神经调节蛋白在治疗外周神经损伤中的应用的制作方法

神经调节蛋白在治疗外周神经损伤中的应用的制作方法
【专利摘要】这里公开的内容提供了用于预防、改善外周神经损伤病症或者症状，或者用于治疗外周神经损伤的组合物和方法。
【专利说明】神经调节蛋白在治疗外周神经损伤中的应用
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年3月30日递交的美国临时申请序列号USSN 61/618, 38U2012 年7月20日递交的美国临时申请序列号USSN 61/674, 060、2012年8月27日递交的美 国临时申请序列号USSN 61/693, 589、2012年8月27日递交的美国临时申请序列号USSN 61/693, 585和2013年3月14号递交的美国临时申请USSN61/785, 419的优先权，这里提到 的每个申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。
[0003] 整合的序列表
[0004] 名为"43509-525001W0_ST25"的文件的全部内容通过引证在此全部并入本文，该 文件是2013年3月29日创建的，大小为4. 11KB。

【技术领域】
[0005] 本发明主要涉及分子生物学领域，再生性药物和神经外伤或者伤害。这里公开的 方法可以通过施用神经调节蛋白同型体或其功能性片段来预防、治疗或者缓解外周神经损 伤的症状。这种方法的主体或者具有患上外周神经损伤的风险或者已经具有外周神经损 伤。

【背景技术】
[0006] 外周神经通常由于外伤受损，所述外伤包括车祸、摩托车事故、外科手术、刀和发 射物创口和生育对孩子和母亲的创伤。神经创伤常见的外科手术原因包括前列腺切除术和 乳房切除术。神经损伤之后，由受损伤的神经支配身体区域会丧失感觉和/或功能。神经 损伤的常见外科手术原因包括前列腺切除术和根治手术。例如，在前列腺切除术中收到神 经创伤之后，通常会导致勃起功能失调。
[0007] 这里对其他的外周神经创伤治疗法和治疗剂存在需要。而且，在本领域中对既能 够预防也能够限制神经损伤后功能丧失程度的治疗剂存在长时间的需要。


【发明内容】

[0008] 在多种多样的中枢神经系统疾病和中枢神经系统创伤的动物模型中，神经调节蛋 白已经显示出具有神经保护作用和神经恢复作用。本发明公开的某些实施方案涉及通过对 患有外周神经损伤或者有患有外周神经损伤风险的主体给药神经调节蛋白或者它的一种 功能性片段来治疗或者改善外周神经损伤的方法。这里公开的方法优选的实施方案涉及通 过对所述主体给药GGF2或其功能性片段来治疗或者改善外周神经损伤。
[0009] 本发明公开的内容表明，使用神经调节蛋白治疗外周神经损伤能够减少外周神经 功能的损伤，当在收到神经损伤之前或者之后给药神经调节蛋白能够改善或者减少外周神 经功能损伤，并且在某些情况下修复外周神经功能。在某些实施方案中，外周神经损伤被避 免。在某些实施方案中，一种存在的外周神经损伤被消除。在某些实施方案中，外周神经损 伤不能完全避免。在某些实施方案中，一种已经存在的外周神经损伤不能被完全消除。
[0010] 这里公开的某些实施方案涉及治疗外周神经损伤的方法，本方法包括对患有外周 神经损伤的主体或者对具有患上外周神经损伤风险的主体给药有效量的神经调节蛋白。某 些实施方案涉及propylaxing或者预防外周神经损伤的方法,本方法包括对患有外周神经 损伤的主体给药有效量的神经调节蛋白。术语主体包括哺乳动物，并且尤其是人类主体。
[0011] 人体外周神经损伤（PNI)可以通过物理创伤获得或者是患病的结果。例如，外周 神经是由于外伤受损的结果，所述外伤包括车祸、摩托车事故、外科手术、刀和发射物伤口 和分娩过程中对孩子和母亲带来的生产创伤。损伤之后的并发症会导致感觉运动功能障碍 和自主神经失调。
[0012] 这里公开的内容提供了用于预防髓鞘脱失现象和/或用于诱导损伤的外周神经 髓鞘再生的组合物和方法。虽然所有的外周神经都被包含，但是在本发明中，本发明方法仅 在随后示例性的外周神经中被应用，所述示例性的外周神经包括坐骨神经和海绵神经。
[0013] 坐骨神经损伤会导致肌肉量损失、肌肉弱化、目标肌肉萎缩性改变、瘫痪和疼痛， 通常降低复原程度，影响生活质量。例如，对于坐骨神经损伤，这里公开的组合物能够增加 肌肉量、改善肌肉强度、减少肌肉萎缩症、以及减少神经性疼痛和提高感觉恢复。非侵入性 三维（3D)超声成像结果说明，与假手术组的动物相比，在受伤的肢体被挤压和断裂之后， 随着时间变化腓肠肌和比目鱼肌体积显著减少。例如，给药GGF2能够增加纤维肌的尺寸并 减少外周神经周围的纤维化。而且，例如，给药GGF2会增加纤维肌的大小并减少骨骼肌的 纤维化。
[0014] 外周神经损伤可以是外科手术的结果，例如前列腺癌切除术。在任何手术干预的 背景下，外周神经损伤可能是组织解剖、组织切除的直接结果，和/活肢体定位和/或压缩 的次级结果。在一个特定的实施方案中，神经调节蛋白被用于治疗或者预防会导致勃起功 能障碍的外周神经损伤。
[0015] 使用小鼠勃起功能障碍模型作为体内系统来说明神经调节蛋白在治疗外周神经 损伤中的效果。在某些方面，这里公开的内容涉及治疗由外周神经损伤造成的勃起功能障 碍，但是这里的公开不局限于勃起功能障碍。神经调节蛋白可以有效作为单一治疗剂用于 治疗任意一种外周神经损伤，并且不需要与天然神经管或者人造神经管共同使用进行治 疗，也不需要与其他细胞治疗剂（例如，雪旺氏（Schwann)细胞）共同使用治疗。通过在大 鼠中进行双边粉碎模型检验神经调节蛋白1肽（GGF2)，大鼠中的双边粉碎模型是一种广泛 接受的海绵体神经创伤模型；这种模型已经被用于检验西地那非（sildenifil)及其他勃起 功能失调（ED)药物。如这里所阐述的，在创伤之后5周对神经进行电刺激得到GGF2改善 的功能性结果，并且测定睾丸内压力（ICP)。
[0016] 进一步的实施方案涉及勃起功能失调的治疗，所述勃起功能失调是由于外科手术 对与勃起功能有关的外周神经（例如，海绵体神经和/或阴茎神经）创伤引起的。海绵体 神经创伤常常作为前列腺癌症切除术的结果；这种创伤会产生勃起功能失调（ED)。
[0017] 目前的药物干预能够治疗创伤之后造成的功能性缺陷，所述创伤是由于向海绵体 增加血液流动促进阴茎勃起而导致的创伤。目前存在的医疗器械干预能够治疗由创伤引起 的功能性缺陷，所述创伤是由于增加阴茎体积导致一种类似于正常阴茎勃起的状态而引起 的。目前存在的用于治疗勃起功能失调（ED)的所有干预都是由缺陷的。
[0018] 这里公开的内容提供了一种组合物，该组合物包括在治疗和/或预防与外周神经 损伤有关的疾病的方法中使用的神经调节蛋白。一种优选的神经调节蛋白是NRG-1，并且一 种优选的同型体是GGF2。
[0019] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种能够在有风险患上外周神经损伤的 主体中预防或者治疗外周神经损伤的组合物，该组合物包括有效量的神经调节蛋白。在该 实施方案的一个方面，外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另外，外周神经可以是海绵 体神经。在该实施方案的一个方面，所述外周神经损伤可能会导致勃起功能障碍。在优选 的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0020] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种能够在有风险患上外周神经损伤的 主体中改善肌肉功能的组合物，该组合物包括有效量的神经调节蛋白。肌肉功能的改善，例 如但是不局限于，骨骼肌功能改善。改善的肌肉功能的实施例包括，但是不局限于，增加肌 肉量（例如，增加肌纤维大小），增加肌肉强度，减少肌肉萎缩和/或减少肌肉纤维化。在一 个优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0021] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种能够在有风险患上外周神经损伤的 主体中治疗感觉和/或运动机能缺陷和/或过度敏感的组合物，这种组合物中包括有效量 的神经调节蛋白。可以被这里所公开的方法进行治疗的感觉缺陷和/或过度敏感的非限制 性实施例包括，糖尿病性神经病、外伤性神经病和/或化疗性神经病（例如，在给药顺钼或 者紫杉醇之后）。在一个优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0022] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种能够在有风险患上外周神经损伤的 主体中治疗自主神经系统功能障碍的组合物，这种组合物中包括有效量的神经调节蛋白。 在该实施方案的I v方面，自王神经系统功能障碍包括受感神经系统和/或副受感神经系 统的功能障碍。可以被本发明公开的方法治疗的自主功能障碍的非限制性实施例包括，区 域血流量功能障碍（例如，由于勃起功能障碍导致的海绵状神经损伤）、肠道动力分泌物功 能障碍、呼吸系统改变功能障碍、膀胱改变功能障碍和视觉改变功能障碍。在一个优选的方 面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0023] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种方法，该方法通过对有风险患上外 周神经损伤的主体给药一种包括有效量神经调节蛋白的组合物来治疗或者预防外周神经 损伤。在该实施方案的一个方面，外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另外，外周神经 可以是海绵体神经。在该实施方案的一个方面，所述外周神经损伤可能会导致勃起功能障 碍。在优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0024] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种方法，该方法通过对有风险患上外 周神经损伤的主体给药一种包括有效量的神经调节蛋白的组合物来改善肌肉功能。肌肉功 能的改善包括，例如但是不局限于，骨骼肌功能改善。改善的肌肉功能的实施例包括，但是 不局限于，增加肌肉量（例如，增加肌纤维大小），增加肌肉强度，减少肌肉萎缩和/或减少 肌肉纤维化。在一个优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0025] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种方法，该方法通过对有风险患上外 周神经损伤的主体给药一种包括有效量的神经调节蛋白的组合物来治疗感觉和/或运动 机能缺陷和/或过度敏感。可以被这里所公开的方法治疗的感觉缺陷和/或过度敏感的非 限制性实施例包括，糖尿病性神经病、外伤性神经病和/或化疗性神经病（例如，在给药顺 钼或者紫杉醇之后）。在一个优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0026] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种方法，该方法通过对有风险患上外 周神经损伤的主体给药一种包括有效量的神经调节蛋白的组合物来治疗自主神经系统功 能障碍。在该实施方案的一个方面，自主神经系统功能障碍包括交感神经系统和/或副交 感神经系统的功能障碍。可以被本发明公开的方法治疗的自主功能障碍的非限制性实施例 包括，区域血流量功能障碍（例如，由于勃起功能障碍导致的海绵状神经损伤）、肠道动力 分泌物功能障碍、呼吸系统改变功能障碍、膀胱改变功能障碍和视觉改变功能障碍。在一个 优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0027] 在本发明公开的组合物和方法的一个实施方案中，主体由于外科手术而具有患上 外周神经损伤的风险。示例性的外科手术过程包括但是不局限于组织解剖或者肿瘤切除 术。作为选择或者另外，示例性的外科手术过程包括，但是不局限于，骨盆手术、腹腔手术或 者结肠直肠手术。在该实施方案的一个方面，在手术过程中解剖或者除去的组织或者肿瘤 可以是恶性的或者良性的。恶性组织或者肿瘤可以是癌症的一种或者更多种。示例性的癌 症类型包括，但是不局限于，实体肿瘤、前列腺癌和乳腺癌。在该实施方案的一个方面，示例 性的外周神经损伤类型包括，但是不局限于神经切断，神经损伤和神经脱髓鞘作用。在该实 施方案的一个方面，所述外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另外，所述外周神经可以 是海绵体神经。在该实施方案的一个方面，所述外周神经损伤可能会导致勃起功能障碍。
[0028] 在本发明公开的组合物和方法的一个实施方案中，主体由于婴儿的分娩而具有患 上外周神经损伤的风险。在该实施方案的一个方面，分娩可能涉及医学治疗或者手术过程。 示例性的医学治疗包括但是不局限于，给药药物治疗、发力引导或者对主体胎儿的物理操 作。示例性的手术过程包括但是不局限于，在主体身上开一个切口并进行刨妇产。在改实 施方案的一个方面，示例性的外周神经损伤类型包括但是不局限于神经切断，神经损伤和 神经脱髓鞘作用。在该实施方案的一个方面，外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另 夕卜，所述外周神经可以是海绵体神经。
[0029] 在本发明公开的组合物和方法的一个实施方案中，主体由于外伤事故而具有患上 外周神经损伤的风险。示例性的外伤事故包括但是不局限于摩托车意外、刀和放射性伤口 以及四肢位置或者四肢挤压之后进行医学或者手术过程造成的次生损伤。在该实施方案的 一个方面，外周神经损伤的示例性类型包括但是不局限于神经切断，神经损伤和神经脱髓 鞘作用。在该实施方案的一个方面，外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另外，所述外 周神经可以是海绵体神经。
