用于联合疗法的药物组合物的制作方法

用于联合疗法的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的药物组合物，其包含治疗有效量的被称为普利多匹定的多巴胺能的稳定剂和被称为四苯喹嗪的囊泡单胺转运体2型(VMAT)抑制剂的组合物。预期本发明所用的药物组合物特别有利于在治疗运动障碍，尤其是与亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍相关的运动障碍中，提高四苯喹嗪对症状的疗效，并有利于降低四苯喹嗪的副作用。
【专利说明】用于联合疗法的药物组合物
[0001] 本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时申请N〇.61/783,730、2012年 4月17日提交的美国临时申请No.61/625, 192和2012年4月4日提交的美国临时申请 No. 61/620, 203的权益，其全部内容通过引用并入本文。
[0002] 在本申请全文中，参考各种出版物，并且将所引用的这些出版物的全部内容通过 引用并入本申请，以便更充分地描述至本文所述发明的日期时现有技术的状况。
[0003] 发明背景
[0004] 普利多匹定（Pridopidine)，即4-(3-甲磺酰基-苯基）-1-丙基-哌啶是目前临 床开发用于治疗亨廷顿氏舞蹈病（Huntington's disease)的药物。该化合物首次描述于 WO 01/46145。
[0005] 普利多匹定是多巴胺能的稳定剂，其显示出快速分解动力学的竞争性多巴胺D2 受体拮抗作用（Dyhring, 2010)。在体内普利多匹定增加纹状体和额皮质中多巴胺的流通 和释放（Poten, 2010 ;Pettersson 2010)。行为影响包括对精神刺激诱导型多动症的诘抗 作用，这表明其抗精神病的特性，但对自发性活动力没有抑制作用（Ponten，2010 ;Natesan 2006 ;Nilsson，2004)〇
[0006] 四苯卩奎嘆（tetrabenzine)，即（SS, RR)-3-异丁基-9, 1〇-二甲氧 基-1，3, 4, 6, 7, Ilb-六氢-吡啶并[2, 1-a]异喹啉-2-酮，是市场上用于治疗某些 运动障碍症状的药物（FDA标签为XENAZINE(Tetrabenzine)07/06/2011)。四苯喹嗪 (tetrabenazine)是囊泡单胺转运体2型（VMAT)的抑制剂，其阻止大脑中单胺神经递质的 囊泡储存，从而导致多巴胺、血清素和正肾上腺皮质素的突触释放降低（Paleacu，2007)。 这种单胺能的神经传递降低与例如多巴胺依赖性功能包括运动和奖励（reward)的抑制相 关。运动的抑制在治疗上是用来改善例如在亨廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍和妥瑞氏症 中的非随意运动。然而，用四苯喹嗪进行治疗涉及严重的副作用。这类副作用包括帕金森 症即僵化和运动机能受损、抑郁症和功能性能力受损。
[0007] 非随意运动如舞蹈病和运动障碍，作为例如亨廷顿氏舞蹈病的部分临床表现出 现，其被认为与在间接的皮质-纹状体-丘脑通路中的活动损伤有关。作为由四苯喹嗪 造成的多巴胺传递减少的后果，间接通路的中型多棘神经元上会发生多巴胺D2受体调节 (tone)下降，因此四苯喹嗪对这类非随意运动具有有益效果。多巴胺D2受体调节（tone) 的下降导致这些中型多棘神经元抑制的下降，因此间接通路的活性增加，且非随意运动的 抑制增强。因此，多巴胺D2拮抗剂也经常用于减轻HD的舞蹈病（Steward 2001)。
[0008] 联合疗法
[0009] 施用两种药物来治疗给定的病症如运动障碍带来许多潜在的问题。两种药物在 体内的相互作用复杂。任何单一药物的效果都与其吸收、分配和消除相关。当将两种药物 引入体内时，每种药物都能影响另一种药物的吸收、分配和消除，因此会改变另一种药物的 效果。例如，一种药物可能抑制、激活或诱导参与另一种药物消除的代谢途径的酶的产生 (Guidance for Industry (行业指南），1999)。在一个实例中，已经通过试验表明GA和干 扰素（IFN)的联合施用取消了两者中任一种的临床效果（Brod 2000)。在另一实验中，已报 道加入强的松（prednisone)与IFN-β的联合疗法对其上调效果起诘抗作用。因此，当施 用两种药物以治疗人类个体的同一病症时，每种药物是否能补充、不起作用于或干扰另一 种药物的治疗活性是不可预期的。
[0010] 两种药物的相互作用不但会影响每种药物的目的治疗活性，而且该相互作用可 能增加毒性代谢产物的水平（Guidance for Industry, 1999)。该相互作用还可能增强 或减弱每种药物的副作用。因此，一旦施用两种药物来治疗疾病，在每种药物的负作用 谱（negative side profile)中将会发生什么变化是不可预知的。在一个实例中，观察 到那他珠单抗（natalizumab)和干扰素 β-la的联用增加了意料之外的副作用的风险 (Vollmer, 2008 ；Rudick 2006 ；Kleinschmidt-DeMasters, 2005 ；Langer-Gould 2005)〇
[0011] 此外，难以准确地预测两种药物之间的相互作用的效果于何时显示。例如，药物之 间的代谢相互作用可能在最初施用第二种药物、两种药物达到稳态浓度后或在其中一种药 物中止后变得明显（Guidance for Industry, 1999) 〇
[0012] 因此，在提交本申请时现有技术的状态是，直至获得联用研宄的结果时，两种药物 特别是普利多匹定和四苯喹嗪联合疗法的效果不能被预知。
[0013] 发明概述
[0014] 现已意外地发现普利多匹定能够逆转由四苯喹嗪引起的行为抑制，同时维持普利 多匹定即多巴胺D2受体封阻剂主要的药理作用。这些发现表明同时服用普利多匹定和四 苯喹嗪将会提高四苯喹嗪治疗上的有益效果，即进一步减轻非随意运动以及降低不利的运 动和情绪影响。
[0015] 本发明提供了治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体定期施用一定量的 四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
[0016] 本发明还提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作 用的个体的方法，其包括对个体施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，和一定 量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
[0017] 本发明还提供了减轻或预防对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接 受的盐的一种或多种副作用的方法，其包括对个体定期施用一定量的普利多匹定或其药学 上可接受的盐。
[0018] 本发明还提供了一种套装（package)，其包含：
[0019] a)第一药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和药学上可 接受的载体；
[0020] b)第二药物组合物，其包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和药学上 可接受的载体；以及
[0021] c)使用所述第一药物组合物和所述第二药物组合物一起治疗患有运动障碍的个 体的使用说明书。
[0022] 本发明还提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐，其用作四苯喹嗪或其药学上 可接受的盐的辅助治疗或与其联用来治疗患有运动障碍的个体。
[0023] 本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的 盐，一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
[0024] 本发明还提供了：
[0025] a) -定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；和
[0026] b) -定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有运动障碍的 个体的组合物中的用途，其中同时或同期地（contemporaneously)施用所述量的四苯喹嘆 或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
[0027] 本发明还提供了一种包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的药物组合 物，其与一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐联合，通过对个体定期施用所述药物 组合物和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐来用于治疗患有运动障碍的个体。
