酪氨酸激酶抑制剂组合及其用途
【专利摘要】本发明涉及包含(ⅰ)MET抑制剂和(ⅱ)FGFR抑制剂或者其各自药学上可接受盐或其各自前药、及至少一种药学上可接受载体的药物组合产品。
【专利说明】酪氨酸激酶抑制剂组合及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含分别在增生性疾病治疗中具有联合活性的（i )MET抑制剂和 (ii )FGFR抑制剂或者其各自的药学上可接受盐或其前药的药物组合、相应的药物制剂、用 途、方法、工艺、商业包装物、及相关的本发明实施方式。
【背景技术】
[0002] 原癌基因cMET (MET)编码蛋白质肝细胞生长因子受体（HGFR)，该受体具有酪氨酸 激酶活性并且对于胚胎发育和伤口愈合是必不可少的。当肝细胞生长因子（HGH刺激时， MET引起若干生物反应，从而导致侵袭性生长。在各种类型的恶性肿瘤（包括肾癌、肝癌、 胃癌、乳腺癌和脑癌）中，异常的MET激活引发肿瘤生长、新血管形成（血管生成）和转移。 一些MET激酶抑制剂是HGF诱发的MET( = HGFR)激活的已知且可替代的抑制剂。关于 c-MET (或者c-MET信号转导通路）在正常组织和人恶性肿瘤（例如癌症）中的生物学功能 已有大量的文献记载（Christensen，J.G.等人，Cancer Lett. 2005,225(1) :1-26 ;Corso， S.等人，Trends in Mol. Med_ 2005,11 (6) :284-292)。
[0003]迄今为止，已在脊椎动物中鉴定了若干个具有酪氨酸激酶活性的不同的细胞膜成 纤维细胞生长因子受体（FGFR)，所有这些受体均属于酪氨酸激酶超家族：FGFRl (=⑶331， 也称为成纤维细胞生长因子受体I) ;FGFR2( = CD332,也称为成纤维细胞生长因子受体2); FGFR3 ( = CD：333,也称为成纤维细胞生长因子受体3) ;FGFR4 ( = CD334,也称为成纤维细胞 生长因子受体4);和FGFR6。
[0004]流行病学研究已报道了在人类癌症中FGF/FGFR的基因变异和/或异常表达：导致 FGFRl激酶组成性激活的FGFR1向其它基因的易位和融合是8pll骨髓增生性疾病的原因 (MacDonald D&Cross NC，Pathobiology74 :81_8(2〇〇7))。已有人报道了乳腺肿瘤中FGFR1、 FGFR2和FGFR4的基因扩增和蛋白质过表达（Adnane J等人，Oncogene 6:659-63(1991); Jaakkola S 等人，Int. J. Cancer 54:378-82(1993) ;Penault-Llorca F 等人，Int. J. Cancer 61:170-6(1995) ;Reis-Filho JS 等人，Clin. Cancer Res. 12:6652-62(2006))。 已知在胃癌（Jang JH 等人，Cancer Res. 61 :3541-3(2001))和子宫内膜癌（Pollock PM 等 人，Oncogene (May 21,2007))中存在FGFR2的体细胞激活突变。复发的4pl6染色体易位入 在14q32处的免疫球蛋白重链转换区导致多发性骨髓瘤中 FGFR3的失调节的过表达（chesi M 等人，Nature Genetics 16:260-264(1997) ;Chesi M 等人，Blood 97:729-736(2001)), 并且已在膀胱癌和多发性骨髓瘤中鉴定出导致受体的配体非依赖性组成性激活的FGFR3 特定结构域中的体细胞突变（Cappellen D等人，Nature Genetics 23:18-20(1999); Billerey C 等人，Am. J. Pathol. 158(6) :1955-9(2001) ;van Rhijn BWG 等人，Eur_J_Hum_ Genet. 10 :819-824(2002) ;Ronchetti C 等人，Oncogene 20:3553-3562(2001))。
【发明内容】
[0005] 利用最初依赖于MET或FGFR的癌细胞，出人意料地观察到通过替代的受体酪氨酸 激酶（RTK)的配体介导的激活的依赖性的旁路。当用相应的选择性抑制剂处理MET或FGFR 依赖性细胞系（亦即，用MET抑制剂处理MET依赖性细胞系并且用FGFR抑制剂处理FGFR 依赖性细胞系）并同时添加取自用编码各种分泌蛋白质的cDNA转染细胞的上清液时，发现 了旁路机制。这可以证明MET和FGFR RTK可以补偿由于抑制所造成的其它的功能损失，如 果这些RTK中仅的一个PTK被适当药物抑制则导致对增殖细胞的"挽救"。这允许演绎出一 般性概念并且表明FGFR与MET抑制剂的组合将能够实现对疾病（其中MET的活性补偿了 FGFR的抑制并且/或者FGFR的活性补偿了 MET抑制）的有效治疗。
[0006]因此，发现了这些RTK的联合抑制可以导致协同的抗癌活性，特别是当MET和FGFR RTK两者均具有活性,然后根据本发明可以同时地或者共同地顺序地被抑制时。