[0030] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种能够在已经患有外周神经损伤的主 体中预防或者治疗外周神经损伤的组合物，该组合物包括有效量的神经调节蛋白。在该实 施方案的一个方面，外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另外，外周神经可以是海绵体 神经。在该实施方案的一个方面，所述外周神经损伤可能会导致勃起功能障碍。在优选的 方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0031] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种能够在已经患有外周神经损伤的主 体中改善肌肉功能的组合物，该组合物包括有效量的神经调节蛋白。肌肉功能的改善，例如 但是不局限于，骨骼肌功能改善。改善的肌肉功能的实施例包括，但是不局限于，增加肌肉 量（例如，增加肌纤维大小），增加肌肉强度，减少肌肉萎缩和/或减少肌肉纤维化。在一个 优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0032] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种能够在已经患有外周神经损伤的主 体中治疗感觉和/或运动机能缺陷和/或过度敏感的组合物，这种组合物中包括有效量的 神经调节蛋白。可以被这里所公开的方法治疗的感觉缺陷和/或过度敏感的非限制性实施 例包括，糖尿病性神经病、外伤性神经病和/或化疗性神经病（例如，在给药顺钼或者紫杉 醇之后）。在一个优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0033] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种能够在已经患有外周神经损伤的主 体中治疗自主神经系统功能障碍的组合物，这种组合物中包括有效量的神经调节蛋白。在 该实施方案的I v方面，自王神经系统功能障碍包括受感神经系统和/或副受感神经系统 的功能障碍。可以被本发明公开的方法治疗的自主功能障碍的非限制性实施例包括，区域 血流量功能障碍（例如，由于勃起功能障碍导致的海绵状神经损伤）、肠道动力分泌物功能 障碍、呼吸系统改变功能障碍、膀胱改变功能障碍和视觉改变功能障碍。在一个优选的方 面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0034] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种方法，该方法通过对已经患有外周 神经损伤的主体给药一种包括有效量神经调节蛋白的组合物来治疗或者预防外周神经损 伤。在该实施方案的一个方面，外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另外，外周神经可 以是海绵体神经。在该实施方案的一个方面，所述外周神经损伤可能会导致勃起功能障碍。 在优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0035] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种方法，该方法通过对已经患有外周 神经损伤的主体给药一种包括有效量的神经调节蛋白的组合物来改善肌肉功能。肌肉功能 的改善包括，例如但是不局限于，骨骼肌功能改善。改善的肌肉功能的实施例包括，但是不 局限于，增加肌肉量（例如，增加肌纤维大小），增加肌肉强度，减少肌肉萎缩和/或减少肌 肉纤维化。在一个优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0036] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种方法，该方法通过对已经患有外周 神经损伤的主体给药一种包括有效量的神经调节蛋白的组合物来治疗感觉和/或运动机 能缺陷和/或过度敏感。可以被这里所公开的方法治疗的感觉缺陷和/或过度敏感的非限 制性实施例包括，糖尿病性神经病、外伤性神经病和/或化疗性神经病（例如，在给药顺钼 或者紫杉醇之后）。在一个优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0037] 在一个实施方案中，本发明的公开提供了一种方法，该方法通过对已经患有外周 神经损伤的主体给药一种包括有效量的神经调节蛋白的组合物来治疗自主神经系统功能 障碍。在该实施方案的一个方面，自主神经系统功能障碍包括交感神经系统和/或副交感 神经系统的功能障碍。可以被本发明公开的方法治疗的自主功能障碍的非限制性实施例包 括，区域血流量功能障碍（例如，由于勃起功能障碍导致的海绵状神经损伤）、肠道动力分 泌物功能障碍、呼吸系统改变功能障碍、膀胱改变功能障碍和视觉改变功能障碍。在一个优 选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0038] 在本发明公开的组合物和方法的一个实施方案中，主体由于外科手术而患上外周 神经损伤。示例性的外科手术过程包括但是不局限于组织解剖或者肿瘤切除术。作为选择 或者另外，示例性的外科手术过程包括，但是不局限于，骨盆手术、腹腔手术或者结肠直肠 手术。在该实施方案的一个方面，在手术过程中解剖或者除去的组织或者肿瘤可以是恶性 的或者良性的。恶性组织或者肿瘤可以是癌症的一种或者更多种。示例性的癌症类型包括， 但是不局限于，实体肿瘤、前列腺癌和乳腺癌。在该实施方案的一个方面，示例性的外周神 经损伤类型包括，但是不局限于神经切断，神经损伤和神经脱髓鞘作用。在该实施方案的一 个方面，所述外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另外，所述外周神经可以是海绵体神 经。在该实施方案的一个方面，所述外周神经损伤可能会导致勃起功能障碍。
[0039] 在本发明公开的组合物和方法的一个实施方案中，主体由于婴儿的分娩而患上外 周神经损伤。在该实施方案的一个方面，分娩可能涉及医学治疗或者手术过程。示例性的 医学治疗包括但是不局限于，给药药物治疗、发力引导或者对主体胎儿的物理操作。示例性 的手术过程包括但是不局限于，在主体身上开一个切口并进行剖腹产。在改实施方案的一 个方面，示例性的外周神经损伤类型包括但是不局限于神经切断，神经损伤和神经脱髓鞘 作用。在该实施方案的一个方面，外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另外，所述外周 神经可以是海绵体神经。
[0040] 在本发明公开的组合物和方法的一个实施方案中，主体由于外伤事故而患上外周 神经损伤。示例性的外伤事故包括但是不局限于摩托车意外、刀和放射性伤口以及四肢位 置或者四肢挤压之后进行医学或者手术过程造成的次生损伤。在该实施方案的一个方面， 外周神经损伤的示例性类型包括但是不局限于神经切断，神经损伤和神经脱髓鞘作用。在 该实施方案的一个方面，外周神经可以是坐骨神经。作为选择或者另外，所述外周神经可以 是海绵体神经。
[0041] 在这里所公开的组合物和方法的一个实施方案中，神经调节蛋白或者包括神经调 节蛋白的组合物适用于在造成外周神经损伤之前给药。在该实施方案的方面中，神经调节 蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物适用于在造成外周神经损伤之前而不是之后给药。神 经调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物可以一直非连续的给药方案给药。优选的，所 述非连续的给药方案包括以指定的时间间隔给药。示例性的指定的时间间隔可以包括，但 是不局限于，每隔24小时给药、每隔48小时给药和每隔72小时给药。作为选择，指定的时 间间隔可能包括，但是不局限于，每隔至少24小时给药、每隔至少48小时给药和每隔至少 72小时给药。在该实施方案的一个方面，所述非连续的给药方案可以持续一段时间，所述时 间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约6周，大约7周，大约8 周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。在该实施方案的一个方 面，所述给药的指定的时间间隔可以是至少每周一次。在该实施方案的一个方面，所述给药 的指定的时间间隔可以是至少每周一次，并且不连续的给药方案可以持续一段时间，所述 时间选自由大约1个月、大约2个月和大约3个月所组成的组中。
[0042] 在这里所公开的组合物和方法的一个实施方案中，神经调节蛋白或者包括神经调 节蛋白的组合物适用于在造成外周神经损伤的过程中给药。在该实施方案的方面中，神经 调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物适用于在造成外周神经损伤的过程中但不是之 后给药。神经调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物可以一直非连续的给药方案给药。 优选的，所述非连续的给药方案包括以指定的时间间隔给药。示例性的指定的时间间隔可 以包括，但是不局限于，每隔24小时给药、每隔48小时给药和每隔72小时给药。作为选择， 指定的时间间隔可能包括，但是不局限于，每隔至少24小时给药、每隔至少48小时给药和 每隔至少72小时给药。在该实施方案的一个方面，所述非连续的给药方案可以持续一段时 间，所述时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约6周，大约7 周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。在该实施方案 的一个方面，所述给药的指定的时间间隔可以是至少每周一次。在该实施方案的一个方面， 所述给药的指定的时间间隔可以是至少每周一次，并且不连续的给药方案可以持续一段时 间，所述时间选自由大约1个月、大约2个月和大约3个月所组成的组中。
[0043] 在这里所公开的组合物和方法的一个实施方案中，神经调节蛋白或者包括神经调 节蛋白的组合物适用于在造成外周神经损伤之前或者在造成外周神经损伤过程中给药。在 该实施方案的方面中，神经调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物适用于在造成外周神 经损伤之前、在造成外周神经损伤的过程中但不是之后给药。神经调节蛋白或者包括神经 调节蛋白的组合物可以一直非连续的给药方案给药。优选的，所述非连续的给药方案包括 以指定的时间间隔给药。示例性的指定时间间隔可以包括，但是不局限于，每隔24小时给 药、每隔48小时给药和每隔72小时给药。作为选择，指定时间间隔可能包括，但是不局限 于，每隔至少24小时给药、每隔至少48小时给药和每隔至少72小时给药。在该实施方案 的一个方面，所述非连续的给药方案可以持续一段时间，所述时间选自由大约1周，大约2 周，大约3周，大约4周，大约5周，大约6周，大约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大 约11周，和大约12周所组成的组中。在该实施方案的一个方面，所述给药的指定时间间隔 可以是至少每周一次。在该实施方案的一个方面，所述给药的指定时间间隔可以是至少每 周一次，并且不连续的给药方案可以持续一段时间，所述时间选自由大约1个月、大约2个 月和大约3个月所组成的组中。
[0044] 在这里所公开的组合物，方法的一个实施方案中，神经调节蛋白或者包括神经调 节蛋白的组合物适用于在造成外周神经损伤之前或者在造成外周神经损伤过程中和之后 给药。神经调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物可以一直非连续的给药方案给药。优 选的，所述非连续的给药方案包括以指定的时间间隔给药。示例性的指定时间间隔可以包 括，但是不局限于，每隔24小时给药、每隔48小时给药和每隔72小时给药。作为选择，指 定时间间隔可能包括，但是不局限于，每隔至少24小时给药、每隔至少48小时给药和每隔 至少72小时给药。在该实施方案的一个方面，所述非连续的给药方案可以持续一段时间， 所述时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约6周，大约7周， 大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。在该实施方案的 一个方面，所述给药的指定时间间隔可以是至少每周一次。在该实施方案的一个方面，所述 给药的指定时间间隔可以是至少每周一次，并且不连续的给药方案可以持续一段时间，所 述时间选自由大约1个月、大约2个月和大约3个月所组成的组中。
[0045] 在这里所公开的组合物和方法的一个实施方案中，神经调节蛋白或者包括神经调 节蛋白的组合物适用于在造成外周神经损伤之后给药。神经调节蛋白或者包括神经调节蛋 白的组合物可以一直非连续的给药方案给药。优选的，所述非连续的给药方案包括以指定 的时间间隔给药。示例性的指定时间间隔可以包括，但是不局限于，每隔24小时给药、每隔 48小时给药和每隔72小时给药。作为选择，指定时间间隔可能包括，但是不局限于，每隔 至少24小时给药、每隔至少48小时给药和每隔至少72小时给药。在该实施方案的一个方 面，所述非连续的给药方案可以持续一段时间，所述时间选自由大约1周，大约2周，大约3 周，大约4周，大约5周，大约6周，大约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周， 和大约12周所组成的组中。在该实施方案的一个方面，所述给药的指定时间间隔可以是至 少每周一次。在该实施方案的一个方面，所述给药的指定时间间隔可以是至少每周一次，并 且不连续的给药方案可以持续一段时间，所述时间选自由大约1个月、大约2个月和大约3 个月所组成的组中。
[0046] 在这里所公开的组合物和方法的一个实施方案中，神经调节蛋白或者包括神经调 节蛋白的组合物的有效剂量可以在大约〇. 001毫克/千克体重到大约5毫克/千克体重之 间。在该实施方案的一个方面，神经调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物的有效剂量 可以在大约0. 001毫克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重之间。在该实施方案的一个 方面，神经调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物的有效剂量可以在大约0. 001毫克/ 千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。在该实施方案的一个方面，神经调节蛋白或者 包括神经调节蛋白的组合物的有效剂量可以在大约0. 001毫克/千克体重到大约0. 7毫克 /千克体重之间。在该实施方案的一个方面，神经调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合 物的有效剂量可以在大约〇. 001毫克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。在该实 施方案的一个方面，神经调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物的有效剂量可以在大约 〇. 001毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。在该实施方案的一个方面，神经调 节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物的有效剂量可以在大约0.001毫克/千克体重到大 约〇. 1毫克/千克体重之间。在该实施方案的一个方面，神经调节蛋白或者包括神经调节 蛋白的组合物的有效剂量可以在大约〇. 001毫克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重 之间。在该实施方案的一个方面，神经调节蛋白或者包括神经调节蛋白的组合物的有效剂 量可以在大约0. 001毫克/千克体重到大约0. 02毫克/千克体重之间。
[0047] 对主体给药的本发明组合物的实际剂量可以通过物理和生理因素来确定，所述物 理和生理因素例如体重、情况的严重程度、被处理的疾病类型、之前的或者并行的治疗介 入、病人的自发性疾病和给药途径。无论如何，负责给药的医生可以确定组合物中活性成分 的浓度以及用于个别主体的适当剂量。
[0048] 这里公开的方法的某些方面包括，根据使用的具体神经调节蛋白活性、给药途 径、给药方法和医学情况给药大约 1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9,10,1-10,1-20,10-20,1-30,1-40， 1-50,10-20,10-30,10,15, 20, 25, 30, 35,40, 50,15-25,15-40,15-35,15-50,20-50,20-40， 20-40, 25-35, 30-50, 30-60, 50-75, 50-100,100,1-100,100-150,150-200, 200,1-200 微克 或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽。某些方面包括在损伤之前和/或之后给药神经调节 蛋白。神经调节蛋白可以在受伤之前12、24、48或者72小时给药、在受损伤期间给药和/或 在受伤之后指定的或者相等的时间间隔给药。在某些环境下，神经调节蛋白可以在受损伤 前24小时或者48小时给药，并且在受损伤后每天（例如，24小时）或者每星期给药一次。 在损伤之前给药可以是全身性的和/或局部的。在损伤期间给药可以是全身性的和/或局 部的。在损伤之后给药可以是全身性的和/或局部的。