[0028] 本发明还提供了一种包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组 合物，其与一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐联合，通过对个体定期施用所述药物 组合物和一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐用于治疗患有运动障碍的个体。
[0029] 本发明还提供了用于治疗患有运动障碍的个体的四苯喹嗪或其药学上可接受的 盐和普利多匹定或其药学上可接受的盐，其中同时、单独或贯序施用四苯喹嗪或其药学上 可接受的盐和普利多匹定或其药学上可接受的盐。
[0030] 本发明还提供了含有一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利 多匹定或其药学上可接受的盐的产品，用于同时、单独或贯序施用以治疗患有运动障碍的 个体。
[0031] 本发明还提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作 用的个体的方法，其包括对个体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治 疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗所述个体 是有效的。
[0032] 本发明还提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学上可接 受的盐的组合物，其用于在包括人的哺乳动物中治疗、预防或减轻肥胖症或肥胖症相关的 紊乱以及用于治疗、预防或减轻普利多匹定的心血管副作用。
[0033] 在另一方面，本发明提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药 学上可接受的盐的组合物，其用作用于治疗、预防或减轻运动障碍的药物。
[0034] 在另一方面，本发明提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药 学上可接受的盐的组合物，其用作药物。
[0035] 在另一方面，本发明提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药 学上可接受的盐的组合物，其用于在包括人的哺乳动物中治疗、预防或减轻肥胖症或肥胖 症相关的紊乱以及用于治疗、预防或减轻普利多匹定的心血管副作用。
[0036] 在另一方面，本发明涉及普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学 上可接受的盐的组合物在制备用于治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的运动障碍的药物中 的用途。
[0037] 在另一方面，本发明提供了包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合 物，其与包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的药物组合物一起以联合疗法用于治疗、预 防或减轻运动障碍。
[0038] 在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的普利多匹定或 其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，以及一种或多种助 剂、赋形剂、载体和/或稀释剂。
[0039] 在另一方面，本发明提供了治疗、预防或减轻活的动物体包括人的运动障碍的方 法，所述方法包括对有需要的所述活的动物体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可 接受的盐；并将其与四苯喹嗪或其药学上可接受的盐联合治疗的步骤。
[0040] 在另一方面，本发明提供了成套试剂盒（kit of parts)，其包含至少两种独立的 单元剂型（A)和（B)，其中（A)包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和（B)包含四苯喹 嗪或其药学上可接受的盐；以及任选地（C)对有需要的患者同时、贯序或单独地施用（A)的 普利多匹定和（B)的四苯喹嗪的说明书。
[0041] 在另一方面，本发明提供了一种制品，其包含（A)第一药物剂型，其包含普利多匹 定或其药学上可接受的盐；和（B)第二药物剂型，其包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐； 其中所述制品含有第一和第二药物剂型。
[0042] 在另一方面，本发明提供了治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体施用 治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可 接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗所述人类患者是有效的。
[0043] 在另一方面，本发明提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的 心血管副作用的哺乳动物包括人的方法，其包括对所述个体施用治疗有效量的普利多匹定 或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所 述量合起来对治疗所述哺乳动物是有效的。
[0044] 根据以下详细的描述和实施例，本发明的其他目的对本领域技术人员而言是显而 易见的。
[0045] 附图简要说明
[0046] 通过参考附图来进一步说明本发明。
[0047] 图1 :对于四苯喹嗪，自发性活动力（LMA)表示为对照组平均值的百分比。通过每 一记录时间段的剂量显示活动力。将动物分成四个不同的治疗组，η = 5。治疗组由媒介 (葡萄糖5. 5% v/w)和在三个剂量（0. 37 ;0. 64和I. I ymol/kg)下测试的四苯喹嗪组成。 在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0048] 图2 :四苯喹嗪对纹状体D0PAC(3, 4-二羟基苯乙酸）的作用。将动物分为四个 不同的治疗组，η = 5。治疗组由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在三个剂量（0. 37 ;0. 64和 1.1 μπιο?/kg)下测试的四苯喹嗪组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以 5ml/kg的量进行皮下注射。
[0049] 图3 :Arc基因表达（Arc mRNA水平或Arc)表示为经四苯喹嗪治疗后对照组平均 值的百分比。通过剂量和区域（纹状体arc (arcS)或额皮质arc (arcF))来显示表达。将动 物分为四个不同的治疗组，n = 5。治疗组由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在三个剂量（0. 37 ; 0.64和1.1 μπιο?/kg)下测试的四苯喹嗪组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合 物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0050] 图4 :对于普利多匹定，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。通过每一记 录时间段的剂量显示活动力。将动物分为四个不同的治疗组，η = 5。治疗组由媒介（盐水； NaCl 0. 9% v/w)和在三个剂量（11 ;33和lOOymol/kg)下测试的普利多匹定组成。在开 始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0051] 图5 :普利多匹定（NS30016)对纹状体DOPAC的作用。将动物分为四个不同的治 疗组，η = 5。治疗组由媒介（盐水；NaCl 0. 9% v/w)和在三个剂量（11 ;33和100 μmol/ kg)下测试的普利多匹定组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量 进行皮下注射。
[0052] 图6 :Arc基因表达，表示为经普利多匹定治疗后对照组平均值的百分比。通过剂 量和区域（纹状体arc(arcS)或额皮质arc(arcF))显示表达。将动物分为四个不同的治疗 组，η = 5。治疗组由媒介（盐水；NaClO. 9% v/w)和在三个剂量（11 ;33和100 ymol/kg) 下测试的普利多匹定组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进 行皮下注射。
