔倒次数；
[0024] 图3显示了实施例1所描述的研究中随时间变化的患者摔倒的累积分布；
[0025] 图4显示了实施例1所描述的研究中报道的每周患者的摔倒次数，作为对全分析 集的敏感性分析，其中从各治疗组剔除摔倒次数最多的两名患者；
[0026] 图5显示了实施例1所描述的研究中报道的每周患者的摔倒次数，作为对全分析 集的敏感性分析，其中从各治疗组剔除摔倒次数最多的五名患者；
[0027] 图6显示了实施例1所描述的研究中报道的患者摔倒的累积分布，其中排除了治 疗的前10天；
[0028] 图7显示了实施例1所描述的研究结束时Hoehn和Yahr评定量表评分相对于基 线的变化；
[0029] 图8显示了实施例1所描述的研究结束时MDS-UPDRS评分相对于基线的变化；
[0030] 图9显示了实施例2所描述的研究中每周每名患者的摔倒次数；以及
[0031] 图10显示了实施例2所描述的研究中报道的每周患者的摔倒次数，作为对全分析 集的敏感性分析，其中从各治疗组剔除摔倒次数最多的两名患者、五名患者或10名患者。
[0032] 发明详述
[0033] 下面将通过各种实施方式更详细地描述本发明。提供这些实施方式，从而使公开 充分且完整，能够向本领域技术人员完全地展示本发明的范围。实际上，本发明可以以多种 不同的形式实施，不应被看作仅限于本发明所述的实施方式；而是，提供这些实施方式用以 使本公开内容满足适用的法律要求。在本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式"一 个"、"一种"和"该"包括复数形式，除非上下文中另有清楚说明。
[0034] 本发明提供了用于治疗ro症状，具体地用于治疗异常姿势不稳且更具体地用于 减少患者摔倒的组合物、系统和方法。构成本发明所述的"摔倒"的情况可遵循世界卫生组 织的定义，即"无意地倒靠在地面、地板或其他较低平面上，这不包括靠在家具、墙或其他物 体上的有意的位置改变"。参见世界卫生组织的：WHO Global Report on Falls Prevention in Older Age (预防老年人摔倒的WHO全球报告）（2007)，其通过引用纳入本文。在特定实 施方式中（如涉及所附实施例），摔倒可定义为个体意外地倒靠在地面、地板或低于该个体 原本位置的平面。在其他实施方式中，可选择性地对摔倒做出以下任何定义：
[0035] "无意地倒靠在地面或一些较低平面上且不属于持续猛击、意识丧失、如中风或癫 痫发作时突然发生瘫痪的结果"，（参见Gibson等（1987)Danish Medical Bulletin 24(增 刊4):第1-24页，其通过引用纳入本文）；
[0036] "摔倒是一种突然且无意的位置变化，导致个体倒在较低平面、物体、地板或地面 上，且不属于瘫痪的突然发作、癫痫发作或压倒性外力的结果"，（参见Feder等（2000) British Medical Journal 321:第 1007-1011 页，其通过引用纳入本文）；
[0037] "无意地倒靠在地面、地板或其他较低平面上"（参见Wolf等（1996) Journal of the American Geriatrics Society, 44:第 489-497 页，其通过引用纳入本文）；或者
[0038] "意外丧失平衡，导致倒靠在地板、地面或低于膝盖水平的某一物体上"，（参见 Lach等（1991) Journal of the American Geriatrics Society, 39:第 197-202 页，其通过 引用纳入本文）。
[0039] 任何向上运动的个体都有摔倒的倾向。然而，如上所述，某些患者群体的特征为摔 倒的风险升高和/或摔倒的发生率升高。这类"升高的"风险和/或发生率可理解为相对于 平均成年个体中摔倒的随机发生率，所述成年个体不患有使摔倒风险和/或发生率升高的 任何疾病或病症。具体地，虽然这类平均成年个体在进行非常规的身体活动时有时会摔倒， 但进行常规、日常的活动时摔倒的发生仅是偶尔和/或少有的。相反，经常性摔倒者通常经 历一种持续的疾病或病症，其以可识别的频率引起摔倒。例如，可根据特定时间段内的平均 摔倒次数来描述经历或显示经常性摔倒的患者。具体而言，在某些实施方式中，本发明的经 常性摔倒者可以是经历平均每月至少一次摔倒、每月至少两次摔倒、每月至少三次摔倒、每 月至少四次摔倒、每月至少五次摔倒、每月至少六次摔倒、每月至少七次摔倒或每月至少八 次摔倒的患者。在其他实施方式中，本发明的经常性摔倒者可以是经历平均每周至少〇. 1 次摔倒、每周至少〇. 2次摔倒、每周至少0. 4次摔倒、每周至少0. 5次摔倒、每周至少0. 6次 摔倒、每周至少〇. 8次摔倒、每周至少1次摔倒、每周至少1. 2次摔倒、每周至少1. 4次摔倒、 每周至少1. 5次摔倒、每周至少1. 6次摔倒、每周至少1. 8次摔倒或每周至少2次摔倒的患 者。在其他实施方式中，本发明的经常性摔倒者可以是经历平均每周〇. 