含氮杂环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了具有PDE2A选择性抑制作用的化合物，其用作预防或治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏疾病等等的药物。本发明是式(I)所代表的化合物或其盐，其中每个符号如说明书所定义。
【专利说明】含氮杂环化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有TOE2A选择性抑制作用的含氮杂环化合物化合物，其用作预防或 治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏疾病等等的药物。
[0002] 发明背景
[0003] 环核苷酸磷酸二酯酶（PDE)通过控制第二信使环腺苷酸（cAMP)和环鸟苷酸 (cGMP)的退化速率，成为调节它们的细胞水平的酶。PDE是由21个基因编码的酶的超家族， 并且根据结构和功能性，再分成11个独特的家族.这些酶选择性地催化cAMP和/或cGMP 的3'-酯键的水解，形成非活性的5'-单磷酸。基于基质专一性，PDE家族可以进一步 分为三组：
[0004] i) cAMP-PDE (PDE4、PDE7、PDE8)，ii) cGMP-PDE (PDE5、PDE6 和 PDE9)，和 iii)双底 物 PDE (PDE1、PDE2、PDE3、PDE10 和 PDE11)。
[0005] cAMP和cGMP与几乎所有的生理过程的调节有关，例如，促炎症介质产生和作用、 离子通道功能、肌肉放松、学习和记忆形成、分化、细胞程序死亡、脂肪形成、糖原分解和糖 原异生。尤其在神经元中，这些第二信使在调节突触传递以及神经元的分化和存活方面具 有重要的作用（非专利文献1)。cAMP和cGMP在调节这些过程的时候，伴随有蛋白激酶 A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)的活化，随后磷酸化许多底物，包括调节许多生理学过程的转录 因子、离子通道和受体。通过调控腺苷酸和鸟苷酸环化酶对胞外信号的响应以及PDE对它 们的降解，似乎可以暂时地、立体地和功能性地划分胞内cAMP和cGMP浓度（非专利文献 2)。PDE提供了降低细胞中的环化核苷酸cAMP和cGMP的唯一方法，由此，PDE在环核苷酸 信号方面起到主要的作用。由此，PDE可以是各种治疗药物的有希望的靶向。
[0006] 磷酸二酯酶2A (PDE2A)是水解cAMP和cGMP两者的双重底物酶。它被编成四个区 域：N-末端、GAF-A、GAF-B和催化域，并且起到同源二聚体的作用。通过cGMP结合，别构刺 激TOE2A的催化活性。GAF-B域与cGMP高亲合性和高选择性地结合。在TOE2A同源二聚体 中，通过cGMP结合而导致构型变化，使酶的催化活性提高（非专利文献3-6)。与此相反，迄 今为止，还没有cAMP刺激PDE2A催化活性的已知的体内实例，尽管它还可以与GAF-B域结 合，但与cGMP相比，亲合性降低30-100倍（非专利文献6和7)。在细胞的cGMP浓度升高 的条件下，PDE2A活性可以功能上变得很显著，这表明了对酶的GAF域调控的生理学作用。
[0007] PDE2A在各种各样的组织中表达，并且在脑中高度表达。该蛋白最初从心脏、肝脏、 肾上腺、血小板、内皮细胞和巨噬细胞中提纯（非专利文献8-13)。在脑中，TOE2A mRNA水 平在尾状叶、伏核、脑皮层（额侧、顶骨和颞颥）和海马中最高，并且在其它脑区域中的表达 至少降低10倍（非专利文献14)。这说明，在对于学习和记忆形成重要的区域，PDE2A可以 控制神经内cAMP和cGMP水平。
[0008] 抑制PDE2A使得cAMP和cGMP水平提高，可以改善认知功能。在皮层神经元和海 马切片中，在鸟苷酸环化酶活化剂的存在下，PDE2A抑制剂有效地提高cGMP浓度，在毛喉素 的存在下，提高cAMP浓度（非专利文献15)。在海马切片中，在对弱的强直电流刺激的响应 过程中，PDE2A抑制剂还可有效地提高长时程增强（LTP)的诱导。对切片的LTP的这种效果 说明，PDE2A抑制对体内学习和记忆具有正面效果（非专利文献15)。事实上，在大鼠中，相 同的TOE2A抑制剂增加了对新的目标和社交认识任务的记忆力，并且在3、12和24个月大 的大鼠中，改善了目标记忆和目标识别任务。在亚慢性PCP处理的大鼠中，它还使度外-度 内（ED/ID)认知任务的度外（ED)转换缺陷得到减少（非专利文献15-17)。这些结果说明， PDE2A抑制通过增强cAMP和cGMP调节的信号级联，可以促进学习和记忆过程。