[0049] 这里所公开的方法的某些方面包括根据所使用的神经调节蛋白活性、给药途径、 给药方法和医学环境给药大约0. 005微克或者毫克、0. 1微克或者毫克、0. 2微克或者毫克、 〇. 3微克或者毫克、0. 4微克或者毫克、0. 5微克或者毫克、0. 6微克或者毫克、0. 7微克或者 毫克、〇. 8微克或者毫克、0. 9微克或者毫克、1微克或者毫克、2微克或者毫克、3微克或者 毫克、4微克或者毫克、5微克或者毫克、6微克或者毫克、7微克或者毫克、8微克或者毫克、 9微克或者毫克、10微克或者毫克、11微克或者毫克、12微克或者毫克、13微克或者毫克、14 微克或者毫克或者15微克或者毫克、或者任何中间值的神经调节蛋白多肽或者肽。例如， 神经调节蛋白或者NRG-I同型体包括但不限于，GGF2以0. 5、2. 5、5、7. 5、10、12. 5或者15微 克/千克或者毫克/千克的剂量给药。可以使用任何适当的给药途径，包括但不限于，肠胃 外给药，皮下给药，肌肉内给药，神经周给药，颅内给药，眶内给药，眼部给药，心室内给药， 囊内给药，脊柱内给药，脑池内给药，腹膜内给药，产期内给药，烟雾剂给药，口服给药，或者 透皮给药的或者局部给药（例如，通过应用一种装置或者粘性贴片传递能够穿过真皮进入 血液的制剂）。
[0050] 在本公开的一个方面，GGF2剂量水平在从大约0. 001毫克/千克到1. 5毫克/千 克、从大约0. 001毫克/千克到2. 5毫克/千克、从大约0. 001毫克/千克到5. 0毫克/千 克、从大约0. 001毫克/千克到10毫克/千克、或者从大约0. 001毫克/千克到15毫克/ 千克的范围内。在一种具体的实施方案中，GGF2剂量水平在从大约0. 001毫克/千克到大 约0. 02毫克/千克、从大约0. 02毫克/千克到0. 06毫克/千克、从大约0. 06毫克/千克 到大约0. 1毫克/千克、从大约0. 1毫克/千克到大约0. 3毫克/千克、从大约0. 3毫克/ 千克到大约〇. 5毫克/千克、从大约0. 5毫克/千克到大约0. 7毫克/千克、从大约0. 5毫 克/千克到大约I. 〇毫克/千克、从大约〇. 7毫克/千克到大约I. 0毫克/千克、从大约I. 0 毫克/千克到大约1. 5毫克/千克、从大约1. 5毫克/千克到大约2毫克/千克、从大约2 毫克/千克到大约2. 5毫克/千克、从大约2. 5毫克/千克到大约3毫克/千克、从大约3 毫克/千克到大约3. 5毫克/千克、从大约3. 5毫克/千克到大约4毫克/千克、从大约4 毫克/千克到大约4. 5毫克/千克、从大约4. 5毫克/千克到大约5毫克/千克、从大约毫 克/千克到大约1. 5毫克/千克，或者从大约毫克/千克到大约5. 0毫克/千克的范围内。 在另一个具体的实施方案中，GGF2剂量水平为从大约1毫克/千克到大约15毫克/千克。
[0051] 在本发明的一个方面，GGF2的剂量水平在大约0. 001毫克/千克到1. 5毫克/千 克、从大约0. 001毫克/千克到2. 5毫克/千克、从大约0. 001毫克/千克到5. 0毫克/千 克、从大约0. 001毫克/千克到10毫克/千克、或者从大约0. 001毫克/千克到15毫克/ 千克范围内，大约每24小时给药一次（或者一天一次）、至少每24小时给药一次、每48小 时给药一次、至少每48小时给药1次、至少每隔一天一次、每72小时给药一次、至少每72小 时给药一次，进行大约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12 周。在另一个实施方案中，GGF2至少每周给药1次，持续1个月、2个月或者3个月。在一 种具体的实施方案中，GGF2剂量水平在从大约0. 001毫克/千克到大约0. 02毫克/千克、 从大约0. 02毫克/千克到0. 06毫克/千克、从大约0. 06毫克/千克到大约0. 1毫克/千 克、从大约0. 1毫克/千克到大约0. 3毫克/千克、从大约0. 3毫克/千克到大约0. 5毫克 /千克、从大约〇. 5毫克/千克到大约0. 7毫克/千克、从大约0. 5毫克/千克到大约I. 0 毫克/千克、从大约〇. 7毫克/千克到大约I. 0毫克/千克、从大约I. 0毫克/千克到大约 1. 5毫克/千克、从大约1. 5毫克/千克到大约2毫克/千克、从大约2毫克/千克到大约 2. 5毫克/千克、从大约2. 5毫克/千克到大约3毫克/千克、从大约3毫克/千克到大约 3. 5毫克/千克、从大约3. 5毫克/千克到大约4毫克/千克、从大约4毫克/千克到大约 4. 5毫克/千克、从大约4. 5毫克/千克到大约5毫克/千克、从大约0. 001毫克/千克到 大约1. 5毫克/千克，或者从大约0. 001毫克/千克到大约5. 0毫克/千克范围内，大约每 24小时给药1次（或者每天一次）、至少24小时给药一次、每48小时给药1次、至少每48 小时给药1次、至少每隔一天给药一次、每72小时给药一次、至少每72小时给药一次，持续 大约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周，或者12周。在另一个实 施方案中，GGF2至少每周给药1次，持续1个月、2个月或者3个月。在另一个实施方案中， GGF2的剂量水平在大约0. 001毫克/千克到15毫克/千克范围内，大约每24小时给药一 次（或者一天一次）、至少每24小时给药一次、每48小时给药一次、至少每48小时给药1 次、至少每隔一天一次、每72小时给药一次、至少每72小时给药一次，进行大约1周、2周、 3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12周。在另一个实施方案中，GGF2 至少每周给药1次，持续1个月、2个月或者3个月。
[0052] 在本公开的另一个方面，剂量范围在5毫克/千克到15毫克/千克之间，包括端 点，神经调节蛋白或者NRG-I同型体被全身性或者局部对主体给药。例如，当NRGl多肽或 者肽，包括但不限于GGF2,以5毫克/千克到15毫克/千克的剂量（包括端点）给药时，优 选的给药途径是静脉内给药、皮下给药、透皮给药或者局部给药。
[0053] 神经调节蛋白可以在受伤之前给药、在受损伤期间给药和/或在受伤之后指定的 或者相等的时间间隔给药。在一种非限制性实施例中，神经调节蛋白可以大约每24小时给 药一次（或者一天一次）、至少每24小时给药一次、每48小时给药一次、至少每48小时给 药1次、至少每隔一天一次、每72小时给药一次、至少每72小时给药一次，在受伤之前进行 大约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12周。在另一个实 施方案中，GGF2至少每周给药1次，在受伤之前持续1个月、2个月或者3个月。作为选择， 或者另外，神经调节蛋白可以在受伤之后每24小时给药一次或者每周给药一次。在损伤之 前给药可以是全身性的和/或局部的。在损伤期间给药可以是全身性的和/或局部的。在 损伤之后给药可以是全身性的和/或局部的。一些剂量的神经调节蛋白（例如剂量范围在 5毫克/千克到15毫克/千克之间，包括端点）可以一种非全身性局部方法给药，包括但不 局限于皮下注射或者植入或者透皮传递方法。
[0054] "局部"、"定位"或者"靶向"传递方法向损伤位点提供了治疗有效量的神经调节蛋 白，从而改善外周神经的恢复状态或者功能，同时基本上不增加神经调节蛋白的血液水平 或者基本上不穿过血脑屏障，因此增加了中枢神经系统的大脑脊髓液中神经调节蛋白的水 平。
[0055] 这里公开的组合物和方法中的神经调节蛋白可以是NRG1、2、3或者4基因编码的 任意全长神经调节蛋白。在一种进一步的方面，神经调节蛋白可以是神经调节蛋白多肽的 任一功能性片段。神经调节蛋白的功能性片段可以含有EGF-样区域。神经调节蛋白可以 是任一 NRG1、2、3或者4基因编码的肽，这种肽能够结合并活化erbB受体。作为选择，神经 调节蛋白可以是任何一种由NRG1、2、3或者4基因编码的野生型肽修饰所得的肽，所述修饰 所得的肽结合并活化ErbB受体。
[0056] 神经调节蛋白和含有神经调节蛋白EGF-样区域的多肽可以与一种药学上可接受 的稀释剂、载体、或者赋形剂一起，以单位剂量形式对主体给药。常用的药物习惯可以被利 用从而提供适当的制剂或者组合物，并对病人或者试验动物给药这种组合物。
[0057] 静脉内给药在某些情况下是优选的，尽管如此，也可以使用其他任何适当的给药 途径，包括但是不局限于，非肠道给药、皮下给药、肌肉注射给药、颅内给药、眶内给药、目艮 药、心室内给药、中央囊内给药、脊柱内给药、脑池内给药、腹膜内给药、产期内给药、烟雾 齐IJ、口服给药或者透皮给药或者局部给药（例如，通过使用一种装置或者粘性贴片，其中携 带能够穿过真皮进入血流的制剂）。治疗性制剂可以处于液体溶液或者悬浮液的形式；为 了进行口服，制剂可以处于片剂或者胶囊剂的形式；并且对于经鼻给药制剂，可以处于粉 末、滴鼻剂或者烟雾剂的形式。
[0058] "神经调节蛋白-l"、"NRG-r'、"heregulin"指的是一种多肽，这种多肽能够结合 ErbB受体UErbB受体3或者ErbB受体4,并且通过受体配对作用（二聚作用）还结合ErbB 受体2。在一个实施方案中，通过美国专利第5, 530, 109号、美国专利第5, 716, 930号、和 美国专利第7, 037, 888号中提到的pl85erbB2配位体基因编码神经调节蛋白，这里提到的 每个申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。在一个实施方案中，所述神经调节蛋白 是GGF2或者其任何一种子序列、或者任何一种分子，包括GGF2整个序列或者GGF2序列的 活性部分。
[0059] 这里所公开的组合物和方法的某些实施方案中，药物组合物可以包括，例如，至少 大约〇. 1%的活性化合物。在其他实施方案中，活性化合物可以占单位重量的大约2%到大 约75 %，或者占大约25 %到大约60 %，例如，以及任何在其中可推导出的范围。在其他非限 制性实施例中，每次给药的剂量还可以包括从大约1微克（微克）/千克/体重，大约5微 克/千克/体重，大约10微克/千克体重，大约50微克/千克体重，大约100微克/千克 体重，大约200微克/千克体重，大约350微克/千克体重，大约500微克/千克体重，大约 1毫克/千克体重，大约5毫克/千克体重，大约10毫克/千克体重，大约50毫克/千克 体重,大约100毫克/千克体重,大约200毫克/千克体重，大约350毫克/千克体重，大约 500毫克/千克体重，到大约1000毫克/千克体重或更多，并且任何范围其中可推导出的范 围。在这里所里出的数值范围内可推导出的范围的非限制性实施例包括，大约5毫克/千 克体重到大约100毫克/千克体重，大约5微克/千克体重到大约500毫克/千克体重等 等，可以根据上述所列出的数值给药其中可推导出的范围。
[0060] 术语"治疗有效量"或者"有效量"指的是能够引起组织、系统、动物或者人类发生 科研工作者、兽医、医生或者其他临床医师寻找的生物反应或者医药反应的神经调节蛋白 的量。
[0061] 治疗性改变是指在测量的生物化学特性或者生理特性方面向着减轻疾病（例如， 外周神经损伤）或者解决问题的方向发生的改变。更为具体的，"有效量"是足够减少与医 学条件或者虚弱有关的症状的量，从而使在疾病或者紊乱中导致某些身体功能损伤的身体 功能正常化，或者从而改善疾病或者病况的一种或者一种以上的临床测量参数。这里所公 开的神经调节蛋白的治疗有效量或者剂量可以是足以使功能测量值恢复至主体受伤前或 者正常状态的量。作为选择或者另外，这里所公开的神经调节蛋白的治疗有效量或者剂量 可以是足以保持、恢复或者诱导受损伤的或者有受损伤风险的坐骨神经存活、连接、信号传 导、或者功能的量。这里所公开的神经调节蛋白的治疗有效量或者剂量可以是足以保持、恢 复或者诱导目标细胞或者细胞群功能的量，所述目标细胞或者细胞群是由受损伤的或者有 受损伤风险的坐骨神经传导、控制或者支配的。
[0062] 除非明确表明其指的是其他选项，或者当选项是相互排斥的时，在权利要求书中 使用术语"或者"指的是"和/或"。还可以预计的是，任意列出的使用术语"或"的地方还 可以专门与所阐述的其他选项相独立。
[0063] 在本申请上下文中使用的术语"大约"指的是所使用的装置或者方法产生的数值 与确定的数值相比在85 %、90 %、95 % >或者误差标准偏差范围内。
[0064] 按照长期存在的专利法，在权利要求书或者说明书中使用的单词"一种（a)"和 "一种（an) "表示一种或者一种以上，除非另有明确指出。
[0065] 在某些实施方案中，根据本发明，预防性的使用神经调节蛋白从而预防或者减轻 潜在的损伤。作为选择或者另外，预后应用神经调节蛋白，从而表明主体的未来状态。作为 选择或者进一步的另外，诊断性的应用神经调节蛋白，从而确定一种情况或者状态的存在 或者可能存在。治疗性的应用神经调节蛋白，从而以某些减少或者除去被治疗的病况或者 疾病的症状或者病症的方式影响一种病况。
[0066] 神经调节蛋白在成人的外周神经系统中起重要作用。例如，神经调节蛋白，具体地 说神经胶质生长因子2 (GGF2)能够影响雪旺氏细胞分化的多个方面，包括雪旺氏细胞前体 的存活、雪旺氏细胞增殖、轴突入鞘和髓鞘形成。另外，神经调节蛋白还在调节肌肉神经接 点处乙酰胆碱受体方面发挥作用。神经调节蛋白还能影响外周神经中的雪旺氏细胞功能， 和骨骼肌中的肌源性作用和新陈代谢效应。因此，这里介绍的研究的目的是评价神经调节 蛋白1同型体神经胶质生长因子2 (GGF2)在骨骼肌和坐骨神经功能微观变化方面的作用和 其在坐骨神经挤压伤之后恢复过程中的作用。
[0067] 这里显示的数据说明GGF2对外周神经损伤之后（例如，坐骨神经损伤之后）外周 神经髓鞘形成、目标肌肉功能和神经的感觉功能有好处。具体地说，如这里所述，腓肠肌的 组织学评价说明，与假损伤相比，在损伤后第2、4、6周，挤压伤动物中的纤维化增加；然而 GGF2疗法能够显著减少损伤诱导的纤维化，使其在损伤6周之后接近正常水平。而且，在损 伤第2、4、6周之后可以发现肌纤维面积明显减少；然而GGF2治疗能在损伤4-6周后促进肌 纤维面积向更大的面积变化（即，与假参照很像）。损伤之后，与假损伤动物参照相比可以 观察到各种各样的具有不同严重程度的病变；然而GGF2与媒介物治疗的动物相比能够定 性的减少病变坐骨神经中脱髓鞘作用程度。GGF2减轻挤压伤后机械超敏性和冷超敏性病 症，因此在横切导致的坐骨神经传入神经阻滞之后增加机械和冷感觉功能。
[0068] 通过下面的详细描述，本发明的其他目标、特点和优点会变得显而易见。然而，本 领域普通技术人员应该理解，下面的详细说明和具体的实施例中尽管表明了本发明具体的 实施方案，但只是以起到示意的作用而给出，本领域普通技术人员通过这里的详细说明可 以理解，在本发明的精神和范围内，各种各样的改变和变化会变得显而易见。

【专利附图】

【附图说明】
[0069] 下面的附图形成了本发明说明书的一部分，并且被包括用于说明本发明所公开的 某些非限制性方面。通过这些附图中的一个与这里所描述的具体实施方案的详细说明，本 发明可以被更好的理解。
[0070] 图1是一种示意图，显示了坐骨神经分叉处附近8-10毫米处的坐骨神经挤压伤。
[0071] 图2是一种图，显示了在假损伤、挤压伤后使用媒介物治疗或者挤压伤后使用 GGF2治疗的情况下，在腓肠肌后部作为时间（2、4或者6周）函数观察到的纤维化改变百分 比。
[0072] 图3是一系列显微照片（Trichrome 100X)，显示了损伤后2和6周假[A]、媒介物 治疗的[B]和GGF-2治疗的动物[C]代表性的肌肉切片。
[0073] 图4A、4B和4C是一系列图，显示了在假损伤、挤压伤后使用媒介物治疗或者挤压 伤后使用GGF2治疗的情况下，作为时间（2、4或者6周）函数观察到的纤维化百分比。
