新制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及基于吸湿性基质的组合物，制备其的方法和其在疾病治疗中的用途。
【专利说明】新制剂
[0001] 本发明涉及一种固定剂量组合物制剂，制备其的方法和其在疾病治疗中的用途。
[0002] 显示酯、酰胺或硫酯功能性的活性药物成分，比如2-甲基硫代丙酸 S-2-([[ 1-(2-乙基丁基）_环己基]-羰基]氨基）苯酯，常常对水分敏感并且往往显示与 广泛的通常使用的药物赋形剂的化学不相容性，从而不能考虑典型的组成方式比如基于脂 的药物递送系统。由于化学以及物理稳定性，将原料药混合入吸湿聚合物基质可能是关键 的。当包含的活性药物由于水解敏感的官能团的存在而在水中不稳定时，固体剂型的赋形 剂吸收水分可能导致值得注意的稳定性问题。尽管理论上吸湿聚合物能够结合组合物中的 水分，从而保护活性药物成分免受水解，需要相当大量的聚合物完成它，其通常导致立即释 放的片剂组合物帽化（capping)或破裂。因此，由合适的组合物和初级包装这两者防止储 存过程中水分吸收通常是必要的。
[0003] 制造根据本发明的组合物出人意料地比以前的包含具有蜡质稠度（waxy consistency)的疏水、水不溶性化合物的组合物显示更好的流动性。例如，根据本发明的组 合物不呈现极端的漏斗状流动。
[0004] 本发明的第一个方面提供一种组合物，所述组合物包含2-甲基硫代丙酸 S-2-([[l_(2-乙基丁基）_环己基]-羰基]氨基）苯酯（具有蜡质稠度的疏水、水不溶性 化合物），超级崩解剂和阿托伐他汀（atorvastatin)。
[0005] 本发明的第二个方面提供一种组合物，所述组合物包含2-甲基硫代丙酸 S-2-([[1-(2_乙基丁基）-环己基]-羰基]氨基）苯酯（具有蜡质稠度的疏水、水不溶性 化合物），超级崩解剂，阿托伐他汀和松密度低于800g/L的至少两种稀释剂。
[0006] 本发明还提供一种治疗或预防哺乳动物心血管疾病的方法，所述方法通过向需要 此种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的由本发明提供的组合物来进行治疗或预防。
[0007] 本发明进一步提供一种组合物，所述组合物用于治疗或预防心血管疾病。用于治 疗或预防心血管疾病的根据本发明的组合物也是本发明的一部分。
[0008] 基于吸湿性基质的组合物可用于化学稳定具有蜡质稠度的疏水和水解敏感的化 合物，比如2-甲基硫代丙酸S-2- ([ [1- (2-乙基丁基）-环己基]-羰基]氨基）苯酯，和稳 定包含所述组合物的片剂的物理性质。
[0009] 附图简沭:
[0010] 图1是根据实施例1生产的片剂所有X射线切片的3D重构。
[0011]图2是根据安慰剂实施例A的片剂的所有X射线切片的3D重构。
[0012] 图3说明2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基）-环己基]-羰基]氨基）苯 酯晶形，也称为形式A的X射线粉末衍射图样。
[0013]图4是根据本发明的组合物的示意图，其包含含有达塞曲匹（dalcetrapib)的核 心（A)，分离层（B)，包含阿托伐他汀的活性包衣（C)和密封包衣或膜包衣（D)。
[0014]图5根据本发明的组合物的示意图，其包含含有达塞曲匹的一层（A)，包含阿托伐 他汀的另一层（B)和密封包衣或膜包衣（C)。
[0015]除非另有说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下文给出的含义：
[0016]术语"松密度"指松散的，未压实的物质的密度测量值，其中物质的体积包括颗粒 之间截留的空气。根据欧洲药典在量筒中测量松密度。
[0017] 术语"稀释剂"指充实片剂或胶囊的尺寸，使其可用于生产和方便消费者使用的 赋形剂。合适的稀释剂包括例如药学可接受的填充剂，比如微晶纤维素（例如Avicel lt )， 微粉交联聚维酮，纤维素粉末，喷雾干燥的乳糖，无水乳糖，一水合乳糖，磷酸氢二钙，糖，糖 醇，玉米淀粉，淀粉，预胶化淀粉，胶体二氧化硅，多糖，和它们的混合物。
[0018] 术语"疏水的"意为不溶于水，不容易吸收水分或受水的不利影响；与水不相容 或对其无亲和力。换句话说，疏水药物或化合物将不自发分散于水中。具体而言，疏水意 为IogP > 3。IogP是测量的或在无实验数据的情况下根据由Moriguchi开发的模型计 算为 clogP(S. Moriguchi，S. Hirono, I.Nakagome，H. Hirano, (1994). 〃 Comparison of reliability of log P values for drugs calculated by several methods^ Chem Pharm Bull 1994,42 :976-978)〇