1至5次摔倒、每周 0. 1至4. 5次摔倒、每周0. 1至4次摔倒、每周0. 1至3. 5次摔倒、每周0. 1至3次摔倒、每 周0. 5至5次摔倒、每周0. 5至4. 5次摔倒、每周0. 5至4次摔倒、每周0. 5至3. 5次摔倒 或每周0. 5至3次摔倒的患者。优选通过一段时期内患者经历摔倒的次数定义这类平均摔 倒次数，所述一段时期为至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少两个月、 至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少七个月、至少八个月、至少九个月、 至少10个月、至少11个月或至少一年。
[0040] 在一些实施方式中，本发明所提供的组合物、系统和方法因而可应用于广义的患 者群体，如已知为经常性摔倒者的任何患者群体或显示经常性摔倒者特征的任何患者群 体。在其他实施方式中，本发明的组合物、系统和方法可以预防的方式应用于未经历摔倒但 已被诊断为患有使其摔倒可能性增加的病症的患者。在其它实施方式中，本发明所提供的 组合物、系统和方法可应用于其摔倒可被表征为某种症状或其它情况下与特定潜在病因相 关的患者群体，如患有以摔倒为症状的疾病或病症群任何患者群体、患有以摔倒为症状的 特定疾病或病症的任何患者群体、或显示疾病或病症的身体表现的任何患者群体（其中所 述身体表现与摔倒相关）。在某些实施方式中，所述组合物、系统和方法可应用于显示姿势 不稳的患者。在其他实施方式中，所述组合物、系统和方法可应用于患有帕金森病（"ro"） 的患者。在特定实施方式中，所述组合物、系统和方法可应用于显示异常姿势不稳的ro 患者。在特定实施方式中，所述组合物、系统和方法可应用于患有神经源性体位性低血压 ("noh"）的ro患者。在更特定的实施方式中，所述组合物、系统和方法可应用于患有NOH 并显示姿势不稳的ro患者。在其他实施方式中，所述组合物、系统和方法可应用于具有ro 相关运动症状和/或F*D相关非运动症状的患者。
[0041] 在某些实施方式中，本发明的组合物、系统和方法具体可用于特定地减少ro患者 的摔倒。如前文所述，摔倒是一种公认的且经常是失能性的ro结果，其是该疾病固有的且 通常无法通过消除环境危险来补救。
[0042] 通常认为的ro的主要运动症状包括静止时震颤、强直、运动不能（或运动迟缓） 和姿势不稳（以及屈曲姿势和僵化）。其他ro相关运动症状可包括表情缺乏、构音困难、吞 咽困难、流涎、手臂摆动减少、曳行步态、行走急促、坐姿起立困难或进而的卧姿起立困难、 写字过小症、日常生活活动（如清洁、进食等）进行困难或缓慢、眉间反射、脸痉挛、张力障 碍、纹状体畸形、脊柱侧凸和躯干前曲。
[0043] 虽然多种ro相关的运动症状会增加绊倒或失足的风险，但有趣的是，上文所描述 的测试已指示ro患者中的经常性摔倒与姿势不稳呈强相关。此外，这类测试通常指示多巴 胺能药物的介入对于防止或减少ro患者的摔倒是无效的，所述患者尤其是显示作为该疾 病运动症状的姿势不稳的ro患者。
[0044] 患有ro的患者还会显示非运动症状。这类症状可包括认知障碍、思维迟钝、舌尖 现象、抑郁、冷漠、兴趣缺失、疲劳、嗅觉缺失、味觉缺失、疼痛、感觉异常、家族性自主神经异 常（包括起立性低血压、便秘、泌尿和性功能障碍、多汗和皮脂溢出）以及睡眠障碍（包括 REM行为障碍、生动的梦、白天嗜睡、睡眠片段化和下肢不宁综合征）。
[0045] 在本发明提供的用于减少患者摔倒的实施方式中，所述减少可被定义为与根据本 发明治疗前每单位时间每名患者的基线平均摔倒次数相比，给药后每单位时间每名患者的 平均摔倒次数的减少。例如，单位时间可以小时、天、周、月或年计。可使用前文所讨论的任 何方法表征平均摔倒次数，包括本领域中任何其他可用方法。在特定实施方式中，给药后每 单位时间每名患者的平均摔倒次数可降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少 25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。在其他实施方式中，可更具 体地量化所述减少。例如，每单位时间每名患者的平均摔倒次数可从至少3. 0次摔倒减少 至少于2. 5次摔倒、从至少3. 0次摔倒减少至少于2. 0次摔倒、从至少3. 0次摔倒减少至 少于1. 5次摔倒、从至少3. 0次摔倒减少至少于1. 0次摔倒、从至少3. 0次摔倒减少至少于 0. 5次摔倒、从至少2. 5次摔倒减少至少于2. 0次摔倒、从至少2. 5次摔倒减少至少于1. 5 次摔倒、从至少2. 5次摔倒减少至少于1. 0次摔倒、从至少2. 5次摔倒减少至少于0. 5次摔 倒、从至少2. 0次摔倒减少至少于1. 5次摔倒、从至少2. 0次摔倒减少至少于1. 0次摔倒、 从至少2. 0次摔倒减少至少于0. 5次摔倒、从至少1. 5次摔倒减少至少于1. 0次摔倒、从至 少1. 5次摔倒减少至少于0. 5次摔倒、或从至少1. 0次摔倒减少至少于0. 5次摔倒。