[0074] 图5是一种图，显示了在假损伤、挤压伤后使用媒介物治疗或者挤压伤后使用 GGF2治疗的情况下，在第2、4和6周，进行的坐骨神经蛋白脂质蛋白斑（PLP)中的髓鞘蛋白 评估。
[0075] 图6是一种图，显示了作为实验条件函数的平均海绵体内压（ICP)从基线的变化。 "低剂量"GGF2 = 0. 5毫克/千克，"高剂量"0. 54GGF2 = 5臺克/千克"高剂量"。32只3 个月大的雄性Sprague-Dawley大鼠被分成4个实验条件：组1-假手术、组2-挤压伤+没 有GGF2、组3-挤压伤+低剂量GGF2 (0. 5毫克/千克）、组4 挤压伤+高剂量GGF2 (5毫 克/千克）。在挤压伤前24小时给药GGF2、挤压后24小时给药GGF2和手术后每7天给药 1次GGF2直至研究结束。手术在下正中切口使前列腺，海绵体神经和主要盆腔神经节（MPG) 暴露出来，并制造2分钟的挤压伤（针以90度角驱动和"一点"压力）。
[0076] 图7是一种图，显示了作为实验条件函数的与平均主动脉压（MAP)均一化的平均 海绵体内压（ICP)。ICP/MAP是0.81(正常）、0.15(损伤未治疗）和0.4(当GGF2为0.5 毫克/千克（"低剂量")）和〇· 54 (GGF2为5mg/kg ( "高剂量（所有值的p < 0· 05)。32 只3个月大的雄性Sprague-Dawley大鼠被分为4种实验条件：组1-假手术、组2-挤压伤 +没有GGF2、组3-挤压伤+低剂量GGF2 (0. 5毫克/千克）、组4 挤压伤+高剂量GGF2 (5 毫克/千克）。在挤压伤前24小时给药GGF2、挤压后24小时给药GGF2和手术后每7天给 药1次GGF2直至研究结束。手术在下正中切口使前列腺，海绵体神经和主要盆腔神经节 (MPG)暴露出来，并制造2分钟的挤压伤（针以90度角驱动和"一点"压力）。
[0077] 图8A-C是一系列照片，代表性的显示了每个治疗组（（组A)正常、（组B)挤压伤、 (组C)挤压伤+GGF2)三个动物中主要盆腔神经节（MPG)的氟金标记。注射入阴茎组织的 氟金被向后逆行运输通过整个神经到达MPG中的细胞体。组A :正常动物，显示了在没有神 经损伤情况下观察到的逆行标记的量。组B :挤压伤动物，由于氟金标记不能被传递回MPG， 显示了受伤后完整神经纤维的急剧减少。组C :挤压伤+GGF2动物，显示了增加量的氟-金 标记的MPG细胞，说明在受伤后使用GGF2治疗能够保留更多的神经纤维。
[0078] 图9是一种图，显示了 MPG中的氟金标记的量。结果显示，正常动物在MPG中具有 大量细胞体标记。在挤压伤之后，被标记的细胞数量急剧减少，这是神经纤维被破坏因此无 法逆行运输标记回到MPG的结果。但是，GGF2治疗法能够提高完整的神经纤维数量，完整 的神经纤维能够将氟金从阴茎逆行运输会MPG，从而产生大量标记的细胞体。
[0079] 图10A-C是一系列照片，描述了代表性的nNos水平染色。海绵体nNOS是一种已 知的海绵体神经保护标记物。该工作的结果包括正常组织染色（组A)。相比较可知，在海 绵体神经受到挤压伤之后（组B)，nN0S染色具有明显的损失。保存在阴茎海绵体末端海绵 体神经的nNOS染色说明在挤压伤后使用GGF2治疗（组C)能够增加海绵体神经的存活率。 染色强度说明了使用GGF2治疗的nNOS染色保存量。
[0080] 图IlA-C是一系列照片，显示了代表性的酪氨酸氢化酶（TH)染色水平。组A显示 了正常组织染色，组B显示在海绵体神经受到挤压伤之后TH染色显著损失。组C显示了在 阴茎海绵体的海绵体神经末端保留的TH染色；这一发现与挤压伤后使用GGF2治疗所产生 的阴茎神经支配的整体保存和重建相一致。因此，染色强度说明了使用GGF2治疗的TH染 色保存量。
[0081] 图12A-C是一系列照片，显示了代表性的囊状乙酰胆碱转运体（VaChT)染色。结 果显示正常组织染色（组A)和在海绵体神经受到挤压伤后VaChT的显著损失（组B)。相 反，组C中显示的在阴茎海绵体海绵状神经末端保留的VaChT染色说明在挤压伤之后使用 GGF2治疗能够获得增加的海绵状神经的存活率（C)。染色强度显示使用GGF2治疗具有保 留VaChT染色的趋势。
[0082] 图13是一种图，显示了研究主体的体重作为增加的GGF2的量或者媒介物的量的 函数变化（参见实施例6)。
[0083] 图14A是一种图，显示了随着不同水平的海绵体神经电刺激作用产生的海绵体内 压力变化（与平均动脉压（MAP)均一化的最大ICP)(参见实施例6)。ICP反应在组C和组 B中明显更高。组A:假+媒介物。组B:假+GGF2。组C:BCI+GGF2(5毫克/千克，sc)。组 D :BCI+GGF2 (15 毫克 / 千克，sc)。组 E :BCI+ 媒介物。
[0084] 图14B是一种图，显示了显示了随着不同水平的海绵体神经电刺激作用产生的海 绵体内压力变化（ICPare/MAP)(参见实施例6)。ICP反应在组C和组B中明显更高。组A: 假+媒介物。组B:假+GGF2。组C:BCI+GGF2(5毫克/千克，sc)。组D:BCI+GGF2(15毫克 /千克，sc)。组E :BCI+媒介物。
[0085] 图15是一种图，显示了治疗组A、E和C中，每海绵体神经的雪旺氏细胞中位数作 为无髓化的纤维数的函数（参见实施例6)。
[0086] 图16A-B是一对图，显示了在假损伤、挤压伤（组A)或者割伤（组B)后使用GGF2 媒介物治疗的情况下，von Frey机械（触觉）域在6周内的时间过程。
[0087] 图17A-B是一对图，显示了在假损伤、挤压伤（组A)或者割伤（组B)后使用GGF2 媒介物治疗的情况下，在六周内对丙酮蒸汽冷却的行为反应时间过程。

【具体实施方式】
[0088] 外周神经创伤是许多不同情况、挤压、挫伤、相互碰撞、压扁或者抻伤的常见结果， 例如，由外伤、事故或者外科手术产生的。尽管外部因素导致的神经创伤是变化的，但是在 神经水平上的表现具有共同的特症（参见，例如，Lee and Wolfe, J Am Acad Orthop Surg, 8(4)，p. 243,2008)。在各个病理学中，外伤性损伤常常造成髓鞘形成损伤、神经外膜损伤、 神经束膜损伤、神经内膜损伤及轴损伤。在最温和的病例中，损伤主要是针对髓鞘质和神经 外膜，然后在几天或者几周之后自然完全恢复。
[0089] 然而，许多神经创伤会导致神经内膜破环和轴破环，并因此导致不能完全恢复或 者需要持续很长一段时间才能恢复的机能破环。
[0090] 此外，在包括轴突损伤的外周神经损伤中，在损伤后几个小时时间内，轴突发生局 部退化。在随后几天的时间内，最接近的神经元细胞体和轴突经历一种过程，这种过程叫做 华勒氏变性。在轴突退化之后，髓鞘质产生的雪旺氏（Schwann)细胞死亡，留下碎片并发 炎。雪旺氏（Schwann)细胞的细胞死亡和相关发炎加重神经损伤。
[0091] 与中枢神经系统不同，在外周神经中可以发生显著数量的再生。轴突沿着神经束 膜管生长并重新刺激末梢的靶分子，并且雪旺氏（Schwann)细胞修复轴突。虽然外周神经 可以再生，但是，身体调节的自然再生过程不能提供全面的复原，而且许多经历了退化的神 经元不在重新生成或者不能识别它们原有的靶分子并造成永久的机能失调的结果。这些机 能失调可以包括运动机能损失、感觉功能损失、瘫痪、反应能力损失、僵硬、挛缩或者关节活 动范围减少。
[0092] 疼痛通常与感觉神经损伤或者破坏有关，并且会导致受影响部位的戒备和固定。 因此，伤害感受（神经元信号屈服于痛觉）伴随着促进快速愈合的机制，即使会引起使人不 愉快的感觉和情绪。然而，在许多病态情况中，伤害感受的输入可以导致对有机体非常有害 的功能性变化。
[0093] 神经损伤会使初级传入神经元的许多性质发生改变，并改变他们在脊髓中的中枢 性关系，导致异常性疼痛（通常无害的刺激所造成的疼痛感觉）、痛觉过敏（对任何给定疼 痛刺激的过度反应）和感受域（即当使用刺激时感到"疼痛"的区域）扩大。大多数慢性 疼痛情况来自于中枢性神经组织或者外周神经组织的破坏。
[0094] 大量文献显示，神经调节蛋白能够增加神经元通过人造管再生的能力，并且可以 增加其作为细胞治疗剂（例如雪旺氏（Schwann)细胞移植物）的附属治疗法的作用。在本 发明之前，人们并不知道神经调节蛋白可以单独被使用，例如，用于保护和/或修复外周神 经创伤功能。
[0095] 神经调节蛋白组合物
[0096] 神经调节蛋白可以被预防性使用，从而预防或者最小化潜在的损伤。作为选择，或 者另外，神经调节蛋白可能用来治疗损伤。术语"治疗"可能包括，但是不局限于，预防进一 步的损伤、抑制进一步或者不间断的损伤、改善损伤病症或者症状、和/或在损伤后改善/ 修复功能。
[0097] 可以对有风险患有外周神经损伤或者已经患有外周神经损伤的主体给药神经调 节蛋白，从而改善肌肉功能，例如，举例来说，而不是限制性的，骨骼肌功能。改善的肌肉功 能的实施例包括，但是不局限于，增加肌肉块（例如，增加肌纤维大小）、增加肌肉力量、减 少肌肉萎缩和/或减少肌肉纤维化。在这里所公开的组合物和方法的一个优选的方面，所 述神经调节蛋白是GGF2。
[0098] 可以对有风险患有外周神经损伤或者已经患有外周神经损伤的主体给药神经调 节蛋白，从而治疗感觉和/或动力缺陷和/或高敏感性。还可以被这里公开的方法治疗的 感觉缺陷和/或高敏感性的非限制性实施例包括，糖尿病性神经病变、外伤神经病和/或化 学治疗神经病（例如，在给药顺式钼氨或者紫杉醇之后）。在一个优选的方面，所述神经调 节蛋白是GGF2。
[0099] 可以对有风险患有外周神经损伤或者已经患有外周神经损伤的主体给药神经调 节蛋白，从而治疗已经患有外周神经损伤的主体中的自主神经系统功能障碍。示范性的自 王神经系统功能障碍包括父感神经系统和/或副父感神经系统功能障碍。可以被本发明 公开的方法治疗的自主功能障碍的非限制性实施例包括，区域血流量功能障碍（例如，由 于勃起功能障碍导致的海绵状神经损伤）、肠道动力分泌物功能障碍、呼吸系统改变功能 障碍、膀胱改变功能障碍和视觉改变功能障碍。在一个优选的方面，所述神经调节蛋白是 GGF2。
[0100] 示范性的组合物包括，但是不局限于，一种神经调节蛋白、NRG-ι或者GGF2核酸或 者肽分子。被这里公开的方法治疗的示范性的外周神经包括但是不局限于，坐骨神经和/ 或海绵状神经。
[0101] 对主体给药的本发明组合物的实际剂量可以通过物理和生理因素来确定，所述物 理和生理因素例如体重、情况的严重程度、被处理的疾病类型、之前的或者并行的治疗介 入、病人的自发性疾病和给药途径。无论如何，负责给药的一生可以确定组合物中活性成分 的浓度以及用于个别主体的适当剂量。
[0102] 这里公开的方法的某些方面包括，根据使用的具体神经调节蛋白活性、给药途 径、给药方法和医学情况给药大约 1，2, 3,4, 5,6, 7,8,9,10,1-10,1-20,10-20,1-30,1-40， 1-50,10-20,10-30,10,15, 20, 25, 30, 35,40, 50,15-25,15-40,15-35,15-50,20-50,20-40， 20-40, 25-35, 30-50, 30-60, 50-75, 50-100,100,1-100,100-150,150-200, 200,1-200 微克 或者毫克的神经调节蛋白多肽或者肽。某些方面包括在损伤之前和/或之后给药神经调节 蛋白。
[0103] 神经调节蛋白可以在受伤之前给药、在受损伤期间给药和/或在受伤之后指定的 或者相等的时间间隔给药。在一种非限制性实施例中，神经调节蛋白可以大约每24小时给 药一次（或者一天一次）、至少每24小时给药一次、每48小时给药一次、至少每48小时给 药1次、至少每隔一天一次、每72小时给药一次、至少每72小时给药一次，在受伤之前进行 大约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12周。在另一个实 施方案中，GGF2至少每周给药1次，在受伤之前持续1个月、2个月或者3个月。作为选择， 或者另外，神经调节蛋白可以在受伤之后每24小时给药一次或者每周给药一次。在损伤之 前给药可以是全身性的和/或局部的。在损伤期间给药可以是全身性的和/或局部的。在 损伤之后给药可以是全身性的和/或局部的。
[0104] 这里所公开的方法的某些方面包括根据所使用的神经调节蛋白活性、给药途径、 给药方法和医学环境给药大约0. 005微克或者毫克、0. 1微克或者毫克、0. 2微克或者毫克、 〇. 3微克或者毫克、0. 4微克或者毫克、0. 5微克或者毫克、0. 6微克或者毫克、0. 7微克或者 毫克、〇. 8微克或者毫克、0. 9微克或者毫克、1微克或者毫克、2微克或者毫克、3微克或者 毫克、4微克或者毫克、5微克或者毫克、6微克或者毫克、7微克或者毫克、8微克或者毫克、 9微克或者毫克、10微克或者毫克、11微克或者毫克、12微克或者毫克、13微克或者毫克、14 微克或者毫克或者15微克或者毫克、或者任何中间值的神经调节蛋白多肽或者肽。例如， 神经调节蛋白或者NRG-I同型体包括但不限于，GGF2以0. 5、2. 5、5、7. 5、10、12. 5或者15微 克/千克或者毫克/千克的剂量给药。可以使用任何适当的给药途径，包括但不限于，肠胃 外给药，皮下给药，肌肉内给药，神经周给药，颅内给药，眶内给药，眼部给药，心室内给药， 囊内给药，脊柱内给药，脑池内给药，腹膜内给药，产期内给药，烟雾剂给药，口服给药，或者 透皮给药的或者局部给药（例如，通过应用一种装置或者粘性贴片传递能够穿过真皮进入 血液的制剂）。
[0105] 在本发明的一个方面，GGF2的剂量水平在大约0. 001毫克/千克到1. 5毫克/千 克、从大约0. 001毫克/千克到2. 5毫克/千克、从大约0. 001毫克/千克到5. 0毫克/千 克、从大约0. 001毫克/千克到10毫克/千克、或者从大约0. 001毫克/千克到15毫克/ 千克范围内，大约每24小时给药一次（或者一天一次）、至少每24小时给药一次、每48小 时给药一次、至少每48小时给药1次、至少每隔一天一次、每72小时给药一次、至少每72小 时给药一次，进行大约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12 周。在另一个实施方案中，GGF2至少每周给药1次，持续1个月、2个月或者3个月。在一 种具体的实施方案中，GGF2剂量水平在从大约0. 001毫克/千克到大约0. 02毫克/千克、 从大约0. 02毫克/千克到0. 06毫克/千克、从大约0. 06毫克/千克到大约0. 1毫克/千 克、从大约0. 1毫克/千克到大约0. 3毫克/千克、从大约0. 3毫克/千克到大约0. 5毫克 /千克、从大约〇. 5毫克/千克到大约0. 7毫克/千克、从大约0. 5毫克/千克到大约I. 0 毫克/千克、从大约〇. 7毫克/千克到大约I. 0毫克/千克、从大约I. 0毫克/千克到大约 1. 5毫克/千克、从大约1. 5毫克/千克到大约2毫克/千克、从大约2毫克/千克到大约 2. 5毫克/千克、从大约2. 5毫克/千克到大约3毫克/千克、从大约3毫克/千克到大约 3. 5毫克/千克、从大约3. 5毫克/千克到大约4毫克/千克、从大约4毫克/千克到大约 4. 5毫克/千克、从大约4. 5毫克/千克到大约5毫克/千克、从大约0. 001毫克/千克到 大约1. 5毫克/千克，或者从大约0. 001毫克/千克到大约5. 0毫克/千克范围内，大约每 24小时给药1次（或者每天一次）、至少24小时给药一次、每48小时给药1次、至少每48 小时给药1次、至少每隔一天给药一次、每72小时给药一次、至少每72小时给药一次，持续 大约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周，或者12周。在另一个实 施方案中，GGF2至少每周给药1次，持续1个月、2个月或者3个月。在另一个实施方案中， GGF2的剂量水平在大约0. 001毫克/千克到15毫克/千克范围内，大约每24小时给药一 次（或者一天一次）、至少每24小时给药一次、每48小时给药一次、至少每48小时给药1 次、至少每隔一天一次、每72小时给药一次、至少每72小时给药一次，进行大约1周、2周、 3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或者12周。在另一个实施方案中，GGF2 至少每周给药1次，持续1个月、2个月或者3个月。