[0009] 通过TOE2A抑制来提高cGMP水平，还可以影响焦虑和应激相关的状况。在氧化 应激诱导剂处理的小鼠中，PDE2A抑制剂降低氧化应激，并且引起NADPH氧化酶亚单元的表 达。在高架十字迷宫、旷野和洞板行为试验，通过NADPH氧化酶途径，它改善了焦虑类行为 (非专利文献18)。此外，在高架十字迷宫和洞板行为试验中，PDE2A抑制剂还对非应激小 鼠的行为产生了抗焦虑效果（非专利文献19)。PDE2A可以是新的药理学靶向，不但用于治 疗认知缺陷，而且用于治疗神经精神病学和神经变性病症中的焦虑症。
[0010] 在脑中的这种独特的分布和功能表明，PDE2A代表神经精神病学和神经变性病症 的重要的新的治疗靶向，尤其是精神分裂症和阿尔茨海默氏疾病。
[0011] 作为含氮杂环化合物，专利文献1公开了式（I)所代表的化合物：
[0012]
【权利要求】
1. 式（1)所代表的化合物或其盐： 其中
R1是氢原子或任选取代的CV6烷基， R2和R3各自独立地是氢原子或任选取代的Cp6烷基，或R2和R 3任选与相邻碳原子一 起组合形成任选取代的环， X是键或任选取代的Cp6亚烷基， A是任选取代的环状基团， Z1是CRzi所代表的基团或者是氮原子，其中Rzi是氢原子、卤素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z2是CRz2所代表的基团或者是氮原子，其中Rz2是氢原子、齒素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z3是CRz3所代表的基团或者是氮原子，其中Rz3是氢原子、齒素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基、任选取代的Cp6烷基-羰基或任选取代的环状基团， B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环， 条件是，下列化合物除外： 2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-2-噻唑基-6- [3-(三氟甲基）苯基]-吡啶并[2, 3-b] 吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-N-(4-甲基-2-噻唑基）-2-氧代-6-[3-(三氟甲基）苯基]-吡 啶并[2, 3-b]吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基）-6-[3-(三氟甲基）苯 基]-吡啶并[2, 3-b]吡嗪-4(IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-N-2-喁唑基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基）苯基]-吡啶并[2, 3-b] 吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-1H-1，2, 4-三唑-3-基-6- [3-(三氟甲基）苯基]-吡 啶并[2, 3-b]吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-4-吡啶基-6-[3-(三氟甲基）苯基]-吡啶并[2, 3-b] 吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-4-嘧啶基-6-[3-(三氟甲基）苯基]-吡啶并[2, 3-b] 吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-5-嘧啶基-6- [3-(三氟甲基）苯基]-吡啶并[2, 3-b] 吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-3-哒嗪基-6- [3-(三氟甲基）苯基]-吡啶并[2, 3-b] 吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-N-[6-(4-吗啉基）-2-吡啶基]-2-氧代-6-[3-(三氟甲基）苯 基]-吡啶并[2, 3-b]吡嗪-4(1H)甲酰胺， N-(4, 5-二甲基-2-噻唑基）-2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基）苯 基]-吡啶并[2, 3-b]吡嗪-4(IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基）-2-氧代-6-[3-(三氟甲基）苯基]-吡 啶并[2, 3-b]吡嗪-4 (IH)甲酰胺， N-[5-[(二甲基氨基）羰基]-4-甲基-噻唑基]-2,3-二氢-1-甲基-2-氧 代-6-[3-(三氟甲基）苯基]-吡啶并[2, 3-b]批嗪-4 (IH)甲酰胺， N-(4, 