[0019] 术语"吸湿聚合赋形剂"意为例如通过甚至在低至50%的相对湿度在室温（例如 约25°C )吸收或吸附而摄取水分的聚合赋形剂。水分摄取是例如通过室温的动态蒸汽吸收 测量的。作为实例，可以根据欧洲药典-第6版（2008)，第5. 11章公开的方法测量吸湿性。 动态蒸汽吸附技术测量通过改变产物周围蒸汽浓度产生的质量改变。合适的"吸湿聚合赋 形剂"为羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羧 聚乙烯，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮交联聚乙烯 吡咯烷酮，微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤 维素，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，纤维素粉末，羧甲基淀粉，淀粉，预胶化淀粉或其混合 物。"吸湿聚合赋形剂"尤其指羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素和微粉化交 联聚乙烯吡咯烷酮。室温（例如约 25°C)下的"水不溶性吸湿聚合物"的实例包括低取代 的羟丙基纤维素，羧聚乙烯，乙基纤维素，醋酸纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉化交联聚 乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钙，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，纤维素粉末，和淀粉。
[0020] 术语"超级崩解剂"指在与水接触时非常快速膨胀的崩解剂。一般而言，超级 崩解剂是可以以常用崩解剂的很少量使用即获得相同效果的崩解剂。超级崩解剂的实 例包括交联的羧甲基纤维素钠（也叫作交联羧甲基纤维素钠），羟基乙酸淀粉钠，和交联 的聚乙烯吡咯烷酮（也叫作交联聚维酮）。交联羧甲基纤维素钠可从FMC公司以商标 和从Avebe公司以商标Pcimgllose^'市购。轻基乙酸淀粉钠可从Penwest Pharmaceuticals Co.以商标Expia舖产和从Avebe公司以商标市购。交联聚 维酮可从 BASF 公司以商标K〇llid〇H'CL 和从 International Specialty Chemicals 公司 以商标"市购。交联羧甲基纤维素也可从Mingtai Chemical有限公司以商 标018〇1^丑1/!:和从}1^忱11胍161' &86111^611超+(：〇(邛8)以商标衡&8^?市购。最优 选的超级崩解剂是交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。
[0021] 术语"水不稳定的"指存在水解敏感的官能团如酯，酰胺或硫酯。
[0022] 术语"蜡质稠度（waxy consistency) "意为玻璃化转变温度（Tg)低于25°C。
[0023] 术语"药学可接受的金属盐"指钠、钾、锂、钙、镁、铝、铵、铁或锌盐。
[0024] 术语"PVA"和"PVOH"可互换并且指聚乙烯醇，其尤其是具有羟基基团的聚乙烯 基树脂并且通过皂化聚乙酸乙烯酯（聚合的乙酸乙烯酯）获得。更特别地，聚乙烯醇从 Nippon-Gohsei(Gohsenol)获得。
[0025] 2-甲基硫代丙酸s-2-([[1-(2-乙基丁基）-环己基]-羰基]氨基）苯酯也称为 硫代异丁酸S- (2-丨[1- (2-乙基-丁基）-环己烷羰基]-氨基}-苯基）酯，达塞曲匹或式 I的化合物 [0026]
【权利要求】
1. 一种组合物，所述组合物包含： a) -2-甲基硫代丙酸S_2_([ [1-(2-乙基丁基）-环己基]-撰基]氨基）苯酯； -交联羧甲基纤维素钠；和 b) 阿托伐他汀。
2. 根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含： a) 包含以下成分的核心或一层： -2-甲基硫代丙酸S_2_([ [1-(2-乙基丁基）-环己基]-撰基]氨基）苯酯； -交联羧甲基纤维素钠；和 b) 包含阿托伐他汀的活性包衣或另一层。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物包含： a) 核心，所述核心包含： -2-甲基硫代丙酸S_2_([ [1-(2-乙基丁基）-环己基]-撰基]氨基）苯酯； -交联羧甲基纤维素钠；和 b) 活性包衣，所述活性包衣包含阿托伐他汀。