[0106] 在本公开的另一个方面，剂量范围在5毫克/千克到15毫克/千克之间，包括端 点，神经调节蛋白或者NRG-I同型体被全身性或者局部对主体给药。例如，当NRGl多肽或 者肽，包括但不限于GGF2,以5毫克/千克到15毫克/千克的剂量（包括端点）给药时， 优选的给药途径是静脉内给药、皮下给药、透皮给药或者局部给药。神经调节蛋白可以在受 伤之前给药、在受损伤期间给药和/或在受伤之后指定的或者相等的时间间隔给药。在一 个实施例中，神经调节蛋白可以在受损伤前24小时或者48小时给药，并且在受损伤后每天 (例如，24小时）或者每星期给药一次。在损伤之前给药可以是全身性的和/或局部的。在 损伤期间给药可以是全身性的和/或局部的。在损伤之后给药可以是全身性的和/或局部 的。一些剂量的神经调节蛋白（例如剂量范围在5毫克/千克到15毫克/千克之间，包括 端点）可以一种非全身性局部方法给药，包括但不局限于皮下注射或者植入或者透皮传递 方法。
[0107] 这里所公开的组合物和方法的某些实施方案中，药物组合物可以包括，例如，至少 大约0. 1%的活性化合物。在其他实施方案中，活性化合物可以占单位重量的大约2%到大 约75%，或者占大约25%到大约60%，例如，以及任何在其中可推导出的范围。在其他非 限制性实施例中，每次给药的剂量还可以包括从大约1微克（微克）/千克/体重，大约5 微克/千克/体重，大约10微克/千克体重，大约50微克/千克体重，大约100微克/千 克体重，大约200微克/千克体重，大约350微克/千克体重，大约500微克/千克体重，大 约1毫克/千克体重，大约5毫克/千克体重，大约10毫克/千克体重，大约50毫克/千 克体重,大约100毫克/千克体重,大约200毫克/千克体重，大约350毫克/千克体重，大 约500毫克/千克体重，到大约1000毫克/千克毫克/千克或更多，并且任何范围其中可 推导出的范围。在这里所里出的数值范围内可推导出的范围的非限制性实施例包括大约5 毫克/千克体重到大约100毫克/千克体重，大约5微克/千克体重到大约500毫克/千 克体重等等，可以根据上述所列出的数值给药其中可推导出的范围。
[0108] 在本申请上下文中使用的术语"大约"指的是所使用的装置或者方法产生的数值 与确定的数值相比在85 %、90 %、95 % >或者误差标准偏差范围内。
[0109] 神经调节蛋白和含有神经调节蛋白EGF-样区域的多肽可以与一种药学上可接受 的稀释剂、载体、或者赋形剂一起，以单位剂量形式对主体给药。常用的药物习惯可以被利 用从而提供适当的制剂或者组合物，并对病人或者试验动物给药这种组合物。静脉内给药 在某些情况下是优选的，尽管如此，也可以使用其他任何适当的给药途径，包括但是不局限 于，非肠道给药、皮下给药、肌肉注射给药、颅内给药、眶内给药、眼药、心室内给药、中央囊 内给药、脊柱内给药、脑池内给药、腹膜内给药、产期内给药、烟雾剂、口服给药或者透皮给 药或者局部给药（例如，通过使用一种装置或者粘性贴片，其中携带能够穿过真皮进入血 流的制剂）。治疗剂可以是液体溶液或者悬浮液。用于口服给药，制剂可以以片剂或者胶囊 剂的性质存在。作为经鼻制剂，所述制剂可以以粉末、滴鼻剂或者烟雾剂的形式存在。
[0110] "神经调节蛋白-l"、"NRG-r'、"heregulin"指的是一种多肽，这种多肽能够结合 ErbB受体UErbB受体3或者ErbB受体4,并且通过受体配对作用（二聚作用）还结合ErbB 受体2。所述神经调节蛋白是GGF2或者其任何一种子序列、或者任何一种分子，包括GGF2 整个序列或者GGF2序列的活性部分。GGF2可以是一种野生型序列、一种子序列或者包括 GGF2序列所有或者任意活性部分的变体。所述GGF2序列可以是人类序列的子序列或者包 括该GGF2序列所有或者任意活性部分的变体。
[0111] 这里公开的GGF2氨基酸序列非限制性的实施例（具有包括其EGF-样结构域，带 下划线）是：
[0112] MRWRRAPRRSGRPGPRAQRPGSAARSSPPLPLLPLLLLLGTAALAPGAAAGNEAAPAGASVCYSSPPS VGSVQELAQRAAWIEGKVHPQRRQQGALDRKAAAAAGEAGAWG⑶REPPAAGPRALGPPAEEPLLAANGTVPSWP TAPVPSAGEPGEEAPYLVKVHQVWAVKAGGLKKDSLLTVRLGTWGHPAFPSCGRLKEDSRYIFFMEPDANSTSRAP AAFRASFPPLETGRNLKKEVSRVLCKRCALPPQLKEMKSQESAAGSKLVLRCETSSEYSSLRFKWFKNGNELNRKNK PQNIKIQKKPGKSELRINKASLADSGEYMCKVISKLGNDSASANITIVESNATSTSTTGTSHLVKCAEKEKTFCVN GGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTCDRCQNYVMASFYSTSTPFLSLPE(SEQ ID No : I) (GenBank 编目号 AAB59622,通过引证在此并入本文）。
[0113] 神经调节蛋白多肽或其片段可能与GGF2的氨基酸序列具有75,80,85,90,91，92， 93,94,95,96,97,98,99，或者100%的一致性或者同源性。神经调节蛋白-样多肽可能与 GGF2 的 EGF-样结构域的氨基酸序列具有 75,80,85,86, 97,88,89,90,91，92,93,94,95,96， 97,98,99,或者100%的一致性或者同源性。
[0114] 术语"蛋白质"或者"多肽"指的是包括至少十个氨基酸残基的分子。所述蛋白质 可以包括GGF2多肽的全部或者部分。还可以使用野生版的蛋白质或者多肽。作为选择，或 者另外，可以使用修饰的蛋白质或者多肽治疗外周神经损伤。术语"肽"、"蛋白质"或者"多 肽"可以互换使用。术语"肽"用于指任意长度的氨基酸序列。
[0115] "修饰的肽"指的是一种化学结构，尤其是其氨基酸序列相对于相应的野生型肽 被改变的肽。在一些实施方案中，修饰的肽至少具有一个修饰的氨基酸。在一些实施方案 中，修饰的肽至少具有一个D氨基酸。在一些实施方案中，修饰的肽至少具有一个非天然存 在的氨基酸。
[0116] 修饰的肽可以包括取代变体、插入变体或者删除变体。删除变体通常缺少一个或 者更多个天然或者野生型分子的残基。可以删除单独的残基，或者可以删除一些连续的氨 基酸。可以向编码的核酸序列中引入终止密码子（通过取代作用或者插入作用）从而产生 截断蛋白质。插入的突变通常包括在肽的非末端加入材料。可以包括插入一个或者更多的 残基。也可以在末端加入，这通常叫做融合蛋白质或者融合肽。取代的变体一般包括在肽 的一个或者更多个位点上一个氨基酸与另一个氨基酸的交换，并且可以被设计从而调节肽 的一个或者多个性质，并且损失或者不损失其他功能或者性质，例如神经调节蛋白受体的 结合和活化。取代作用可以是保守的，即，一个氨基酸被一个相似形状和电荷的氨基酸所取 代。作为选择，取代作用可以是非保守的，从而影响肽的功能或者活性。.非保守性改变通 常涉及使用一个化学结构不同的残基取代，例如，用一种非极性的或者不带电荷的氨基酸 取代一种极性的或者带电荷的氨基酸，反之亦然。
[0117] 保存性取代可以包括，但是不局限于，例如如下变化：丙氨酸变化为丝氨酸；精氨 酸变化为赖氨酸；天门冬酰胺变化为谷氨酸或者组氨酸；天冬氨酸变化为谷氨酸；胞嘧啶 变化为丝氨酸；谷氨酰胺变化为精氨酸；谷氨酸变化为天冬氨酸；甘氨酸变化为脯氨酸； 组氨酸变化为天门冬酰胺或者谷氨酰胺；异亮氨酸变化为亮氨酸或者缬氨酸；白氨酸变为 缬氨酸或者异亮氨酸；赖氨酸变化为精氨酸；甲硫氨酸变化为白氨酸或者异亮氨酸；苯基 丙氨酸变化为酪氨酸或者白氨酸或者甲硫氨酸；丝氨酸变化为苏氨酸；苏氨酸变化为丝氨 酸；色氨酸变化为酪氨酸；酪氨酸变化为色氨酸或者苯基丙氨酸；和缬氨酸变化为异亮氨 酸或者白氨酸。
[0118] 氨基酸和核酸序列可以包括其他的残基，例如，额外的N-或者C-末端氨基酸，或 者5'或者3'序列，只要所得序列能够满足这里所描述的功能性标准，例如，维持生物活 性。加入末端序列尤其适用于核酸序列，所述核酸序列可以，例如，包括各种非编码序列侧 基，所述侧基可以在编码区的5'或者3'部分。
[0119] 术语"治疗有效量"或者"有效量"指的是能够引发组织、系统、动物或者人产生生 物反应或者医学反应的神经调节蛋白的量，所述量可以由研究员、兽医、内科医生或者其他 临床医生来确定。
[0120] 治疗性变化可以是测量的生物化学或者生理特症向着缓解待解决的疾病或者病 况的方面变化，所述待解决的疾病或者病况例如外周神经损伤、肌肉萎缩（增加肌肉量、改 善肌肉力量、减少肌肉萎缩）、减少神经性疼痛、增加感觉恢复、增加外周神经髓鞘再生。更 具体的，"有效量"是足够减少与医学病况或者虚弱有关的症状、使人身体患有能够导致某 些身体功能损伤的疾病或者失调时保持功能正常化、或者改善疾病或者病况一种或者更多 种临床测量参数的量。
[0121] 药物制剂
[0122] 这里公开的药物制剂包括溶解或者分散在药学上可接受的载体中的有效量的肽。 术语"药物可接受的"或者"药理学可接受的"指的是对主体（例如，人）酌情给药时通常 不会产生副作用、过敏作用或者其他不良反应的组合物。根据这里的公开，这种药物组合物 的制备方法对本领域技术人员人员是已知的，如Mack出版公司1990年出版的雷明顿药物 科学第18版中所例证的，该文献通过引证在此全部并入本文。而且，为了实现对人类给药 的目的，本领域技术人员可以理解所述制剂应该满足无菌、无热源、普遍安全的并且满足例 如美国食品药物管理局生物标准所规定的纯度标准。
[0123] 而且，如这里所使用的"药学上可接受的载体"包括如下材料，例如，溶剂、分散介 质、包覆层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂（例如，抗菌剂、抗真菌剂）、等渗剂、吸收延迟 试剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、增味 齐U、染料等等类似的材料及其结合，如本领域技术人员根据这里公开的内容已知的。除非与 活性成分不相容的常用载体，其在治疗剂或者药物组合物中的应用是可以预计的。
[0124] 根据这里公开的药物是否需要以固体、液体或者烟雾剂的形式给药，并且根据所 述药物是否需要是无菌的从而作为注射剂给药，所述药物可以包括不同类型的载体。这里 公开的神经调节蛋白多肽或者肽可以被静脉给药、皮内给药、动脉内给药、腹腔内给药、病 灶内给药、颅内给药、关节内给药、前列腺内给药、腹腔内给药、气管内给药、经鼻给药、直肠 给药、阴道给药、结肠内给药、肿瘤内给药、肌肉内给药、神经内给药、皮下给药、结膜下给 药、囊内给药、粘膜给药、心包内给药、脐带内给药、眼内给药、口服给药、局部给药、定点给 药、吸入给药（例如，烟雾剂）。而且，这里公开的神经调节蛋白多肽或者肽可以被注射给 药、输注、连续输注、定点输液直接进入、通过导管、通过灌洗法或者本领域普通技术人员已 知的其他方法或者任何前述方法的结合进入恒温的目标细胞。
[0125] 对主体给药的本发明组合物的实际剂量可以通过物理和生理因素来确定，所述物 理和生理因素例如体重、情况的严重程度、被处理的疾病类型、之前的或者并行的治疗介 入、病人的自发性疾病和给药途径。负责给药的医生可以确定组合物中活性成分的浓度以 及用于个别主体的适当剂量。
[0126] 这里所公开的组合物和方法的某些实施方案中，药物组合物可以包括，例如，至少 大约0. 1%的活性化合物。在其他实施方案中，活性化合物可以占单位重量的大约2%到大 约75%，或者占大约25%到大约60%，例如，以及任何在其中可推导出的范围。在其他非 限制性实施例中，每次给药的剂量还可以包括从大约1微克（微克）/千克/体重，大约5 微克/千克/体重，大约10微克/千克体重，大约50微克/千克体重，大约100微克/千 克体重，大约200微克/千克体重，大约350微克/千克体重，大约500微克/千克体重，大 约1毫克/千克体重，大约5毫克/千克体重，大约10毫克/千克体重，大约50毫克/千 克体重,大约100毫克/千克体重,大约200毫克/千克体重，大约350毫克/千克体重，大 约500毫克/千克体重，到大约1000毫克/千克毫克/千克或更多，并且任何范围其中可 推导出的范围。在这里所里出的数值范围内可推导出的范围的非限制性实施例包括大约5 毫克/千克体重到大约100毫克/千克体重，大约5微克/千克体重到大约500毫克/千 克体重等等，可以根据上述所列出的数值给药其中可推导出的范围。
[0127] 在任何情况下，所述组合物可以包括各种抗氧化剂从而减缓一种或者更多成分的 氧化。另外，通过加入防腐剂可以产生对微生物的预防作用，所述防腐剂例如抗细菌剂和抗 真菌剂，包括但是不局限于对羟苯甲酸（例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯）、氯 丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞或者其结合。
[0128] 所述药物可以游离碱性、中性或者盐的形式被配制如一种组合物中。药学上可接 受的盐包括，酸加成盐，例如，与肽组合物的游离氨基形成的盐、或者与无机酸形成的盐，例 如，与盐酸或者磷酸形成的盐，或者与有机酸（例如醋酸、草酸、酒石酸或者扁桃酸）形成的 盐。与游离羧基形成的盐还可来源于无机碱（例如，比方说钠、钾、铵、钙或者氢氧化铁）； 或者有机碱（例如异丙胺、三甲胺组氨酸或者普鲁卡因）。
[0129] 在所述组合物处于液体状态的实施方案中，所述载体可以是一种溶剂或者分散介 质，包括但是不限于，水、乙醇、多元醇（例如，甘油，丙二醇和液态的聚乙二醇等等）、脂类 (例如三酸甘油酯、植物油、脂质体）及其结合。通过例如使用包覆层（例如卵磷脂）；通过 维持在载体分散体系（例如，液态多元醇或者脂类）中要求的颗粒尺寸；通过利用表面活性 剂（例如，羟丙甲纤维素）或者这些方法的结合来维持适当的流动性。在许多情况下，优选 的包括等渗剂，例如，比方说，糖、氯化钠或其结合。
[0130] 在某些实施方案中，制备所述组合物用于例如口服吸收给药。在这些实施方案中， 所述固体组合物可以包括，例如，溶液、悬浮液、乳化液、片剂、药丸、胶囊剂（例如，硬壳胶 囊或者软壳胶囊）、持续释放制剂、口腔组合物、锭剂、酏剂、悬浮液、糖浆、压片或其结合。口 服组合物可以直接被整合入饮食的食物中。优选的用于口服给药的载体包括惰性稀释剂， 可吸收的可食载体或者其结合。所述口服组合物可以被制成糖浆或者酏剂。糖浆或者酏剂 可以包括，例如，至少一个活化剂、甜味剂、防腐剂、增味剂、着色剂、防腐剂或者其结合。
[0131] 在某些优选的实施方案中，口服组合物可以包括一种或者一种以上粘合剂、赋形 齐U、崩解剂、润滑剂、增味剂，及其结合。在某些实施方案中，组合物可以包括以下一种或 者更多种：粘合剂（例如，比方说，黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶或者其结合）；赋形剂 (例如，比方说，磷酸二钙盐、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁或者其 结合）；崩解剂（例如，比方说，玉米淀粉、马铃薯淀粉藻朊酸或者其结合）；润滑剂（例如， 比方说，硬脂酸镁）；甜味剂（例如，比方说，蔗糖、乳糖、糖精或者其结合）；增味剂（例如， 比方说，胡椒薄荷、冬青油、樱桃香料、橙香料，等等）；或者前述的结合。当所述剂量单位形 式是胶囊剂时，除了上述类型的材料之外还包括其他载体，例如液态载体。还可以存在各种 其他材料，作为包覆层或者用于修饰剂量单位的外观形态。例如，片剂、药丸或者胶囊剂可 以被虫胶、糖或者二者涂布。