[0053] 图7 :对于氟哌啶醇，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。通过每一记录 时间段的剂量显示活动力。将动物分为四个不同的治疗组，η = 5。治疗组由媒介（葡萄糖 5. 5% v/w)和在三个剂量（0. 12 ;0. 37和I. I ymol/kg)下测试的氟哌啶醇组成。在开始记 录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0054] 图8 :对于氟哌啶醇，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。将动物分为五 个不同的治疗组，η = 4。治疗组由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在四个剂量（0. 04 ;0. 12 ; 0. 37和I. 1 μπιο?/kg)下测试的氟哌啶醇组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合 物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0055] 图9 :氟哌啶醇对纹状体DOPAC的作用。将动物分为四个不同的治疗组，η = 5。治 疗组由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在三个剂量（0. 12 ;0. 37和I. I ymol/kg)测试的氟哌 啶醇组成。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0056] 图10 :Arc基因表达，表示为经氟哌啶醇治疗后对照组平均值的百分比。通过剂量 和区域（纹状体arc (arcS)或额皮质arc (arcF))显示表达。将动物分为四个不同的治疗 组，η = 5。治疗组由媒介（葡萄糖5. 5% v/w)和在三个剂量（0· 12 ;0· 37和I. I ymol/kg) 测试的氟哌啶醇组成。在开始自发记录活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮 下注射。
[0057] 图11 :对于四苯喹嗪+普利多匹定，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。 通过每一记录时间段的剂量显示活动力。该实验用以下两种方法中的一种来完成：（1)"方 法BS81"，其中将动物分配到四个不同的治疗组，η = 5,治疗组由以下组成：按1:1 (盐水； NaCl 0. 9%v/w+5. 5%葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量（0. 64mg/kg)四苯喹嗪组 成的第二组和由以两个剂量（33和lOOymol/kg)测试的普利多匹定以及单剂量（0. 64mg/ kg)的四苯喹嗪组成的第三组和第四组；或⑵"方法TA284"，其中将动物分配到四个不同 的治疗组，η = 10,治疗组由以下组成：按1:1 (盐水；NaCl 0.9% v/w+5. 5%葡萄糖以及几 滴HAc)的媒介组、由单剂量（0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量（33和 ΙΟΟμπιοΙ/kg)测试的普利多匹定以及单剂量（0. 64mg/kg)的四苯喹嘆组成的第三组和第 四组。从该实验中没有收集到脑组织。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/ kg的量进行皮下注射。
[0058] 图12 :普利多匹定对四苯喹嗪诱导的纹状体多巴胺增加的作用。将动物分配到四 个不同的治疗组，η = 5。治疗组由以下组成：按1:1 (盐水；NaCl 0. 9 % v/w+5. 5 %葡萄糖以 及几滴HAc)的媒介组、由单剂量（0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量（33 和ΙΟΟμπιοΙ/kg)测试的普利多匹定（NS30016)以及单剂量（0. 64mg/kg)的四苯喹嗪组成 的第三组和第四组。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下 注射。
[0059] 图13 :Arc基因表达，表示为经四苯喹嗪+普利多匹定治疗后对照组平均值的百分 比。通过剂量和区域（纹状体arc (arcS)或额皮质arc (arcF))显示表达。将动物分为四个 不同的治疗组，η = 5。治疗组由以下组成：按1:1 (盐水；NaCl 0.9% v/w+5. 5%葡萄糖以 及几滴HAc)的媒介组、由单剂量（0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量（33 和ΙΟΟμπιοΙ/kg)测试的普利多匹定以及单剂量（0. 64mg/kg)的四苯喹嘆组成的第三组和 第四组。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0060] 图14 :对于四苯喹嗪+氟哌啶醇，自发性活动力表示为对照组平均值的百分比。通 过每一记录时间段的剂量显示活动力。将动物分配到四个不同的治疗组，η = 5。治疗组由 以下组成：按1:1 (盐水；NaCl 0.9% v/w+5. 5%葡萄糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量 (0. 64mg/kg)四苯喹嘆组成的第二组和由以两个剂量（0. 04和0. 12mg/kg)测试的氟哌啶醇 以及单剂量（〇.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第三组和第四组。在开始记录自发活动前四分钟 将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0061] 图15 :氟哌啶醇对四苯喹嗪诱导的纹状体多巴胺增加的作用。将动物分配到四个 不同的治疗组，η = 5。治疗组由以下组成：按1:1 (盐水；NaClO. 9% v/w+5. 5%葡萄糖以及 几滴HAc)的媒介组、由单剂量（0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量（0.04 和0. 12mg/kg)测试的氟哌啶醇以及单剂量（0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第三组和第四组。 在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0062] 图16 :Arc基因表达，表示为经四苯喹嗪+氟哌啶醇治疗后对照组平均值的百分 比。通过剂量和区域（纹状体arc(arcS)或额皮质arc(arcF))显示表达。将动物分配到 四个不同的治疗组，η = 5。治疗组由以下组成：按1:1 (盐水；NaCl 0.9% v/w+5. 5%葡萄 糖以及几滴HAc)的媒介组、由单剂量（0.64mg/kg)四苯喹嗪组成的第二组和由以两个剂量 (0. 04和0. 12mg/kg)测试的氟哌啶醇以及单剂量（0. 64mg/kg)四苯喹嗪组成的第三组和第 四组。在开始记录自发活动前四分钟将所有化合物以5ml/kg的量进行皮下注射。
[0063] 发明详述
[0064] 本发明涉及使用普利多匹定和四苯喹嗪用于治疗、预防或减轻运动障碍的联合疗 法。
[0065] 普利多匹定与四苯喹嗪联合给药时的效果表明，首先，在与四苯喹嗪共施用的情 况下仍存在普利多匹定即多巴胺D2受体封阻剂的主要药理作用。这在四苯喹嗪处理的大 鼠中通过由普利多匹定诱导的纹状体DOPAC的额外增加反映出来。考虑到纹状体D2受体 调节下降是被推荐的机制，通过该机制四苯喹嗪可减轻在例如亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综 合症和迟发型运动障碍中的非随意运动，这表明四苯喹嗪与普利多匹定的组合对这些病症 能够产生额外的临床益处。
[0066] 其次，普利多匹定逆转由四苯喹嗪引起的行为抑制。该行为抑制与一些难以 解决的多巴胺相关副作用临床相关，该副作用限制四苯喹嗪的使用，尤其是清晰运动 (clear-cut motor)的副作用，如帕金森症，即能动性降低，而且还可能会情绪低落。应注 意，从作为多巴胺D2受体纯拮抗剂的化合物，如普利多匹定，无法预期这种由四苯喹嗪诱 导的行为抑制的逆转，并且在用多巴胺D2拮抗剂氟哌啶醇进行的类似研宄中没有观察到 这种逆转。相反，用氟哌啶醇的共治疗进一步减少了自发性活动力。
[0067] 因此，这些临床前的行为数据意味着普利多匹定可以中和四苯喹嗪不利的运动和 情感影响。