6-二甲基-2-吡啶基）-2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基）苯 基]-吡啶并[2, 3-b]吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-2-吡嗪基-6-[3-(三氟甲基）苯基]-吡啶并[2, 3-b] 吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-N-2-嘧啶基-6- [3-(三氟甲基）苯基]-吡啶并[2, 3-b] 吡嗪-4 (IH)甲酰胺， N-[2-(1-氮杂环丁烷基）-4-吡啶基]-2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲 基）苯基]-吡啶并[2, 3-b]吡嗪-4 (IH)甲酰胺， 2, 3-二氢-1-甲基-N-[6-(4-吗啉基甲基）-2-吡啶基]-2-氧代-6-[3-(三氟甲基） 苯基]-吡啶并[2, 3-b]批嗪-4 (IH)甲酰胺，和 N- [6- (1-氮杂环丁烷基）-2-吡啶基]-2, 3-二氢-1-甲基-2-氧代-6- [3-(三氟甲 基）苯基]-吡啶并[2, 3-b]吡嗪-4 (IH)甲酰胺。
2. 权利要求1的化合物或盐，其中 Rzi是氢原子、齒素原子、任选取代的Cp6烧基、任选取代的C2_ 6烯基、任选取代的C2_6炔 基、任选取代的Cp6烷氧基、任选取代的氨基或氰基， Z3是CRz3所代表的基团，其中Rz3是氢原子、卤素原子、任选取代的Cp 6烷基、任选取代 的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的CV 6烷氧基、任选取代的氨基、氰基或任选取 代的环状基团。
3. 权利要求1的化合物或盐，其中R1是氢原子。
4. 权利要求1的化合物或盐，其中R2和R3都是氢原子。
5. 权利要求1的化合物或盐，其中Z1、Z2和Z3分别是CRZ1、CR z2和CRZ3。
6. 权利要求5的化合物或盐，其中Rzi和Rz3都是氢原子。
7. 权利要求5的化合物或盐，其中Rz2是任选取代的CV6烷氧基、任选取代的CV6烷基 或任选取代的C 3_8环烷基。
8. 权利要求1的化合物或盐，其中X是任选取代的Cp6亚烷基。
9. 权利要求1的化合物或盐，其中A是任选取代的苯基。
10. 权利要求1的化合物或盐，其中 R1是氢原子， R2和R3都是氢原子， X是任选取代的Cp6亚烷基， A是任选取代的苯基， Z1 是 CH， Z2是CRz2所代表的基团，其中Rz2是任选取代的Cp6烷基、任选取代的C^ 6烷氧基或任 选取代的C3_8环烧基， Z3 是 CH。 11. 7-甲氧基-N-((1S)_2-甲氧基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）乙基）-2-氧代-2, 3-二 氢吡啶并[2, 3-b]吡嗪-4 (IH)-甲酰胺或其盐。 12. N-((1S)-1_(3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基）-2-甲氧基乙基）-7-甲氧基-2-氧 代-2, 3-二氢批陡并[2, 3_b]批嗪-4 (IH)-甲酰胺或其盐。 13. 7-环丙基-N-((IS)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）丙基）-2-氧 代-2, 3-二氢批陡并[2, 3_b]批嗪-4 (IH)-甲酰胺或其盐。 14. 7-环丙基-N- (1- (3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基）-2-羟基-2-甲基丙基）-2-氧 代-2, 3-二氢批陡并[2, 3_b]批嗪-4 (IH)-甲酰胺或其盐。 15. N-(l-(3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基）-2-羟基-2-甲基丙基）-7-甲基-2-氧 代-2, 3-二氢批陡并[2, 3_b]批嗪-4 (IH)-甲酰胺或其盐。
16. 包含权利要求1的化合物或盐的药物。
17. 权利要求16的药物，其是磷酸二酯酶2A抑制剂。
18. 权利要求16的药物，其是预防或治疗精神分裂症的药物。
19. 抑制磷酸二酯酶2A的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的式（1)所代表的 化合物或其盐： 其中