[0046] 可使用本领域中任何有用的方法鉴定患者或患者群体经历的摔倒次数，特别是由 患者自我报告--例如通过电子日志。因此，在多种实施方式中，可关于收集数据的方法定 义本发明，所述数据用于评估有效性。例如，可通过患者的自我报告来确定一段给定时间内 患者经历的摔倒次数。
[0047] 根据本发明可使用的一种方法是定期的问卷调查，其中询问患者（或其知情的护 理人员）以使其回想起在给定的单位时间内该患者是否摔倒以及摔倒次数。虽然这是一种 有用的方法，但应注意这类定期的数据收集存在对摔倒发生的漏报或过度报告的可能性。 [0048] 用于收集关于摔倒的自我报告数据的纸质日志或纸质日历尤其有用，因为这类方 法依赖预期性数据收集而非追溯性收集。因此，最近已将纸质日志或日历描述为自我报告 式数据收集的金标准。参见 Hannan 等（2010)，American Journal of Epidemiology, 171: 第1031-1036页，其通过引用纳入本文。然而，鉴于电子数据收集的科技进步，这类方法会 被认为稍显落后。
[0049] 用于数据收集的电子日志被认为优于现有的纸质工具，因为其能够"实时"捕捉数 据，克服了 ro患者常会遇到的手写困难，减少了丢失数据的风险并通过可靠且精确的数据 提高了完整度。电子日志可包括时间标签、提醒功能和用于输入数据后立即监测依从性的 能力。由于这些和其他优势，已观察到对于电子日志，患者及时完成研究过程的依从性为约 90%。参见Hufford 和 Shields (2012 年4 月），Applied Clinical Trials:第 46-56 页， http://www. ACTmagazine. com,其通过弓 |用纳入本文。
[0050] 多种评定量表被用以评估患有ro的患者的损伤和残疾。两种此类量表特别有用 于确定本发明的功效，特别是因为姿势不稳与ro患者摔倒之间公认的关系，以及其他ro相 关运动症状和ro相关非运动症状对于ro患者摔倒的作用。
[0051] Hoehn和Yahr评分量表基于双重概念，即整体帕金森功能障碍的严重度涉及双侧 运动参与和平衡/步态的破坏。参见Goetz等（2004)Movement Disorder Society, 19(9): 第1020-1028页，其通过引用纳入本文。因此，Hoehn和Yahr评定量表高度倾向姿势不稳， 将其作为疾病严重度的主要指标。结果是，患者的Hoehn和Yahr评定量表评分的改善可 作为一种高度有用的度量方法，用于度量对于与运动参与、平衡/步态破坏和特别是姿势 不稳（如摔倒）相关联的问题相关的治疗效果。如Goetz等所报道的，客观且定量的运动 损失测试研究和日常生活所涉及任务的评估已经鉴定出客观的运动行为与Hoehn和Yahr 评定量表评分之间的显著相关性。在许多情况下，Hoehn和Yahr量表的发展可以是起始 多巴胺能治疗（即左旋多巴治疗）的决定性因素；已发现左旋多巴治疗可将潜伏期延长至 Hoehn和Yahr量表上的连续阶段。有趣的是，几乎没有治疗显示能够积极影响患者的 Hoehn和Yahr评分。甚至在采用其它情况中导致临床相关改善的针对的药物治疗后， Hoehn和Yahr量表评分也不会有规律地回复到较低阶段。此外，对于现代多巴胺能疗法的 一些研究发现在10年间到达Hoehn和Yahr量表的较高阶段的患者百分比与来自前左旋多 巴时代的图表相似。因此，似乎常见的药物疗法在之前并未显示能够积极影响Hoehn和 Yahr量表评分，而事实上几乎没有治疗显示能够使Hoehn和Yahr量表评分回复。因此，作 为特定治疗的结果，患者中Hoehn和Yahr量表评分的统计学显著改善可令人吃惊地指 示该治疗的功效出乎本领域常规预期。
[0052] 因此，在其他实施方式中，本发明可包括改善ro患者姿势不稳的方法。具体而言， 可将ro患者表征为显示指示姿势不稳的基线Hoehn和Yahr评定量表评分的那些。在这类 方法中，可通过与根据本发明治疗前确定的基线评分相比的给药后患者的Hoehn和Yahr评 定量表评分的改善来证明功效。
[0053] 更具体地，本发明的组合物、系统和方法可使患者的Hoehn和Yahr评定量表评分 改善，所述患者特别是ro患者，更特别地是显示姿势不稳的ro患者，甚至更特别地是患 有noh并且还显示姿势不稳的ro患者。在这类实施方式中，本发明的特点为减少特定患 者或患者群体中的摔倒、降低特定患者或患者群体中的摔倒发生率，或者改善特定患者或 患者群体中的姿势不稳。在其他实施方式中，本发明的特定特点可以是改善特定患者或患 者群体的Hoehn和Yahr评定量表评分。在一些实施方式中，可确定所述患者或患者群体 的特点是显示特定基线Hoehn和Yahr评定量表评分，且可进一步确定这类评分的特点是 指示姿势不稳。虽然姿势不稳是将患者分类至Hoehn和Yahr评定量表中特定阶段的突 出特征，但数据指示不应基于阶段指标的命名法来严格地应用Hoehn和Yahr分级分类。 