[0068] 本发明提供了治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体定期施用一定量的 四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
[0069] 本发明还提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关紊乱或普利多匹定的心血管副作用 的个体的方法，其包括对所述个体施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和一定 量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
[0070] 在一个实施方案中，一起服用每一种药剂的所述量比以相同的量单独施用每一种 药剂对治疗所述个体更有效。
[0071] 在一个实施方案中，单独施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，并单独 施用所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，或以这样的量单独施用上述每一种对治 疗所述个体是不起作用的。
[0072] 本发明还提供了降低或预防对个体定期施用一定量的四苯喹嗪或其药学上可接 受的盐的一种或多种副作用的方法，其包括对所述个体定期施用一定量的普利多匹定或其 药学上可接受的盐。
[0073] 在一个实施方案中，所述一种或多种副作用选自抑郁症、自杀倾向、失静症、焦躁 不安、躁动、帕金森症、镇静、嗜眠症和吞咽困难。
[0074] 在一个实施方案中，所述副作用是帕金森症。
[0075] 在一个实施方案中，所述个体患有运动障碍。
[0076] 在一个实施方案中，所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐是通过口服给药。
[0077] 在一个实施方案中，每日给药所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
[0078] 在一个实施方案中，每日两次给药所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
[0079] 在一个实施方案中，每日三次给药所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
[0080] 在一个实施方案中，四苯喹嘆或其药学上可接受的盐的量是每日0. 05mg/kg至每 日 0· 20mg/kg。
[0081] 在一个实施方案中，四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是5-100mg/日。
[0082] 在一个实施方案中，四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是12. 5mg/日、25mg/ 日、37. 5mg/ 日、50mg/ 日、75mg/ 日或 IOOmg/ 日。
[0083] 在一个实施方案中，所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐是通过口服给 药。
[0084] 在一个实施方案中，每日给药所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
[0085] 在一个实施方案中，每日两次给药所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
[0086] 在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是每日I. 5 ymol/kg 至 20 μ mol/kg。
[0087] 在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是IO-IOOmg/日。
[0088] 在一个实施方案中，普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是IOmg/日、20mg/ 日、22. 5mg/ 日、45mg/ 日或 90mg/ 日。
[0089] 在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合征或迟发性运 动障碍。
[0090] 在一个实施方案中，所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量的普利多 匹定或其药学上可接受的盐对减轻所述运动障碍的症状是有效的。
[0091] 在一个实施方案中，所述症状是舞蹈病。
[0092] 在一个实施方案中，所述个体在开始服用普利多匹定或其药学上可接受的盐之前 接受四苯喹嗪治疗。
[0093] 在一个实施方案中，同时施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和所述量 的普利多匹定或药学上可接受的盐。
[0094] 在一个实施方案中，所述个体是人类患者。
[0095] 本发明还提供了一种套装（package)，其包含：
[0096] a)第一药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和药学上可 接受的载体；
[0097] b)第二药物组合物，其包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和药学上 可接受的载体；以及
[0098] c) 一起使用所述第一和第二药物组合物以治疗患有运动障碍的所述个体的说明 书。
[0099] 在一个实施方案中，所述套装用于治疗患有运动障碍的个体。
[0100] 在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运 动障碍。
[0101] 本发明还提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐，其用作四苯喹嗪或其药学上 可接受的盐的辅助疗法或与其联用来治疗患有运动障碍的个体。
[0102] 在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运 动障碍。
[0103] 本发明还提供了一种药物组合物，其包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的 盐、一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
[0104] 在一个实施方案中，四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是5-100mg。
[0105] 在一个实施方案中，四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的量是5mg、6. 25mg、12. 5mg、 25mg、37. 5mg、50mg、75mg 或 IOOmg0
[0106] 在一个实施方案中，普利多匹定或其药物上可接受的盐的量是10-100mg。
[0107] 在一个实施方案中，普利多匹定或其药物上可接受的盐的量是10mg、22. 5mg、45mg 或 90mg。
[0108] 在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗患有运动障碍的个体。
[0109] 在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运 动障碍。
[0110] 在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻患有肥胖症、肥胖症相 关的紊乱或普利多匹定的心血管副作用的个体。
[0111] 本发明还提供了
[0112] a) -定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；和
[0113] b) -定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有运动障碍的 个体的组合物中的用途，其中同时或同期地施用所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐 和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
[0114] 在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运 动障碍。
[0115] 本发明还提供了一种包含一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的药物组合 物，其与一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐联合，通过对所述个体定期地施用所 述药物组合物和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，用于治疗患有运动障碍的个 体。