[0132] 通过将需要量的所述活性化合物整合入适当的溶剂中，根据需要可以选择性的包 括上面列举的其他成分，随后过滤灭菌可以制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种无菌的 活性成分整合到包括碱性分散媒介物或其另一种其他成分的无菌媒介物中制备分散液。对 于用于制备无菌可注射溶液、悬浮液或者乳化液的无菌粉末来讲，优选的制备方法是真空 干燥和冷冻干燥，这会产生活性成分与其他来自无菌过滤溶液的需要的组分的粉末。所述 液体介质应该是根据需要适当缓冲的，并且所述液体稀释剂在用足够的盐水或者葡萄糖注 射前首先赋与等渗性。本发明还包括制备用于直接注射的高浓度组合物，其中，通过使用二 甲亚砜作为溶剂产生极快的渗透性，将高浓度活性试剂传递到小面积中去。
[0133] 优选的，这里公开的组合物在其制备和储存在标准大气条件下是稳定的，并且防 止微生物（例如，细菌和真菌）的污染作用。可以理解，内毒素污染应该被维持在最低限度， 作为安全水平，例如，少于〇. 5纳克/毫克蛋白质。
[0134] 在具体的实施方案中，这里公开的组合物可以包括延迟吸收试剂，从而实现可注 射组合物的延迟吸收，所述延迟吸收试剂例如，举例来说，单硬脂酸铝、明胶或者其结合。
[0135] 外周神经：坐骨神经
[0136] 关于坐骨神经，本发明的组合物能够增加肌肉量、改善肌肉强度并减少肌肉萎缩。 尤其是，给药GGF2能够增加外周神经包裹组织中的肌纤维大小并且减少纤维化。举例来 说，给药GGF2能够增加骨骼肌的肌纤维大小并且减少纤维化。本发明还提供了用于预防脱 髓鞘作用和/或诱导受损伤的外周神经髓鞘再生的组合物和方法。在这里公开的组合物和 方法的某些实施方案中，所述组合物和方法用于预防脱髓鞘作用和/或诱导受损伤坐骨神 经的髓鞘再生，包括肌肉中受损伤的坐骨神经。这里公开的方法中的一种示例性的肌肉包 括但不局限于骨骼肌。
[0137] 在一个实施方案中，这里公开的内容提供了一种组合物，所述组合物包括有效量 的神经调节蛋白，能够改善有风险患有外周神经损伤或者已经患有外周神经损伤的主体中 的肌肉功能。改善的肌肉功能包括，举例来说，但不局限于骨骼肌功能。改善的肌肉功能的 实施例包括，但是不局限于，增加肌肉块（例如，增加肌纤维大小）、增加肌肉力量、减少肌 肉萎缩和/或减少肌肉纤维化。在一个优选的方面，所述神经调节蛋白是GGF2。
[0138] 外周神经：海绵状神经
[0139] 大鼠勃起功能障碍模型是一种标准的、被接受的并广泛公开的外周神经损伤模 型。在这种具体的方法中，通过钳子按压使海绵状神经受伤。在任意其他的外周神经中可 以使用相同的按压或者挤压伤作为模型。在海绵状神经损伤模型中，功能性缺陷是勃起功 能障碍。由外伤神经损伤的常见和持续的病理生理特征可见，这种海绵状神经损伤是前列 腺切除术导致损伤的杰出模型，并且是外伤性外周神经损伤的一般模式。
[0140] 外周神经损伤会诱导位于脊神经后根神经节（DRG)上的感觉神经元细胞群发生 变化；这些变化能够促进存活率和轴突再生。在适宜条件下，例如，在挤压伤之后，最多量神 经纤维被成功再生。然而，在许多临床相关的环境中，外伤或者疾病诱导的神经损伤会产生 较差的后果，只能实现有限的功能恢复，并且可以想到该恢复常常延迟。在此情况下，神经 性疼痛或者慢性疼痛状态会扩大。
[0141] 疼痛通常与感觉神经损伤或者破坏有关，并且会导致受影响部位的戒备和固定。 因此，伤害感受（神经元信号屈服于痛觉）伴随着促进快速愈合的机制，即使会引起使人不 愉快的感觉和情绪。然而，在许多病态情况中，伤害感受的输入可以导致对有机体非常有害 的功能性变化。
[0142] 神经损伤会使初级传入神经元的许多性质发生改变，并改变他们在脊髓中的中枢 性关系，导致异常性疼痛（通常无害的刺激所造成的疼痛感觉）、痛觉过敏（对任何给定疼 痛刺激的过度反应）和感受域（即当使用刺激时感到"疼痛"的区域）扩大。大多数慢性 疼痛情况来自于中枢性神经组织或者外周神经组织的破坏。
[0143] 阳痿或者还被叫做勃起功能障碍（ED)是一种常见的问题，单单在美国就影响了 两千万人。阴茎勃起是一种神经血管现象，取决于神经完整性和功能性血管。在性刺激的 作用下，神经传导子（尤其是一氧化氮）从海绵状神经末端和内皮细胞中释放。作为结果， 动脉和小动脉平滑肌松弛，增加了动脉流动。封闭在阴茎海绵主体中的血液使阴茎处于勃 起状态。
[0144] 在本国内，由于根治性骨盆手术（例如，前列腺、膀胱或者直肠癌）而造成的海绵 状神经损伤是医源性勃起功能失调（ED)最常见的原因。在根治性前列腺切除术之后，ED 是主要病状。例如，尽管引入了神经保留手术技术，对于在器官限制的前列腺癌后经过双边 海绵体神经恢复过程的男性来说，手术后效率在30%到80%范围内（Wang，J Sex Med，4: 1085-97,2007)。
[0145] 到目前为止已经调查了多种神经调节策略；然而没有任何一种疗法能够在海绵 状神经受伤之前、受伤时、受伤后均起到神经保护作用并诱导神经再生（Michl et al.，J Urol 176 :227-31,2006 ;Burnett and Lue，J Urol 176:882-7,2006).尽管对骨盆恶性肿 瘤外科手术和放射性治疗后同时进行神经修复手术，但是仍然需要一种新的在治疗后保持 并修复勃起功能的方法。
[0146] 可以观察到从末梢到损伤位点的明确定义的细胞变化模型，从轴突和髓鞘退化开 始、巨噬细胞入侵、吞噬作用到雪旺式细胞分化，形成宾格内氏带。这些变化改善受伤的神 经环境极其轴突再生能力。当轴突从"传达"模式转变成生长模式时，表达蛋白质（GAP-43、 微管蛋白、肌动蛋白）、新的神经肽和细胞因子时，营养因子可以促进神经存活率。由于末 梢神经残干支持和再生神经容量是不确定的，因此需要新的增加生长能力的方法（Fu and Gordon，Mol Neurobiol. 14 :67-116,1997).
[0147] 实施例
[0148] 实施例1 :在外周神经损伤后#用GGF2治疗肌肉萎缩
[0149] 这里描述的研究的整体设计如下表1所述。
[0150] 表1.研究设计
[0151]

【权利要求】
1. 一种组合物，包括能够预防或者治疗有患有外周神经损伤风险的主体的外周神经损 伤有效量的神经调节蛋白。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中，所述外周神经是坐骨神经。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其中，所述外周神经是海绵状神经。
4. 根据权利要求1所述的组合物、其中所述外周神经损伤导致勃起功能障碍。
5. 根据权利要求1所述的组合物，其中，所述风险来自外科手术。
6. 根据权利要求5所述的组合物，其中所述外科手术是组织解剖或者肿瘤切除术。
7. 根据权利要求6所述的组合物，其中所述组织或者肿瘤是癌症。
8. 根据权利要求7所述的组合物，其中所述癌症是实体癌症。
9. 根据权利要求7或者8所述的组合物，其中所述癌症是前列腺癌或者乳腺癌。
10. 根据权利要求5所述的组合物，其中所述外科手术是骨盆手术、腹部手术、或者结 肠直肠手术
11. 根据权利要求5所述的组合物，其中所述外周神经损伤是神经横切、神经挤压、或 者神经脱髓鞘作用。
12. 根据权利要求5所述的组合物，其中，所述外周神经是坐骨神经。
12. 根据权利要求5所述的组合物，其中，所述外周神经是海绵状神经。
13. 根据权利要求12所述的组合物、其中所述外周神经损伤导致勃起功能障碍。
14. 根据权利要求1所述的组合物，其中，所述风险来自婴儿的分娩。
15. 根据权利要求14所述的组合物，其中所述传递包括医学治疗或者外科手术。
16. 根据权利要求15所述的组合物，其中所述医学治疗是引产术。
17. 根据权利要求15所述的组合物，其中，所述外科手术是剖腹产。
18. 根据权利要求14或者15所述的组合物，其中所述外周神经损伤是神经横切、神经 挤压、或者神经脱髓鞘作用。
19. 根据权利要求18所述的组合物，其中，所述外周神经是坐骨神经。
20. 根据权利要求18所述的组合物，其中，所述外周神经是海绵状神经。
21. 根据权利要求1所述的组合物，其中，所述风险来自外伤的事故。
22. 根据权利要求21所述的组合物，其中所述外周神经损伤是神经横切、神经挤压、或 者神经脱髓鞘作用。
23. 根据权利要求22所述的组合物，其中，所述外周神经是坐骨神经。
24. 根据权利要求22所述的组合物，其中，所述外周神经是海绵状神经。
25. 根据权利要求24所述的组合物，其中所述外周神经损伤导致勃起功能障碍。
26. 根据权利要求1、5、14和21中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物适合于在 产生外周神经损伤之前给药。
27. 根据权利要求26所述的组合物，其中，所述组合物不在产生外周神经损伤之后给 药。
28. 根据权利要求26所述的组合物，其中，所述组合物以不连续的给药方案给药。
29. 根据权利要求28所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔给 药。
30. 根据权利要求29所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时和 每72小时所组成的组中。
31. 根据权利要求29所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少每 48小时和至少每72小时所组成的组中。
32. 根据权利要求28、29、30或者31中任意一项所述的组合物，其中，所述非连续的给 药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约6周，大 约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
33. 根据权利要求29所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
34. 根据权利要求28、29或者30所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续时间 选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
35. 根据权利要求1、5、14和21中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物适合于在 产生外周神经损伤的过程中给药。
36. 根据权利要求35所述的组合物，其中，所述组合物不在产生外周神经损伤之后给 药。
37. 根据权利要求35所述的组合物，其中，所述组合物以不连续的给药方案给药。
38. 根据权利要求37所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔给 药。
39. 根据权利要求38所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时和 每72小时所组成的组中。
40. 根据权利要求38所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少每 48小时和至少每72小时所组成的组中。
41. 根据权利要求37、38、39或者40中任意一项所述的组合物，其中，所述非连续的给 药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约6周，大 约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
42. 根据权利要求38所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
43. 根据权利要求37、38或者42所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续时间 选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
44. 根据权利要求1、5、14和21中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物适合于在 产生外周神经损伤之前和过程中给药。
45. 根据权利要求44所述的组合物，其中，所述组合物不在产生外周神经损伤之后给 药。
46. 根据权利要求44所述的组合物，其中，所述组合物以不连续的给药方案给药。
47. 根据权利要求46所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔给 药。
48. 根据权利要求47所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时和 每72小时所组成的组中。
49. 根据权利要求47所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少每 48小时和至少每72小时所组成的组中。
50. 根据权利要求46、47、48或者49中任意一项所述的组合物，其中，所述非连续的给 药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约6周，大 约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
51. 根据权利要求47所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
52. 根据权利要求46、47或者51所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续时间 选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
53. 根据权利要求1、5、14、21中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物适合于在产 生外周神经损伤之前、过程中和之后给药。
54. 根据权利要求53所述的组合物，其中，所述组合物以不连续的给药方案给药。
55. 根据权利要求53所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔给 药。
56. 根据权利要求55所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时和 每72小时所组成的组中。
57. 根据权利要求55所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少每 48小时和至少每72小时所组成的组中。
58. 根据权利要求54、55、56或者57中任意一项所述的组合物，其中，所述非连续的给 药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约6周，大 约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
59. 根据权利要求55所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
60. 根据权利要求54、55或者59所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续时间 选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
61. 根据权利要求1、5、14、21中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物以不连续的 给药方案在产生外周神经损伤之后给药。