Blaszczyk 等（"Assessment of postural instability in patients with Parkinson's disease (帕金森病患者中姿势不稳评估）"，2007年7月4日线上发表,http://www. cmich. edu/chp/Documents/college of health professions/Clinic/bridges/Assessment % 20of% 20postural % 20instability % 20in% 20patients% 20with% 20parkinsons % 20disease. pdf,其通过引用纳入本文）完成的测试表明，Hoehn和Yahr评定量表评分在 1-3范围内的ro患者表现出显著姿势不稳和经常性摔倒。这类测试具体地测定了闭眼站立 时中侧晃动和晃动区域的增加是帕金森姿势不稳的特征（在Hoehn和Yahr评定量表评分 横跨整个测试范围的患者中明显）且与僵化无关的摔倒相关。Blaszczyk等特别指出，他们 的结果确定对姿势稳定性控制的退化是一种持续性过程，起始于疾病发作，而有效的补偿 性机制能够掩盖产生的缺陷直至疾病的后期阶段，此时复激作用以摔倒复发率的升高为顶 点。因此，仍可将Hoehn和Yahr评定量表评分小于3. 0视作指示姿势不稳，并且据信本领 域中尚未显示可通过作为本发明药物介入的效果的Hoehn和Yahr评定量表评分的改善来 证明姿势稳定性的改善。
[0054] 通常Hoehn和Yahr评定量表评分的数值介于1至5之间，以0. 5或1. 0个单位为 增量。可对单个患者的多重评分平均化以获得沿连续0-5量表的平均值。同样，可对患者 群体的评分平均化以获得沿连续0-5量表的群体平均值。因此，可表征本发明从而治疗后 (或给药后）Hoehn和Yahr评定量表评分改善至少0. 2个单位、至少0. 3个单位、至少0. 4 个单位、至少0. 5个单位、至少0. 6个单位、至少0. 7个单位、至少0. 8个单位、至少0. 9个 单位，或至少1.0个单位。根据本发明，可以达到甚至更好的改善。在其他实施方式中，本 发明可显示为以全部单位改善ro患者的Hoehn和Yahr评定量表评分--即至少0. 5个单 位、至少1个单位、至少1. 5个单位，或至少2个单位。在其他实施方式中，本发明可显示为 使患者的Hoehn和Yahr评定量表评分从治疗前（或基线）阶段改善至数值较小的治疗 后阶段。可将这类改善定义为以下任何一种：基线Hoehn和Yahr评分高于4. 0且给药后 Hoehn和Yahr评分低于4. 0 ;基线Hoehn和Yahr评分高于3. 0且给药后Hoehn和Yahr评 分低于3. 0 ;基线Hoehn和Yahr评分高于3. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 8 ;基线 Hoehn和Yahr评分高于3. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 5 ;基线Hoehn和Yahr评 分高于3且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 2 ;基线Hoehn和Yahr评分高于2. 5且给药后 Hoehn和Yahr评分低于2. 5 ;基线Hoehn和Yahr评分高于2. 5且给药后Hoehn和Yahr评 分低于2. 3 ;基线Hoehn和Yahr评分高于2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 0 ;基线 Hoehn和Yahr评分高于2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 8 ;基线Hoehn和Yahr评 分高于2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 0 ;基线Hoehn和Yahr评分高于2. 0且给药 后Hoehn和Yahr评分低于1. 8 ;基线Hoehn和Yahr评分高于2. 0且给药后Hoehn和Yahr 评分低于1. 5 ;基线Hoehn和Yahr评分高于2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 2 ;基 线Hoehn和Yahr评分高于1. 8且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 8 ;基线Hoehn和Yahr 评分高于1. 8且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 5 ;基线Hoehn和Yahr评分高于1. 8且 给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 2 ;或者基线Hoehn和Yahr评分高于1. 