[0116] 本发明还提供了一种包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组 合物，其与一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐联合，通过对所述个体定期地施用所 述药物组合物和所述量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐，用于治疗患有运动障碍的个 体。
[0117] 在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运 动障碍。
[0118] 本发明还提供了四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和普利多匹定或其药学上可接 受的盐，用于治疗患有运动障碍的个体，其中同时、单独地或贯序施用所述四苯喹嗪或其药 学上可接受的盐和所述普利多匹定或其药学上可接受的盐。
[0119] 在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运 动障碍。
[0120] 本发明还提供了含有一定量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐和一定量的普利 多匹定或其药学上可接受的盐的产品，用于同时、单独或贯序使用以治疗患有运动障碍的 个体。
[0121] 在一个实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运 动障碍。
[0122] 本发明还提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的心血管副作 用的方法，其包括对个体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效 量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗所述个体是有效 的。
[0123] 在一个实施方案中，所述个体是人类患者。
[0124] 本发明还提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪或其药学上可接 受的盐的组合物，其用于治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的肥胖症或肥胖症相关的紊乱 以及用于治疗、预防或减轻普利多匹定的心血管副作用。
[0125] 在另一个方面，本发明涉及联合疗法，其中将治疗有效量的普利多匹定或其药学 上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐一起施用，用于治疗，预防 或减轻运动障碍。
[0126] 在一个优选的实施方案中，运动机能亢进的运动障碍是由亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞 氏综合症或迟发性运动障碍引起的非随意运动机能亢进的运动障碍，特别是由亨廷顿氏舞 蹈病所引起的非随意运动机能亢进的运动障碍。
[0127] 从另一个方面来看，本发明提供了普利多匹定或其药学上可接受的盐和四苯喹嗪 或其药学上可接受的盐的组合物，其用作药物。
[0128] 在另一方面，本发明涉及
[0129] (i)普利多匹定或其药学上可接受的盐；和
[0130] (ii)四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗、预防或减轻哺乳 动物包括人的运动障碍的药物中的用途。
[0131] 在另一方面，本发明提供了包含普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合 物，其与四苯喹嗪或其药学上可接受的盐一起用于联合疗法，以治疗、预防或减轻运动机能 亢进的运动障碍。
[0132] 在另一方面，本发明提供了治疗、预防或减轻活的动物体的运动机能亢进的运动 障碍的方法，所述方法包括对有需要的所述动物体施用治疗有效量的普利多匹定或其药学 上可接受的盐；并将其与四苯喹嗪或其药学上可接受的盐进行联合治疗的步骤。
[0133] 在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的普利多匹定或 其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐。
[0134] 在另一方面，本发明提供了成套试剂盒，其包含至少两种独立的单元剂型（A)和 (B)，其中（A)包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和（B)包含四苯喹嗪或其药学上可 接受的盐；以及任选地（C)对有需要的患者同时、贯序或单独地施用（A)的普利多匹定和 (B)的四苯喹嗪的说明书。
[0135] 在另一方面，本发明提供了一种制品，其包含（A)第一药物剂型，其包含普利多匹 定或其药学上可接受的盐；和（B)第二药物剂型，其包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐； 其中所述制品含有第一和第二药物剂型。
[0136] 在另一方面，本发明提供了治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体施用 治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可 接受的盐的组合物，其中所述量合起来对治疗所述人类患者是有效的。
[0137] 在一个实施方案中，所述运动障碍是由亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性 运动障碍引起的非随意运动机能亢进的运动障碍。
[0138] 在一个实施方案中，所述运动障碍是由亨廷顿氏舞蹈病所引起的非随意运动机能 亢进的运动障碍。
[0139] 在另一方面，本发明提供了治疗患有肥胖症、肥胖症相关的紊乱或普利多匹定的 心血管副作用的哺乳动物包括人的方法，其包括对所述个体施用治疗有效量的普利多匹定 或其药学上可接受的盐和治疗有效量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐的组合物，其中所 述量合起来对治疗哺乳动物是有效的。
[0140] 在一个实施方案中，治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效 量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐通过口服给药。
[0141] 在一个实施方案中，治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效 量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐通过静脉注射给药。
[0142] 在一个实施方案中，治疗有效量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和治疗有效 量的四苯喹嗪或其药学上可接受的盐通过药物经由角质层的直接渗透给药。
[0143] 含普利多匹定的药物可以与四苯喹嗪以贯序方式或单独给药的方式同时施用。优 选将普利多匹定与四苯喹嗪同时施用。
[0144] 目前认为，普利多匹定可用于以每日约0. Ol-IOOOmg API范围的治疗有效量使用 (与四苯喹嗪共施用），更优选每日约l-500mg API的范围，甚至更优选每日约10-200mg API的范围。
[0145] 目前认为，四苯喹嗪可用于以每日约0. Ol-IOOOmg API范围的治疗有效量使用 (与普利多匹定共施用），更优选每日约l_500mg API的范围，甚至更优选每日约10-200mg API的范围。
[0146] 可以通过任何常规途径共同施用普利多匹定和四苯喹嗪。在一个优选实施方案 中，普利多匹定和四苯喹嗪是通过口服、静脉内、血管内、腹腔内、皮下、肌内、吸入、外用、通 过贴剂或通过栓剂给药。
[0147] 在一个更优选的实施方案中，普利多匹定和四苯喹嘆通过口服（p. 〇.)给药。
[0148] 在另一个更优选的实施方案中，普利多匹定和四苯喹嗪通过静脉注射（i.v.)给 药。
[0149] 在另一个实施方案中，普利多匹定和四苯喹嘆通过皮下（s. c.)注射给药。
[0150] 本文描述的两种或多种实施方案的任意组合被认为落在本发明的范围内。
[0151] 药学h可接#的盐
[0152] 可以以适合预期给药的任何形式提供用于本发明的活性化合物。合适的形式 包括药学（即生理学）上可接受的盐，以及本发明的化合物的前药（predrug)或前体药 (prodrug)开多式。