4. 根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物包含： a) 包含以下成分的一层： -2-甲基硫代丙酸S_2_([ [1-(2-乙基丁基）-环己基]-撰基]氨基）苯酯； -交联羧甲基纤维素钠；和 b) 包含阿托伐他汀的另一层。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含至少一种另外的 吸湿聚合赋形剂，尤其是其中所述吸湿聚合赋形剂在核心或dal层中。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含至少两种吸湿聚 合赋形剂，尤其是其中所述吸湿聚合赋形剂在核心或dal层中。
7. 根据权利要求1至6任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含至少三种另外的 吸湿聚合赋形剂，其中两种是松密度低于800g/L的稀释剂，尤其是其中所述吸湿聚合赋形 剂在核心或dal层中。
8. 根据权利要求1至6任一项所述的组合物，所述组合物包含： a) -以重量计占核心或dal层总重量超过50%的2-甲基硫代丙酸S-2- ([ [1- (2-乙基 丁基）-环己基]-羰基]氨基）苯酯； -以重量计占核心或dal层总重量超过40%的水不溶性吸湿聚合物； -以重量计占核心或dal层总重量超过4%的水溶性吸湿聚合物； -少于6%的其它赋形剂；和 b) 阿托伐他汀。
9. 根据权利要求1至3任一项所述的组合物，所述组合物包含： a)_以重量计为核心或dal层总重量的48 %至55 %的2-甲基硫代丙酸 S-2_([ [1-(2-乙基丁基）-环己基]-撰基]氨基）苯酯； -以重量计为核心或dal层总重量的4%至8%的交联羧甲基纤维素钠； -以重量计为核心或dal层总重量的32%至41 %的水不溶性吸湿聚合物； -以重量计为核心或dal层总重量的4%至5%的水溶性吸湿聚合物；和 b)阿托伐他汀。
10. 根据权利要求2至9任一项所述的组合物，其中所述吸湿聚合赋形剂选自羟丙基 甲基纤维素，羟丙基纤维素，低取代羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羧聚乙烯，甲基纤维 素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，醋酸纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉 化交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素，微晶纤维素，硅化微晶纤维 素，纤维素粉末，羧甲基淀粉，淀粉，预凝胶化淀粉。
11. 根据权利要求1至10任一项所述的组合物，其中2-甲基硫代丙酸S-2-([ [1-(2-乙 基丁基）_环己基]-羰基]氨基）苯酯为结晶形式。
12. 根据权利要求2至11任一项所述的组合物，其中所述活性包衣包含： a) 阿托伐他汀； b) 聚乙烯醇； c) 交联羧甲基纤维素钠； d) 三乙酰甘油酯； e) 滑石；和 f) 二甲基硅油。
13. 根据权利要求2至12任一项所述的组合物，其中所述活性包衣通过分离层与核心 分离。
14. 根据权利要求2至11任一项所述的组合物，其中包含阿托伐他汀的另一层包含： -阿托伐他汀； -乳糖； -微晶纤维素； -交联羧甲基纤维素钠； -碳酸镁，碳酸钙或氧化镁； -羟丙基纤维素（HPC); -聚山梨醇酯80 ;和 -硬脂酸镁。
15. 根据权利要求1至14任一项所述的组合物，其中阿托伐他汀为[R-(R*， R*) ] (4-氣苯基）-β，δ - _^轻基_5_ (1_甲基乙基）_3-苯基[(苯基氣基）撰 基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐（2 : 1)三水合物，最特别为晶型I。
16. 根据权利要求2至15任一项所述的组合物，其中所述吸湿聚合赋形剂为羟丙基甲 基纤维素，微晶纤维素和微粉化交联聚乙烯吡咯烷酮。
17. 根据权利要求1至16任一项所述的组合物，所述组合物包含： a) -2-甲基硫代丙酸S_2_([ [1-(2-乙基丁基）-环己基]-撰基]氨基）苯酯； -微晶纤维素； -微粉化交联聚维酮； -羟丙基甲基纤维素； -交联羧甲基纤维素钠；和 b) 阿托伐他汀。