8且给药后Hoehn 和Yahr评分低于1. 0。在其他实施方式中，可将这类改善定义为以下任何一种：基线Hoehn 和Yahr评分为至少4. 0且给药后Hoehn和Yahr评分为3. 5或更低；基线Hoehn和Yahr评 分为至少4且给药后Hoehn和Yahr评分为3. 0或更低；基线Hoehn和Yahr评分为至少3. 5 且给药后Hoehn和Yahr评分为3. 0或更低；基线Hoehn和Yahr评分为至少3. 5且给药后 Hoehn和Yahr评分为2. 5或更低；基线Hoehn和Yahr评分为至少3. 0且给药后Hoehn和 Yahr评分为2. 5或更低；基线Hoehn和Yahr评分为至少3. 0且给药后Hoehn和Yahr评分 为2. 0或更低；基线Hoehn和Yahr评分为至少2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分为2. 0或 更低；基线Hoehn和Yahr评分为至少2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分为1. 5或更低；基线 Hoehn和Yahr评分为至少2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分为1. 5或更低；基线Hoehn和 Yahr评分为至少2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分为1. 0或更低；基线Hoehn和Yahr评分 为至少1. 5且给药后Hoehn和Yahr评分为1. 0或更低；或者基线Hoehn和Yahr评分为至 少1. 0且给药后Hoehn和Yahr评分为0. 5或更低。
[0055] 帕金森病统一评定量表（"UPDRS"）是一种成熟建立的量表，用于评估残疾和损 伤。利用UPDRS以追踪ro进展的研究暗示ro病程并不是线性的，并且退化的速率是可变 的并且在疾病的早期和具有姿势不稳和行走障碍的患者中较快。UPDRS考虑落在其四个组 分结构（即第I部分-精神、行为和心情；第Π 部分-日常生活活动；第III部分-运 动；和第IV部分-并发症）中的ro相关运动症状和ro相关非运动症状。在所有用于帕 金森运动损伤和残疾评估的可用临床量表中，UPDRS是最普遍使用的工具之一，且美国和欧 洲的监管机构依赖该量表用于新药批准。已记录了与安慰剂相比波动器（fluctuator)中 打开和关闭评分期间所获得的总UPDRS评分、单个分量表（如第II和第III部分）以及分 量表评分的平均值的显著改善。此外，在围绕新的ro治疗的研究中，发现了患者UPDRS的 改善。
[0056] UPDRS基于一系列问题，其中在大于零的量表上对答案进行评分。较高的评分表明 增高的严重度。可考虑总评分以及子量表评分。可评估初始的UPDRS评分（或基线评分）， 与治疗后（或给药后）评分相对，其中评分降低表明患者（或群体）的ro相关运动症状、 ro相关非运动症状或ro相关运动症状和非运动症状的严重度下降。由于可以以一个整体 或在子量表的基础上评估UPDRS评分，因此可以评估UPDRS评分以指示ro相关运动症状、 ro相关非运动症状或ro相关运动症状和非运动症状。updrs评分为零的患者（子量表上 或整体测试上）将被视作不显示任何ro相关运动和/或非运动症状（相对于子量表或整 体测试）。视评分是在子量表上还是整体测试上而定，可将大于零的评分视作ro相关运动 和/或非运动症状的指标。评分越商表明F*D相关症状的严重度越商。
[0057] 因此，通过比较治疗后（或给药后）UTORS测试的评分与同一患者治疗前（或基 线）UPDRS测试的评分，本发明的组合物、系统和方法可显示为与ro相关运动症状、ro相关 非运动症状或ro相关运动症状和非运动症状的改善相关。在多个实施方式中，当与基线评 分相比给药后患者的UPDRS评分改善时，可确定ro相关运动症状、ro相关非运动症状或ro 相关运动症状和非运动症状的严重度得到改善。在某些实施方式中，可基于UPDRS评分的 特定减少定义所述改善。特别地，评分可降低至少2分、至少4分、至少5分、至少6分、至 少8分、至少10分、至少12分、至少14分、至少15分、至少16分、至少18分，或至少20分。 这类改善可涉及全部UPDRS测试评分，可涉及第I部分评分，可涉及第II部分评分，可涉及 第III部分评分，可涉及第IV部分评分，或可涉及这些部分的任何两个或三个的组合。当 改善涉及第III部分或包括第III部分的组合时，所述改善可特定地显示为ro相关运动症 状严重度的改善。当改善涉及不包括第III部分的某一部分或部分的组合时，所述改善可 特定地显示为ro相关非运动症状严重度的改善。在其他实施方式中，可根据给药后UPDRS 评分和基线UPDRS评分之间的百分比变化定义所述改善。具体而言，评分可降低至少2%、 至少4%、至少5%、至少6%、至少8%、至少10%、至少12%、至少15%、至少18%、至少 20%，或至少25%。此外，上文所讨论的任何改善均可涉及来自对单一患者的单一测试的评 分、对单一患者的多个评分的平均值或对患者群体的评分的平均值。因此，本发明明确地涉 及对单一患者的治疗以及对患者群体的治疗，如本文所述的其它情况。