[0153] 药学上可接受的加成盐的例子包括但不限于：无毒的无机和有机酸加成盐如盐酸 盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、 苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐（enantate)、富马酸盐、谷氨 酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯 二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。可以通过 本领域中公知和记载的方法形成这些盐。
[0154] 药物组合物
[0155] 虽然用于本发明的化合物可以以原料化合物的形式给药，但还是优选以药物组合 物与一种或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料，来引入活 性成分，任选地以生理学上可接受的盐的形式引入。
[0156] 在优选实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含活性化合物或其药学上可 接受的盐或衍生物，和一种或多种其药学上可接受的载体，以及任选地本领域中已知和使 用的其它治疗和/或预防成分。所述载体必须是"可接受的"，意思是与制剂的其它成分相 容并且对其接受者无害。
[0157] 本发明的药物组合物可通过任何适合所需疗法的便利途径给药。优选的给药途 径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、糖衣片、粉剂、或液体形式；和肠胃外给药，特别是皮 肤、皮下、肌内或静脉内注射。本发明的药物组合物可以由本领域技术人员通过使用适合于 所需制剂的标准方法和常规技术来制造。视需要，还可以使用适配为使活性成分缓释的组 合物。
[0158] 有关制剂和给药的技术的更多细节可在Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷明顿制药科学(Maack Publishing Co.，Easton, PA)的最新版本中找到。
[0159] 各活性成分的实际剂量取决于被治疗的疾病的性质和严重程度、确切的给药模 式、给药形式以及医师的判断，并且其可以通过剂量滴定来适用于发明的具体情况，以产生 期望的治疗效果。然而，以下用于化合物和抗肥胖症化合物的剂量被认为是合适的。
[0160] 按照API (活性药物成分）确定该化合物的剂量，即按游离碱来计算。
[0161] 对治疗合适的每日剂量范围在每日约0. l_2mg API，优选为每日约0. 25-lmg API， 特别是每日约0. 25、0. 5或I. Omg API。该化合物的每日剂量可以以一次或数次给药，例如 每天两次。在一个实施方案中，以一次施用每日剂量。
[0162] 根据实际的化合物，抗肥胖症化合物的每日剂量目前预期为约0. l_500mg范围的 活性成分。更具体的每日剂量间隔可以在约〇. l-2mg、约l-10mg、约10-50mg、约25-100mg、 约50-200mg和约100-500mg。抗肥胖症化合物的每日剂量可以一次或数次给药，例如每日 两次。在一个实施方案中，以一次施用每日剂量。
[0163] 本文所用的"有效（effective) "如实现目标有效的量，指的是当以本发明的方式 使用时成分的用量足以产生所指示的治疗响应而没有不适当的不良副作用（如毒性，刺激 性或过敏性反应），相当于合理的利益/风险比。例如，对治疗运动障碍有效的量。具体的 有效量将随以下因素进行变化：所治疗的具体病症、患者的身体状况、所治疗的哺乳动物类 型、治疗的持续时间、同时疗法的性质（如果有的话），以及所用的具体制剂和化合物或其 衍生物的结构。
[0164] 本文所用的"治疗（treat) "或"治疗（treating) "包括，例如病症和/或疾病的 诱导抑制、退化或停滞。本文所用的个体的疾病进展或疾病并发症的"抑制"是指预防或降 低个体的疾病进展和/或疾病的并发症。
[0165] 本文所用的"组合（combination)"是指用于同时施用或同期施用的治疗中使用 的试剂的集合。同时施用指的是施用普利多匹定和四苯喹嗪的混合物（不管是真正的混合 物、悬浮液、乳液或其它物理组合）。在这种情况下，该组合可以是在给药前刚组合的普利多 匹定和四苯喹嗪的混合或单独的容器。同期给药是指普利多匹定和四苯喹嗪在同一时间或 在时间上足够接近时单独给药，以观察到协同活性或相对于普利多匹定或四苯喹嗪单独给 药的活性所附加的活性或比该附加的活性更大的活性。
[0166] 本文中所用的"D0PAC"是3, 4-二羟基苯乙酸。
[0167] 本文中所用的"LMA"是自发活动。
[0168] 本文中所用的"TBZ"是四苯喹嗪。
[0169] 成套药物试齐I丨倉
[0170] 根据本发明，还提供了成套试剂盒，其包含至少两种独立的单元剂型（A)和（B)， 其中
[0171] (A)包含普利多匹定或其药学上可接受的盐；和
[0172] (B)包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；以及任选地
[0173] (C)对有需要的患者同时、贯序或单独施用㈧普利多匹定和⑶的四苯喹嗪的说 明书。
[0174] 用于本发明的普利多匹定和用于本发明的四苯喹嗪可以优选以适合于与另一种 成分一起给药的形式提供。这意图包括在施用两种制剂中的一种之前、之后和/或同时可 以（任选地重复）施用另一种制剂的情况。
[0175] 而且，用于本发明的普利多匹定和用于本发明的四苯喹嗪可以以组合的形式，或 单独地或单独且贯序地施用，其中贯序给药是在时间上接近或在时间上较远。这可能尤其 包括两种制剂在足够接近的时间上（任选地重复）施用，以对患者产生有利的效果，在相关 病症的治疗过程中此效果将远超过相同治疗过程中（任选地重复）单独施用两种制剂中的 任何一种而缺少另一种制剂的效果。确定在治疗过程中组合是否在特定的条件下提供更大 的有益效果，将取决于待治疗或预防的病症，但也可以由本领域技术人员常规地实现。
[0176] 本文中使用的术语"同时施用（administered simultaneously) "和"在同一时间 施用（administered at the same time as)"包括在48小时内例如24小时内相互施用单 独剂量的普利多匹定和四苯喹嗪。
[0177] 使这两个组分彼此关联，其包括组分（A)和（B)可以作为单独的制剂（即相互独 立地）提供，随后两者以联合疗法相互结合一起使用；或组分（A)和（B)可以作为"组合包" 的单独组分被封装或一起呈现用于以联合疗法相互结合使用。
[0178] 根据本发明，还提供了一种制品，其包含（A)第一药物剂型，其包含普利多匹定或 其药学上可接受的盐；和（B)第二药物剂型，其包含四苯喹嗪或其药学上可接受的盐；其中 所述制品含有第一和第二药物剂型。
[0179] 治疗方法
[0180] 在另一方面，本发明提供了治疗、预防或减轻活的动物体包括人的运动机能亢进 的运动障碍的方法，所述方法包括对有需要的所述活的动物体施用治疗有效量的普利多匹 定或其药学上可接受的盐；将其与四苯喹嗪或其药学上可接受的盐联合治疗的步骤。
[0181] 所述运动机能亢进的运动障碍具体可以是由亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟 发性运动障碍引起的非随机运动障碍。
[0182] 在一个优选的实施方案中，所述运动机能亢进的运动障碍是由亨廷顿氏舞蹈病所 引起的非随机运动障碍。
[0183] 实施例的介绍
[0184] 运动机能受将大脑皮层与皮层下结构包括基底神经节和丘脑连接的复杂电 路的控制。该电路内的一个主要通路是所谓的"间接通路"，其通过纹状体GABA能的 (GABA-ergic)表达多巴胺D2型受体的中型多棘神经元群形成连接皮质、纹状体和丘脑的 闭合反馈环路。该通路发挥负调节运动的作用，并且其对于过度运动的抑制是重要的。多 巴胺通过抑制多巴胺D2受体调节间接通路，以这样的方式，这些受体的增加的多巴胺调节 导致间接通路的活性降低，并因此使得抑制运动的能力下降。在另一方面，减弱的多巴胺调 节导致与运动的较强抑制有关的间接通路的活性增强。
[0185] 参与运动控制的另一个重要的皮质-纹状体-丘脑通路是所谓的"直接通路"，其 通过纹状体GABA能的表达多巴胺Dl型受体的中型多棘神经元形成封闭的正反馈环路。直 接通路是运动机能的正向调节器，其参于自发运动的选择和启动（enabling)。作用于Dl型 受体的多巴胺刺激直接通路中的纹状体GABA能神经元，从而增强运动。相反，在这些Dl受 体使多巴胺调节的下降导致执行随意运动的能力下降。
[0186] 由四苯喹嗪治疗导致的多巴胺传递的普遍下降也降低其他多巴胺依赖性功能。特 别是，也降低直接通路中表达多巴胺Dl受体的纹状体神经元的多巴胺的调节，这导致直接 通路的弱化，进而降低了执行随意运动的能力。此外，由四苯喹嗪诱导的多巴胺消耗可能削 弱多巴胺依赖性动机（motivation)和奖励（reward)，假设其构成了四苯喹嘆的前抑制副 作用。