[0007] 本发明的详细谥昍
[0008] 根据第一实施方式，本发明涉及一种药物组合，该药物组合包含（i )MET抑制剂 和（ii )FGFR抑制剂或者其各自的药学上可接受盐或其各自的前药、及至少一种药学上可 接受载体。
[0009] 本发明的另一个实施方式提供一种组合，该组合包含共同地有效治疗FGFR酪氨 酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病（特别是癌症）的量的（i )FGFR酪氨 酸激酶抑制剂和（ii )MET酪氨酸激酶抑制剂或其各自的药学上可接受盐、及至少一种药学 上可接受载体。
[0010] 本发明的又一个实施方式涉及本发明组合用于治疗FGFR酪氨酸激酶活性和/或 MET酪氨酸激酶活性介导的疾病（特别是癌症）的用途。
[0011] 本发明的再一个实施方式涉及（i )FGFR酪氨酸激酶抑制剂和（ii )MET酪氨酸 激酶抑制剂或者其各自的药学上可接受盐的组合在治疗FGFR酪氨酸激酶活性和/或MET 酪氨酸激酶活性介导的疾病（特别是癌症）的药剂或药物产品的制造中的用途。
[0012] 本发明的又一个实施方式涉及一种用（i )FGFR酪氨酸激酶抑制剂和（ii )MET酪 氨酸激酶抑制剂或者其各自的药学上可接受盐的组合来治疗FGFR酪氨酸激酶活性和/或 MET酪氨酸激酶活性介导的疾病（特别是癌症）的方法。
[0013] 本发明的又一个实施方式涉及一种用于治疗FGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪 氨酸激酶活性介导的疾病（特别是癌症）的方法，所述方法包括向需要的受试对象例如温 血动物（尤其是人）给予有效量的包含（i )FGFR酪氨酸激酶抑制剂和（ii )MET酪氨酸 激酶抑制剂的组合或组合产品。
[0014]本发明的又一个实施方式涉及一种包含本文中所描述的本发明组合的药物产品 或商业包装物，尤其是连同用于在FGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的 疾病（特别是癌症）的治疗中同时、分开或序贯使用（特别是用于具有联合活性）的使用 说明书，其尤其是用于FGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病（特别 是癌症）治疗。
[0015] 本发明的又一个实施方式涉及（i )FGFR酪氨酸激酶抑制剂和（ii )MET酪氨酸 激酶抑制剂或其各自的药学上可接受盐用于本发明组合产品的制备的用途。
[0016] WO 2〇11/018454公开了 MET酪氨酸激酶抑制剂，特别是有用的是具有以下结构式 的名称为（E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉_6_基）甲基）咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基）亚乙基） 肼甲酰胺（hydrazinecarboxamide)(在下文中也称为化合物A)的化合物：
[0017]
【权利要求】
1. 一种药物组合，包含（i )MET抑制剂和（ii )FGFR抑制剂或者其各自药学上可接受 盐或其前药、及至少一种药学上可接受载体。
2. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于：用于组分（i )和（ii )的同时、分开 或序贯使用。
3. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于：采用固定组合的形式。
4. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于：采用用于组合给药的多组分试剂盒的 形式，其中所述FGFR酪氨酸激酶抑制剂和所述MET酪氨酸激酶抑制剂可以在相同时间独立 地给药或者在时间间隔内分开地给药，特别是其中这些时间间隔允许所述组合伴侣具有联 合活性。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的药物组合，其特征在于：所述MET酪氨酸激酶抑 制剂是选自由以下组成的组：(Ε)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）咪唑并[l，2-b] 哒嗪-6-基）亚乙基）肼甲酰胺和2-氟-N-甲基-4-[(7-喹啉-6-基-甲基）-咪唑并 [l，2-b]三嗪-2-基]苯甲酰胺、或者其各自药学上可接受盐或前药；并且 所述FGFR酪氨酸激酶抑制剂是3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙 基哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基脲、或者其药学上可接受盐或前药。