[0058] 如前所述,相当多数量的患者同时患有Ν0Η。因此，本发明具体可涉及对患有 Ν0Η的患者的治疗。虽然由于站立后突然发生头晕，Ν0Η本身可以是摔倒的诱因，但不应 将根据本发明实现的摔倒减少错误地理解为仅仅是减少了这类站立后突然发生的头晕而 导致。相反，本发明的组合物、系统和方法被认为能够改善ro患者的姿势不稳，且这一联系 得到了所附实施例的支持，其中在使用了本发明的组合物、系统和方法后，患有Ν0Η的ro患 者的Hoehn和Yahr评定量表评分得到改善。由于Hoehn和Yahr评定量表评分被认为与 患者的姿势不稳呈强相关，因此认为使用本发明的组合物、系统和方法的患者（尤其是ro 患者，包括患有Ν0Η的ro患者）中摔倒的减少是由姿势不稳的改善所致。虽然不认为这是 定义本发明的必需条件，但在一些实施方式中，本发明可显示为使患有Ν0Η的ro患者中的 摔倒减少，其中所述减少是由ro患者的姿势不稳的改善所致，并且与仅从卧姿或坐姿起立 时短时窗内出现的头晕或Ν0Η的其他症状的改善并不严格相关。姿势稳定的改善可明确地 显示为ro患者的Hoehn和Yahr评定量表评分从基线评分（根据本发明，治疗前）到治疗 后评分的改善。在一些实施方式中，姿势稳定性的改善可明确地显示为ro患者的UPDRS评 分从基线评分（根据本发明，治疗前）到治疗后评分的改善，特别是其中在UPDRS的第III 部分中显示改善。
[0059] 相似地，ro患者的UPDRS评分的改善可显示为该患者的ro相关运动症状以及该 患者的ro相关非运动症状得到大致改善。如上文所讨论的，在多个实施方式中，本发明可 被描述为使ro相关运动症状、ro相关非运动症状或同时降低ro相关运动症状和ro相关 非运动症状的严程度降低，这由患者的总UPDRS评分（或其一个、两个或三个部分）由根据 本发明治疗前的基线评分到治疗后评分的特定减少来证明。
[0060] 本发明的组合物、系统和方法具体可包括一种或多种活性剂的应用，其可以一种 或多种药物组合物的形式给予，所述药物组合物如包含一种或多种活性剂和一种或多种药 学上可接受的运载体。具体而言，本发明的组合物、系统和方法包括屈昔多巴作为活性剂的 应用。
[0061] 屈昔多巴，也被称为苏式_3-(3, 4-二轻基苯基）丝氨酸、苏式-β，3-二轻 基-L-酪氨酸、（-)-(2S，3R) -2-氨基-3-羟基-3- (3, 4-二羟基苯基）丙酸和苏式-多巴 丝氨酸，以及常见术语D0PS、苏式-D0PS和L-D0PS。屈昔多巴的结构见下式（1)。
[0062]

【权利要求】
1. 一种改善帕金森病（PD)患者中的姿势不稳的方法，所述方法包括给予所述ro患者 有效量的屈昔多巴或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药。
2. 如权利要求1所述的方法，其中，姿势不稳改善由摔倒的减少定义。
3. 如权利要求2所述的方法，所述摔倒的减少由与给予所述屈昔多巴或其药学上可接 受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药之前每名患者每周的基线平均摔倒次数相比，给药后每 名患者每周的平均摔倒次数的减少定义。
4. 如权利要求3所述的方法，所述给药后每名患者每周的平均摔倒次数减少至少 20%。
5. 如权利要求3所述的方法，所述给药后每名患者每周的平均摔倒次数减少至少 50%。
6. 如权利要求2所述的方法，所述摔倒次数基于患者或患者护理人员的报告来确定。
7. 如权利要求2所述的方法，给药前所述ro患者是经常性摔倒者。
8. 如权利要求7所述的方法，所述ro患者在给药前一段时间每周平均经历至少0. 2次 摔倒，所述时间段为至少六周。
9. 如权利要求1所述的方法，所述姿势不稳由指示姿势不稳的基线Hoehn和Yahr评定 量表评分定义，并且其中所述姿势不稳的改善由所述患者的给药后Hoehn和Yahr评定量表 评分与所述基线评分相比得到的改善定义。
10. 如权利要求9所述的方法，所述给药后Hoehn和Yahr评定量表评分改善至少0. 2 分。
11. 如权利要求9所述的方法，所述给药后Hoehn和Yahr评定量表评分改善至少0. 3 分。
12. 如权利要求9所述的方法，所述给药后Hoehn和Yahr评定量表评分改善至少0. 4 分。