[0187] 考虑到普利多匹定是多巴胺D2受体的纯拮抗剂，其不具有激动活性，与仅用四苯 喹嗪治疗的相比，预期普利多匹定和四苯喹嗪的治疗组合会导致多巴胺D2受体调节的进 一步下降，因此使得整体自发活动进一步下降。 实施例
[0188] 参考以下实施例进一步说明本发明，以下实施例并不意图以任何方式来限制本发 明所主张的范围。
[0189] 以下实施例探讨普利多匹定和四苯喹嗪在自发活动方面的相互作用。还测定了纹 状体的多巴胺和DOPAC水平。作为抑制VMAT的直接后果，四苯喹嗪降低了多巴胺的组织水 平。这两种化合物都以剂量依赖性方式增加体内纹状体的DOPAC水平，这反映了多巴胺D2 受体的减少（Ponten 2010 ;Reches，1983)。此外，测定了对额皮质和纹状体中即刻早期基 因 Arc (调节活性的细胞骨架相关蛋白/调节活性的基因3. 1)的表达的影响。Arc基因表 达是反映突触活性的生物标记物（Steward, 2001 ;Kawashima2009)。还进行四苯喹嘆与多 巴胺D2拮抗剂氟哌啶醇的相互作用实验，以将普利多匹定与传统的多巴胺D2受体拮抗剂 的作用进行比较。
[0190] 1)四苯喹嗪对自发活动、纹状体DOPAC和Arc的作用
[0191] 以0. 37、0. 64和I. lmg/kg皮下（sc)给药四苯喹嘆。记录给药后60分钟内的LMA。 随后牺牲大鼠并收集脑髓。脑组织分析包括纹状体中的DOPAC以及额皮质和纹状体中的 Arc mRNA〇
[0192] 四苯喹嗪减少自发活动（图1)。四苯喹嗪剂量依赖性地抑制自发性活动力。当 考虑记录的全部时间，I. lmg/kg的四苯喹嗪剂量组显示出显著降低至媒介对照组平均值的 40% (P〈0. 01)。在最初的15分钟内，观察到I. 1和0. 37mg/kg四苯喹嗪剂量组均显示出显 著减少（P〈〇. 05)，而在给药后15-60分钟的时间内，在0. 64和I. lmg/kg组中观察到显著作 用（P〈0. 05)。自发活动的减少反映了由抑制VMAT2引起的多巴胺传递的减少。
[0193] 四苯喹嗪剂量依赖性地增加纹状体D0PAC，在所有受试的剂量下显示统计上显著 的作用。DOPAC的增加是多巴胺D2受体减少的神经元标记，这是由于用四苯喹嗪处理的大 鼠中多巴胺传递减少。参见表1和图1-2。
[0194] 纹状体和皮质中的Arc :四苯喹嗪增加纹状体Arc并降低额皮质Arc。四苯喹嗪 剂量依赖性地增加纹状体的Arc mRNA，在受试的最高剂量（I. lmg/kg)下达到媒介对照组 平均值的147% (P〈0. 01)。在额皮质中，观察到在四苯喹嗪剂量为I. lmg/kg时，Arc mRNA 显著降低至媒介对照组平均值的66% (P〈0. 05)。在四苯喹嗪剂量为0. 64mg/kg时，额皮质 mRNA趋向于降低（媒介对照组平均值的83%，p = 0. 14)。参见图3。纹状体中Arc的增 加很大可能是由于多巴胺D2受体的减少。额皮质中Arc的增加可能与皮质中导致多巴胺 Dl受体减少的多巴胺传递的降低有关。
[0195] 2)普利多兀宙对自发活动、纹状体DOPAC和Arc的作用
[0196] 以11、33和100 μπιο?/kg皮下给药普利多匹定。普利多匹定显示对自发性活动力 没有抑制作用。在60分钟的全部记录时间内，观察到在中间剂量33 μmol/kg时自发活性 略微增加。参见图4。当检查记录的全部时间，对于33 μmol/kg的普利多匹定剂量组，观 察到自发活动显著增加至媒介对照组平均值的138% (P〈0. 05)。在最初的15分钟内，对于 11 μ mol/kg的普利多匹定剂量组，观察到显著增加（P〈0. 05)，而在给药后15-60分钟的时 间内，没有观察到显著作用。
[0197] 普利多匹定剂量依赖性地增加纹状体D0PAC，在所有受试的剂量下显示统计学显 著的作用。由于普利多匹定发挥多巴胺D2受体拮抗作用，DOPAC的增加是多巴胺D2受体 减少的神经元标记。参见图5和表1。
[0198] 普利多匹定剂量依赖性地增加纹状体和皮质arc基因表达，在受试的最高剂量下 达到统计上的显著性。普利多匹定以剂量依赖性的方式增加额皮质中Arc mRNA水平，在剂 量为33 μ mol/kg和100 μ mol/kg时分别高达媒介对照组平均值的149% (ρ〈0· 01)和222% (ρ〈0. 001)(图6)。普利多匹定以剂量依赖性的方式增加纹状体中Arc mRNA水平。与相关 的对照组平均值相比，达到168%和253%的水平（普利多匹定剂量分别为33 ymol/kg和 100 ymol/kg，p〈0. 01)(图6)。纹状体中Arc的增加很大可能是由于多巴胺D2受体的减 少。额皮质中Arc的增加可能与导致多巴胺Dl受体增加的额皮质中多巴胺的传递增加有 关。
[0199] 3)氟哌啶醇对自发活动、纹状体DOPAC和Arc的作用
[0200] 以0. 12、0. 37和I. lmg/kg皮下给药氟哌啶醇（参见图7)。在另一评价较低剂量 下作用的实验中，以0.04、0. 12、0. 37和I. Img给药（参见图302)。氟哌啶醇显示对自发性 活动力有剂量依赖性的抑制作用。在〇. 12mg/kg和更高剂量时，观察到统计上显著的作用， 但在受试的最低剂量0. 04mg/kg下没有观察到。
[0201] 更具体而言，当考虑记录的全部时间时，0. 37和I. lmg/kg的氟哌啶醇剂量组显示 出显著降低至媒介对照组平均值的约35% (P〈0. 05)。在最初的15分钟内，对于0. 37和 I. lmg/kg的氟哌啶醇剂量组，观察到显著降低（P〈0. 05);而在给药后的15-60分钟内，仅对 于I. lmg/kg的剂量组观察到显著作用（P〈0. 05)。
[0202] 氟哌啶醇剂量依赖性地增加纹状体D0PAC，在所有受试的剂量下显示统计上显著 作用。由于多巴胺D2受体的拮抗作用，DOPAC的增加是多巴胺D2受体的神经元标记。参 见表1和图9。
[0203] 氟哌啶醇剂量依赖性地增加纹状体Arc mRNA，在0· 12mg/kg、0. 37mg/kg和I. Img/ kg的剂量下分别达到媒介对照组平均值的262 % (P〈0. 01)、331 % (P〈0. 001)和409 % (P〈0. 01)。纹状体中Arc的增加很大可能是由于多巴胺D2受体的减少。氟哌啶醇对皮质 Arc基因表达没有显著作用。参见图10。
[0204] 表1.在未用药和四苯喹嗪处理的大鼠中对纹状体DOPAC的作用
[0205]
【权利要求】
1. 治疗患有运动障碍的个体的方法，其包括对个体定期施用一定量的四苯嗟嗦或其药 学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐。
2. 治疗患有肥胖症、肥胖症相关的素乱或普利多匹定的屯、血管副作用的个体的方法， 其包括对个体施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，和一定量的四苯嗟嗦或其 药学上可接受的盐。
3. 如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中一起服用所述量比W相同的量单独施用 每一种药剂对治疗所述个体更有效。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中单独施用所述量的四苯嗟嗦或其药学上 可接受的盐，和单独施用所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐，或W该样的量单独 施用每一种对治疗所述个体是不起作用的。
5. 降低或预防对个体定期施用一定量的四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐的一种或多 种副作用的方法，其包括对所述个体定期施用一定量的普利多匹定或其药学上可接受的 ±h rm. 〇
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述一种或多种副作用选自抑郁症、自杀倾向、失静 症、焦躁不安、躁动、帕金森症、镇静、嗜眠症和吞咽困难。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述副作用是帕金森症。
8. 如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述个体患有运动障碍。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述量的四苯嗟嗦或其药学上可接受的 盐是通过口服给药。
10. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每日给药所述量的四苯嗟嗦或其药学 上可接受的盐。
11. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每日两次给药所述量的四苯嗟嗦或其 药学上可接受的盐。
12. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每日=次给药所述量的四苯嗟嗦或其 药学上可接受的盐。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐的量 是每日 0. 05mg/kg 至每日 0. 20mg/kg。
14. 如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐的量 是 5-lOOmg/ 日。
15. 如权利要求14所述的方法，其中四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐的量是12. 5mg/ 日、25mg/ 日、37. 5mg/ 日、50mg/ 日、75mg/ 日或 lOOmg/ 日。
16. 如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述量的普利多匹定或其药学上可接 受的盐是通过口服给药。
17. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中每日给药所述量的普利多匹定或其药 学上可接受的盐。
18. 如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中每日两次给药所述量的普利多匹定或 其药学上可接受的盐。
19. 如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中普利多匹定或其药学上可接受的盐的 量是每日1. 5 y mol/kg至每日20 y mol/kg。
20. 如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中普利多匹定或其药学上可接受的盐的 量是 lO-lOOmg/ 日。
21. 如权利要求20所述的方法，其中普利多匹定或其药学上可接受的盐的量是每日 lOmg/ 日、20mg/ 日、22. 5mg/ 日、45mg/ 日或 90mg/ 日。
22. 如权利要求1、3、4或8-21中任一项所述的方法，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞 蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
23. 如权利要求1、3、4或8-22中任一项所述的方法，其中所述量的四苯嗟嗦或其药学 上可接受的盐和所述量的普利多匹定或其药学上可接受的盐对减轻所述运动障碍的症状 是有效的。
24. 如权利要求23所述的方法，其中所述症状是舞蹈病。
25. 如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述个体在开始服用普利多匹定或其 药学上可接受的盐之前接受四苯嗟嗦治疗。
26. 如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中同时施用所述量的四苯嗟嗦或其药学 上可接受的盐和所述量的普利多匹定或药学上可接受的盐。
27. 如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述个体是人类患者。
28. -种套装，其包含； a) 第一药物组合物，其包含一定量的四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐和药学上可接受 的载体； b) 第二药物组合物，其包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐和药学上可接 受的载体；W及 C)一起使用所述第一和第二药物组合物W治疗患有运动障碍的个体的说明书。
29. 如权利要求28所述的套装，其用于治疗患有运动障碍的个体。
30. 如权利要求28-29中任一项所述的套装，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥 瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
31. 普利多匹定或其药学上可接受的盐，其用作四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐的辅 助疗法或与其联用来治疗患有运动障碍的个体。
32. 用于如权利要求31所述用途的普利多匹定或其药学上可接受的盐，其中所述运动 障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
33. -种药物组合物，其包含一定量的四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐和一定量的普 利多匹定或其药学上可接受的盐，W及至少一种药学上可接受的载体。
34. 如权利要求33所述的药物组合物，其中四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐的量是 5-lOOmgo
35. 如权利要求34所述的药物组合物，其中四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐的量是 5mg、6. 25mg、12. 5mg、25mg、37. 5mg、50mg、75mg 或 lOOmg。
36. 如权利要求32-35中任一项所述的药物组合物，其中普利多匹定或其药物上可接 受的盐的量是lO-lOOmg。
37. 如权利要求36所述的药物组合物，其中普利多匹定或其药物上可接受的盐的量是 10mg、22. 5mg、45mg 或 90mg。
38. 如权利要求33-37中任一项所述的药物组合物，其用于治疗患有运动障碍的个体。
39. 如权利要求38所述的药物组合物，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏 综合症或迟发性运动障碍。
40. 如权利要求33-37中任一项所述的药物组合物，其用于治疗、预防或减轻患有肥胖 症、肥胖症相关的素乱或普利多匹定的屯、血管副作用的个体。 41. a) -定量的四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐和b) -定量的普利多匹定或其药学 上可接受的盐在制备用于治疗患有运动障碍的个体的组合物中的用途，其中同时或同期地 施用所述量的四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐和所述量的普利多匹定或其药学上可接受 的盐。
42. 如权利要求41所述的用途，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症 或迟发性运动障碍。
43. 包含一定量的四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与一定量的普利 多匹定或其药学上可接受的盐联合，通过对个体定期施用所述药物组合物和所述量的普利 多匹定或其药学上可接受的盐，用于治疗患有运动障碍的个体。
44. 包含一定量的普利多匹定或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与一定量的四 苯嗟嗦或其药学上可接受的盐联合，通过对个体定期施用所述药物组合物和所述量的四苯 嗟嗦或其药学上可接受的盐，用于治疗患有运动障碍的个体。
45. 如权利要求43-44中任一项所述的药物组合物，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞 蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
46. 四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐和普利多匹定或其药学上可接受的盐，其用于治 疗患有运动障碍的个体，其中同时、单独或贯序施用所述四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐 和所述普利多匹定或其药学上可接受的盐。
47. 如权利要求46所述的四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐和普利多匹定或其药学上 可接受的盐，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症或迟发性运动障碍。
48. 含有一定量的四苯嗟嗦或其药学上可接受的盐和一定量的普利多匹定或其药学上 可接受的盐的产品，用于同时、单独或贯序使用W治疗患有运动障碍的个体。
49. 如权利要求48所述的产品，其中所述运动障碍是亨廷顿氏舞蹈病、妥瑞氏综合症 或迟发性运动障碍。
【文档编号】A61P25/14GK104470585SQ201380018981
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年4月3日 优先权日:2012年4月4日
【发明者】罗斯·尼古拉斯·沃特斯, 伊娃·苏珊娜·沃特斯 申请人:爱华克斯国际有限公司