6. 如权利要求1至5中任一项所述的药物组合，其特征在于：还包含助剂、或者其药学 上可接受盐或前药。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的药物组合，其特征在于：包含联合有效治疗FGFR 酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病的量，以用于治疗癌症。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的药物组合，其特征在于：采用组合产品的形式。
9. 一种MET抑制剂和FGFR抑制剂或者其药学上可接受盐，用于治疗FGFR酪氨酸激酶 活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病特别是癌症的方法中的组合应用。
10. 如权利要求9所述的MET抑制剂和FGFR抑制剂，其特征在于：所述MET酪氨酸激酶 抑制剂是选自由以下组成的组：(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）咪唑并[l，2-b] 哒嗪-6-基）亚乙基）肼甲酰胺和2-氟-N-甲基-4-[(7-喹啉-6-基-甲基）-咪唑并 [l，2-b]三嗪-2-基]苯甲酰胺、或者其各自药学上可接受盐或前药；并且 所述FGFR抑制剂是3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基哌 嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基脲、或者其药学上可接受盐或前药。
11. 如权利要求1至8中任一项所述的组合或组合产品用于治疗FGFR酪氨酸激酶活性 和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病特别是癌症的用途。
12. -种（i )FGFR酪氨酸激酶抑制剂与（ii )MET酪氨酸激酶抑制剂或其各自药学上 可接受盐的组合，其是用于药剂或药物产品特别是如权利要求1至8中任一项所述的组合 或组合产品的制造，用于治疗FGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病 特别是癌症。
13. -种治疗FGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病特别是癌症 的方法，包括向需要的患者给予（i )FGFR酪氨酸激酶抑制剂和（ii )MET酪氨酸激酶抑制 剂或其各自药学上可接受盐的组合。
14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于：所述MET抑制剂是选自由以下组成的组： (E)-2-(l-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）咪唑并[l，2-b]哒嗪-6-基）亚乙基）肼甲酰胺 和2-氟-N-甲基-4-[(7-喹啉-6-基-甲基）-咪唑并[l，2-b]三嗪-2-基]苯甲酰胺或 者其药学上可接受盐或其前药，并且 所述FGFR抑制剂是3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基哌 嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基脲、或者其药学上可接受盐或前药。
15. -种用于治疗FGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病特别是 癌症的方法，所述方法包括向需要的受试对象，如温血动物尤其是人给予有效量的如权利 要求1至8中任一项所述的包含（i )FGFR酪氨酸激酶抑制剂和（ii )MET酪氨酸激酶抑 制剂的组合或组合产品。
16. -种药物产品或商业包装物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的组合，尤其 连同用于在FGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病特别是癌症的治 疗中同时、分开或序贯使用的使用说明书，所述药物组合尤其是用于FGFR酪氨酸激酶活性 和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病特别是癌症的治疗。
17. ( i )FGFR酪氨酸激酶抑制剂和（ii )MET酪氨酸激酶抑制剂或者其各自药学上可 接受盐在制备组合特别是如权利要求1至8中任一项所述的组合中的用途，所述组合是用 于治疗FGFR酪氨酸激酶活性和/或MET酪氨酸激酶活性介导的疾病特别是癌症。
【文档编号】A61K31/506GK104244982SQ201380018928
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年4月1日 优先权日:2012年4月3日
【发明者】R·提耶德, A·博克勒, F·哈宾斯基, S·桑哈维, D·杰弗里, C·威尔森 申请人:诺华股份有限公司