13. 如权利要求9所述的方法，所述改善由以下至少一种情形定义： 基线Hoehn和Yahr评分高于4. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于4. 0 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于3. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于3. 0 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于3. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 8 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于3. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 5 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于3. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 2 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 5 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 3 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 0 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 8 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于2. 0 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 8 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 5 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 2 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于1. 8且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 8 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于1. 8且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 5 ; 基线Hoehn和Yahr评分高于1. 8且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 2 ;或者 基线Hoehn和Yahr评分高于1. 8且给药后Hoehn和Yahr评分低于1. 0。
14. 如权利要求9所述的方法，所述改善由以下至少一种情形定义： 基线Hoehn和Yahr评分为至少4且给药后Hoehn和Yahr评分为3. 5或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少4且给药后Hoehn和Yahr评分为3. 0或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少3. 5且给药后Hoehn和Yahr评分为3. 0或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少3. 5且给药后Hoehn和Yahr评分为2. 5或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少3. 0且给药后Hoehn和Yahr评分为2. 5或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少3. 0且给药后Hoehn和Yahr评分为2. 0或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分为2. 0或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少2. 5且给药后Hoehn和Yahr评分为1. 5或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分为1. 5或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少2. 0且给药后Hoehn和Yahr评分为1. 0或更低； 基线Hoehn和Yahr评分为至少1. 5且给药后Hoehn和Yahr评分为1. 0或更低；或者 基线Hoehn和Yahr评分为至少1. 0且给药后Hoehn和Yahr评分为0. 5或更低。
15. 如权利要求1所述的方法，所述姿势不稳由指示ro相关运动或非运动症状的基 线帕金森病统一评定量表（UPDRS)评分定义，并且所述姿势不稳的改善由患者的给药后 UPDRS评分与所述基线评分相比得到改善定义。