18. 根据权利要求1至17任一项所述的组合物，所述组合物包含： a) _以重量计为核心或dal层总重量的48%至55%的2-甲基硫代丙酸 -2-([ [1-(2-乙基丁基）-环己基]-撰基]氨基）苯酯； -以重量计为4%至8%的交联羧甲基纤维素钠； -以重量计为35%至44%的羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和微粉化交联聚维酮；和 b) 阿托伐他汀。
19. 根据权利要求1至18任一项所述的组合物，其中所述组合物为片剂形式。
20. 根据权利要求1至7任一项所述的组合物，所述组合物包含以重量计为核心或dal 层总重量的10 %至69 %，特别是40 %至60 %，更特别是48 %至55 %的2-甲基硫代丙酸 S-2_([[1_(2_乙基丁基）-环己基]-撰基]氨基）苯酯。
21. 根据权利要求1至8任一项所述的组合物，所述组合物包含以重量计为核心或dal 层总重量的1%至10%，特别是5%至10%，更特别是4%至8%的交联羧甲基纤维素钠。
22. 根据权利要求1至9任一项所述的组合物，所述组合物包含30 %至70%，特别是 30 %至60 %，更特别是40 %至50 %的松密度低于800g/L的至少两种稀释剂。
23. 根据权利要求1至9任一项所述的组合物，其中存在以重量计为核心或dal层总重 量的至少30 %，特别是34 %至44 %，更特别是40 %至44 %的吸湿聚合赋形剂。
24. 根据权利要求2至11任一项所述的组合物，其中所述吸湿聚合赋形剂是甚至在低 至50%的相对湿度通过吸收或吸附在室温摄取水分的聚合赋形剂。
25. 根据权利要求1至24任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防心血管疾 病。
26. 根据权利要求1至24任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防心血管疾 病的用途。
27. 根据权利要求25或26任一项所述的组合物，其中所述心血管疾病为动脉粥样硬 化，外周血管疾病，异常脂血症（例如，高脂血症），高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高 胆固醇血症，高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症,心绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗 死，再灌注损伤，血管成形术后再狭窄，高血压，心血管病，冠心病，冠状动脉病，急性冠状综 合征，高脂蛋白血症，糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症。
28. -种片剂，所述片剂包含权利要求1至24任一项所述的组合物。
29. 权利要求1至24任一项所述的组合物用于制备治疗或预防心血管疾病的药物的用 途。
30. 根据权利要求29所述的用途，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化，外周血管疾 病，异常脂血症（例如，商脂血症），商β脂蛋白血症，低c[脂蛋白血症，商胆固醇血症， 高甘油三酯血症，家族性高胆固醇血症，心绞痛，缺血，心脏缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损 伤，血管成形术后再狭窄，高血压，心血管病，冠心病，冠状动脉病，急性冠状综合征，高脂蛋 白血症，糖尿病的血管并发症，肥胖症或内毒素血症。
31. 根据权利要求30所述的用途，其中以100mg至1800mg，特别是300mg至900mg，更 特别是600mg的每日剂量施用2-甲基硫代丙酸S-2-([[l-(2-乙基丁基）-环己基]-羰 基]氣基）苯醋。
32. 根据权利要求30或31之一所述的用途，其中与食物一起施用2-甲基硫代丙酸 S-2_([[1_(2_乙基丁基）-环己基]-撰基]氨基）苯酯。
【文档编号】A61K31/40GK104244946SQ201380021943
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年4月26日 优先权日:2012年4月30日
【发明者】埃里克·加西亚, 尼科尔·凯泽, 约尔格·克里泽, 苏珊·迈尔, 托马斯·迈尔, 苏珊·佩奇 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司