62. 根据权利要求61所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔给 药。
63. 根据权利要求62所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时和 每72小时所组成的组中。
64. 根据权利要求62所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少每 48小时和至少每72小时所组成的组中。
65. 根据权利要求61、62、63或者64中任意一项所述的组合物，其中，所述非连续的给 药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约6周，大 约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
66. 根据权利要求62所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
67. 根据权利要求61、62或者66所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续时间 选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
68. 根据权利要求1、5、14和21中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物不在产生 外周神经损伤之后给药。
69. 根据权利要求1、5、14和21中任意一项所述的组合物，其中，神经调节蛋白的有效 量在大约0. 001毫克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
70. 根据权利要求69所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重之间。
71. 根据权利要求70所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. OOl毫 克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
72. 根据权利要求71所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
73. 根据权利要求72所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
74. 根据权利要求73所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
75. 根据权利要求74所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
76. 根据权利要求75所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
77. 根据权利要求76所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
78. 根据权利要求26所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
79. 根据权利要求78所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
80. 根据权利要求79所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
81. 根据权利要求80所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
82. 根据权利要求81所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
83. 根据权利要求82所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
84. 根据权利要求83所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
85. 根据权利要求84所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
86. 根据权利要求85所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
87. 根据权利要求35所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
88. 根据权利要求87所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
89. 根据权利要求88所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
90. 根据权利要求89所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约0. 7毫克/千克体重之间。
91. 根据权利要求90所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
92. 根据权利要求91所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
93. 根据权利要求92所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
94. 根据权利要求93所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
95. 根据权利要求94所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
96. 根据权利要求44所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
97. 根据权利要求96所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
98. 根据权利要求97所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
99. 根据权利要求98所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
100. 根据权利要求99所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
101. 根据权利要求100所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约〇. 001 毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
102. 根据权利要求101所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
103. 根据权利要求102所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
104. 根据权利要求103所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
105. 根据权利要求53所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001毫 克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
106. 根据权利要求105所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
107. 根据权利要求106所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
108. 根据权利要求107所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
109. 根据权利要求108所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
110. 根据权利要求109所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. OOl 毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
111. 根据权利要求110所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约〇. 001 毫克/千克体重到大约0. 1毫克/千克体重之间。
112. 根据权利要求111所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约0. 05毫克/千克体重之间。
113. 根据权利要求112所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
114. 根据权利要求61所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0.001毫 克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
115. 根据权利要求114所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0.001 毫克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
116. 根据权利要求115所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
117. 根据权利要求116所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
118. 根据权利要求117所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
119. 根据权利要求118所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
120. 根据权利要求119所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
121. 根据权利要求120所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
122. 根据权利要求121所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
123. -种组合物，包括能够预防或者治疗有已经患有外周神经损伤的主体外周神经损 伤的有效量的神经调节蛋白。
124. 根据权利要求123所述的组合物，其中，所述外周神经是坐骨神经。
125. 根据权利要求123所述的组合物，其中，所述外周神经是海绵状神经。
126. 根据权利要求123所述的组合物，其中所述外周神经损伤导致勃起功能障碍。
127. 根据权利要求123所述的组合物，其中，所述损伤来自外科手术。
128. 根据权利要求127所述的组合物，其中所述外科手术是组织解剖或者肿瘤切除 术。
129. 根据权利要求128所述的组合物，其中所述组织或者肿瘤是癌症。
130. 根据权利要求129所述的组合物，其中所述癌症是实体癌症。
131. 根据权利要求128或者129所述的组合物，其中所述癌症是前列腺癌或者乳腺癌。
132. 根据权利要求127所述的组合物，其中所述外科手术是骨盆手术、腹部手术、或者 结肠直肠手术
133. 根据权利要求127所述的组合物，其中所述外周神经损伤是神经横切、神经挤压、 或者神经脱髓鞘作用。
134. 根据权利要求127所述的组合物，其中，所述外周神经是坐骨神经。
135. 根据权利要求127所述的组合物，其中，所述外周神经是海绵状神经。
136. 根据权利要求135所述的组合物，其中所述外周神经损伤导致勃起功能障碍。
137. 根据权利要求123所述的组合物，其中，所述损伤来自婴儿的分娩。
138. 根据权利要求137所述的组合物，其中所述传递包括药物治疗或者外科手术。
139. 根据权利要求138所述的组合物，其中所述医学治疗是引产术。
140. 根据权利要求138所述的组合物，其中，所述外科手术是剖腹产。
141. 根据权利要求137或者138所述的组合物，其中所述外周神经损伤是神经横切、神 经挤压、或者神经脱髓鞘作用。
142. 根据权利要求141所述的组合物，其中，所述外周神经是坐骨神经。
143. 根据权利要求141所述的组合物，其中，所述外周神经是海绵状神经。
144. 根据权利要求123所述的组合物，其中，所述损伤来自外伤的事故。
145. 根据权利要求144所述的组合物，其中所述外周神经损伤是神经横切、神经挤压、 或者神经脱髓鞘作用。
146. 根据权利要求145所述的组合物，其中，所述外周神经是坐骨神经。
147. 根据权利要求145所述的组合物，其中，所述外周神经是海绵状神经。
148. 根据权利要求147所述的组合物，其中所述外周神经损伤导致勃起功能障碍。
149. 根据权利要求123、127、137和144中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物适 合于在产生外周神经损伤之前给药。
150. 根据权利要求149所述的组合物，其中，所述组合物不在产生外周神经损伤之后 给药。
151. 根据权利要求149所述的组合物，其中，所述组合物以不连续的给药方案给药。
152. 根据权利要求151所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔 给药。
153. 根据权利要求152所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时 和每72小时所组成的组中。
154. 根据权利要求152所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少 每48小时和至少每72小时所组成的组中。
155. 根据权利要求151、152、153或者154中任意一项所述的组合物，其中，所述非连 续的给药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约 6周，大约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
156. 根据权利要求152所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
157. 根据权利要求151、152或者156所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续 时间选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
158. 根据权利要求123、127、137和144中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物适 合于在产生外周神经损伤的过程中给药。
159. 根据权利要求158所述的组合物，其中，所述组合物不在产生外周神经损伤之后 给药。
160. 根据权利要求158所述的组合物，其中，所述组合物以不连续的给药方案给药。
161. 根据权利要求160所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔 给药。