R1是氢原子或任选取代的CV6烷基， R2和R3各自独立地是氢原子或任选取代的Cp6烷基，或R2和R 3任选与相邻碳原子一 起组合形成任选取代的环， X是键或任选取代的Cp6亚烷基， A是任选取代的环状基团， Z1是CRzi所代表的基团或者是氮原子，其中Rzi是氢原子、卤素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z2是CRz2所代表的基团或者是氮原子，其中Rz2是氢原子、--素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z3是CRz3所代表的基团或者是氮原子，其中Rz3是氢原子、齒素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基、任选取代的Cp6烷基-羰基或任选取代的环状基团， B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。
20. 预防或治疗精神分裂症的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的式（1)所代表 的化合物或其盐： 其中
R1是氢原子或任选取代的CV6烷基， R2和R3各自独立地是氢原子或任选取代的Cp6烷基，或R2和R 3任选与相邻碳原子一 起组合形成任选取代的环， X是键或任选取代的Cp6亚烷基， A是任选取代的环状基团， Z1是CRzi所代表的基团或者是氮原子，其中Rzi是氢原子、卤素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z2是CRz2所代表的基团或者是氮原子，其中Rz2是氢原子、齒素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z3是CRz3所代表的基团或者是氮原子，其中Rz3是氢原子、齒素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基、任选取代的Cp6烷基-羰基或任选取代的环状基团， B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。
21. 式（1)所代表的化合物或其盐用于制备预防或治疗精神分裂症的药物的用途：
其中 R1是氢原子或任选取代的CV6烷基， R2和R3各自独立地是氢原子或任选取代的Cp6烷基，或R2和R 3任选与相邻碳原子一 起组合形成任选取代的环， X是键或任选取代的Cp6亚烷基， A是任选取代的环状基团， Z1是CRzi所代表的基团或者是氮原子，其中Rzi是氢原子、卤素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z2是CRz2所代表的基团或者是氮原子，其中Rz2是氢原子、齒素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z3是CRz3所代表的基团或者是氮原子，其中Rz3是氢原子、齒素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基、任选取代的Cp6烷基-羰基或任选取代的环状基团， B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。
22.式（1)所代表的化合物或其盐，其用于预防或治疗精神分裂症： 其中
R1是氢原子或任选取代的CV6烷基， R2和R3各自独立地是氢原子或任选取代的Cp6烷基，或R2和R 3任选与相邻碳原子一 起组合形成任选取代的环， X是键或任选取代的Cp6亚烷基， A是任选取代的环状基团， Z1是CRzi所代表的基团或者是氮原子，其中Rzi是氢原子、卤素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的c2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z2是CRz2所代表的基团或者是氮原子，其中Rz2是氢原子、素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基或任选取代的环状基团， Z3是CRz3所代表的基团或者是氮原子，其中Rz3是氢原子、齒素原子、任选取代的CV 6烷 基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_6炔基、任选取代的Cp 6烷氧基、任选取代的氨基、氰 基、任选取代的Cp6烷基-羰基或任选取代的环状基团， B是含有1或2个氮原子的含氮芳香杂环。
【文档编号】A61P43/00GK104245698SQ201380021927
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年4月24日 优先权日:2012年4月25日
【发明者】味上达, 中村信二, 芦泽朋子, 佐佐木茂和, 谷口孝彦, 野村泉, 川崎昌纪 申请人:武田药品工业株式会社