16. 如权利要求15所述的方法，所述给药后UPDRS评分改善至少5分。
17. 如权利要求15所述的方法，所述给药后UPDRS评分改善至少10分。
18. 如权利要求15所述的方法，所述症状是运动症状。
19. 如权利要求18所述的方法，所述运动症状与ro患者中的经常性摔倒相关。
20. 如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中ro患者还患有神经源性体位性低血压 (N0H)〇
21. 如权利要求1-20中任一项所述的方法，所述方法还包括给予一种或多种其他活性 齐?，所述活性剂选自D0PA脱羧酶抑制性化合物、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制性化合物、单胺 氧化酶抑制性化合物、胆碱酯酶抑制性化合物及其组合。
22. 如权利要求21所述的方法，所述一种或多种其他活性剂与所述屈昔多巴或其药学 上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药在同一药物组合物中给予。
23. 如权利要求21所述的方法，所述一种或多种其他活性剂和所述屈昔多巴或其药学 上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药分开给予。
24. 如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中，以缓释形式给予所述屈昔多巴或其 药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药。
25. 如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中，以控释形式给予所述屈昔多巴或其 药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药。
26. 如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中，以即释形式给予所述屈昔多巴或其 药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药。
27. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中，给予的屈昔多巴或其药学上可接受 的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前药是富L-苏式异构体的对映异构富集混合物形式。
28. -种组合物，所述组合物包括有效量的屈昔多巴或其药学上可接受的酯、酰胺、盐、 溶剂合物或前药，所述组合物用于改善显示姿势不稳症状的帕金森病（PD)患者的姿势不 稳。
29. 如权利要求28所述的组合物，其中改善的姿势不稳由摔倒的减少定义。
30. 如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述姿势不稳可由指示姿势不稳的 基线Hoehn和Yahr评定量表评分定义，并且其中所述姿势不稳的改善可由患者的给药后 Hoehn和Yahr评定量表评分与所述基线评分相比得到改善定义。
31. 如权利要求28所述的组合物，所述姿势不稳由指示ro相关运动或非运动症状的基 线帕金森病统一评定量表（UPDRS)评分定义，并且其中所述姿势不稳的改善由患者的给药 后UPDRS评分与所述基线评分相比得到改善定义。
32. 如权利要求28-31中任一项所述的组合物，所述组合物还包括一种或多种其他活 性剂，所述活性剂选自D0PA脱羧酶抑制性化合物、儿茶酚-0-甲基转移酶抑制性化合物、单 胺氧化酶抑制性化合物、胆碱酯酶抑制性化合物及其组合。
33. 如权利要求28-32中任一项所述的组合物，所述屈昔多巴或其药学上可接受的酯、 酰胺、盐、溶剂合物或前药是缓释形式。
34. 如权利要求28-32中任一项所述的组合物，所述屈昔多巴或其药学上可接受的酯、 酰胺、盐、溶剂合物或前药是控释形式。
35. 如权利要求28-32中任一项所述的组合物，所述屈昔多巴或其药学上可接受的酯、 酰胺、盐、溶剂合物或前药是即释形式。
36. 如权利要求28-35中任一项所述的组合物，所述屈昔多巴或其药学上可接受的酯、 酰胺、盐、溶剂合物或前药是富L-苏式异构体的对映异构富集混合物形式。
【文档编号】A61K31/198GK104220059SQ201380017855
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年1月30日 优先权日:2012年1月31日
【发明者】L·A·休伊特, W·施维特曼, C·扎卡克斯, G·罗斯, C·乔菲, M·J·罗伯茨 申请人:灵北Na有限公司