162. 根据权利要求161所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时 和每72小时所组成的组中。
163. 根据权利要求161所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少 每48小时和至少每72小时所组成的组中。
164. 根据权利要求160、161、162或者163中任意一项所述的组合物，其中，所述非连 续的给药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约 6周，大约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
165. 根据权利要求161所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
166. 根据权利要求160、161或者165所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续 时间选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
167. 根据权利要求123、127、137和144中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物适 合于在产生外周神经损伤之前和过程中给药。
168. 根据权利要求167所述的组合物，其中，所述组合物不在产生外周神经损伤之后 给药。
169. 根据权利要求167所述的组合物，其中，所述组合物以不连续的给药方案给药。
170. 根据权利要求169所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔 给药。
171. 根据权利要求170所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时 和每72小时所组成的组中。
172. 根据权利要求170所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少 每48小时和至少每72小时所组成的组中。
173. 根据权利要求169、170、171或者172中任意一项所述的组合物，其中，所述非连 续的给药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约 6周，大约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
174. 根据权利要求170所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
175. 根据权利要求169、170或者174所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续 时间选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
176. 根据权利要求123、127、137、144中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物适 合于在产生外周神经损伤之前、过程中和之后给药。
177. 根据权利要求176所述的组合物，其中，所述组合物以不连续的给药方案给药。
178. 根据权利要求177所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔 给药。
179. 根据权利要求178所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时 和每72小时所组成的组中。
180. 根据权利要求178所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少 每48小时和至少每72小时所组成的组中。
181. 根据权利要求177、178、179或者180中任意一项所述的组合物，其中，所述非连 续的给药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约 6周，大约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
182. 根据权利要求178所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
183. 根据权利要求177、178或者182所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续 时间选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
184. 根据权利要求123、127、137和144中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物以 不连续的给药方案在产生外周神经损伤之后给药。
185. 根据权利要求184所述的组合物，其中所述非连续的给药方案包括以指定的间隔 给药。
186. 根据权利要求185所述的组合物，其中所述指定间隔选自由每24小时，每48小时 和每72小时所组成的组中。
187. 根据权利要求185所述的组合物，其中所述指定间隔选自由至少每24小时，至少 每48小时和至少每72小时所组成的组中。
188. 根据权利要求184、185、186或者187中任意一项所述的组合物，其中，所述非连 续的给药方案的持续时间选自由大约1周，大约2周，大约3周，大约4周，大约5周，大约 6周，大约7周，大约8周，大约9周，大约10周，大约11周，和大约12周所组成的组中。
189. 根据权利要求185所述的组合物，其中所述指定间隔是每周最少一次。
190. 根据权利要求184、185或者189所述的组合物，其中，所述非连续剂量方案的持续 时间选自由大约1个月、大约2个月或者大约3个月所组成的组中。
191. 根据权利要求123、127、137和144中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物不 在产生外周神经损伤之后给药。
192. 根据权利要求123、127、137和144中任意一项所述的组合物，其中，神经调节蛋白 的有效量在大约〇. 001毫克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
193. 根据权利要求192所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
194. 根据权利要求193所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
195. 根据权利要求194所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
196. 根据权利要求195所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
197. 根据权利要求196所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
198. 根据权利要求197所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
199. 根据权利要求198所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
200. 根据权利要求199所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. OOl 毫克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
201. 根据权利要求149所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
202. 根据权利要求201所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
203. 根据权利要求202所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
204. 根据权利要求203所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
205. 根据权利要求204所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
206. 根据权利要求205所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
207. 根据权利要求206所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
208. 根据权利要求207所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
209. 根据权利要求208所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
210. 根据权利要求158所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
211. 根据权利要求210所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
212. 根据权利要求211所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
213. 根据权利要求212所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
214. 根据权利要求213所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
215. 根据权利要求214所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
216. 根据权利要求215所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
217. 根据权利要求216所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
218. 根据权利要求217所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
219. 根据权利要求167所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
220. 根据权利要求219所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. OOl 毫克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
221. 根据权利要求220所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
222. 根据权利要求221所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
223. 根据权利要求222所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
224. 根据权利要求223所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
225. 根据权利要求224所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
226. 根据权利要求225所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
227. 根据权利要求226所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
228. 根据权利要求176所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
229. 根据权利要求228所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
230. 根据权利要求229所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
231. 根据权利要求230所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
232. 根据权利要求231所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
233. 根据权利要求232所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
234. 根据权利要求233所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
235. 根据权利要求234所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
236. 根据权利要求235所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
237. 根据权利要求184所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约5毫克/千克体重之间。
238. 根据权利要求237所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约2. 5毫克/千克体重。
239. 根据权利要求238所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. OOl 毫克/千克体重到大约1. 5毫克/千克体重之间。
240. 根据权利要求239所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 7毫克/千克体重之间。
241. 根据权利要求240所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 5毫克/千克体重之间。
242. 根据权利要求241所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 3毫克/千克体重之间。
243. 根据权利要求242所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 1毫克/千克体重之间。
244. 根据权利要求243所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 05毫克/千克体重之间。
245. 根据权利要求244所述的组合物，其中所述神经调节蛋白的有效量在大约0. 001 毫克/千克体重到大约〇. 02毫克/千克体重之间。
【文档编号】A61P25/02GK104321072SQ201380026579
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】A·O·卡贾诺, A·J·贝拉, A·甘古利, J·亚奇, T·帕里, R·W·科尔伯恩 申请人:阿寇达医疗有限公司