N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法。本发明的目的还在于该化合物的新固体形式、它们在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病中的应用以及含有该化合物的药物组合物。
【专利说明】N- [5- (3, 5-二氟-苄基）-1H-吲唑-3-基]-4- (4-甲基-脈 嗪-1 -基）-2-(四氢-吡喃-4-基氨基）-苯甲酰胺的制备 方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及N-[5-(3, 5-二氟-苄基）-1Η-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基）-2-(四氢-吡喃-4-基氨基）-苯甲酰胺的制备方法。本发明的目的还在于该 化合物的新固体形式、它们在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病中的应用以及含有该化 合物的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶（PK)的功能失常是很多病的标志。大部分癌基因和原癌基因涉及针对 PK编码的人类肿瘤。增强的PK活性也涉及很多非恶性的病，例如良性前列腺增生、家族性 腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤 维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
[0003] PKs还涉及炎性疾病以及病毒和寄生虫的增殖。PK还可在神经变性障碍的发病机 制和发展中起到作用。
[0004] 关于PK功能失常或失调的一般参考文献，参见例如Current Opinion in Chemical Biology,1999,3,459-465 ;Nature Rev. Drug Discov. 2002;和Carcinogenesis, 2008,29,1087-1091。
[0005] PK的亚组是一组膜受体，其具有内源性蛋白质-酪氨酸激酶活性（RPTK)。通过 结合生长因子类，RPTK被激活，并且磷酸化自身和在细胞质中的一系列底物。通过这种原 理，它们可以转导增殖的细胞内信号，分化或发生其它生物学变化。在人肿瘤中频繁观察到 RTPK的结构异常情况、过表达和活化，其暗示导致细胞增殖的信号转导的组成性激发可以 导致恶性的转化。间变性淋巴瘤激酶（ALK)是酪氨酸激酶受体，其属于胰岛素受体RTK的 亚家族：ALK基因是位于染色体2,并且主要在神经母细胞瘤、特别是在发展期间中表达的。 ALK基因涉及在染色体5上的核磷蛋白（NPM)基因均衡的染色体易位，所述在染色体5上的 核磷蛋白（NPM)基因在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的大亚组中。在ALK+ALCL中，作为易 位的结果，NPM普遍存在的启动因子驱动融合蛋白质的异位表达，在所述融合蛋白质中NPM 部分成为二聚物，ALK激酶结构域经受自磷酸化作用而变成组成性激活型。
[0006] 很多文献数据已显示，NPM-ALK融合蛋白质具有强的致癌潜能，其异位表达负责细 胞转化。此外，在小鼠 T-细胞淋巴细胞中人NPM-ALK的组成性表达足以在转基因动物中发 展淋巴样肿瘤的形成，其具有短时期的潜伏期。
[0007] ALCL是已被定义的疾病，其特征是⑶30抗原（Ki-I)的表面表达，对应于2%的成 人和13%的儿科的非霍奇金淋巴瘤，主要影响年轻男性患者。ALK+ALCL对应于70%的所 有ALCL，并且是侵袭性疾病，其具有全身性征兆和频繁的结节外牵涉（骨髓，皮肤，骨，软组 织）。
[0008] 约15-20%的表达ALK的ALCL被发现携带不同的染色体易位，涉及ALK的细胞质 部分，具有不同的N-末端部分，全部导致ALK激酶结构域的组成性激活。
[0009] 此外，从外胚层起源的固体肿瘤例如黑色素瘤、乳腺癌、以及神经母细胞瘤、胶质 母细胞瘤、尤因肉瘤、视网膜母细胞瘤建立的细胞系被发现表达ALK受体。
[0010] 作为结论，干扰ALK信号可能表示在ALCL中阻断肿瘤细胞增殖的特异性和有效的 方式以及其它可能的适应症。
[0011] 国际专利申请 W02009/013126 (Nerviano Medical Sciences Srl.)描述和 要求保护游离碱形式的N- [5- (3, 5-二氟-苄基）-IH-吲唑-3-基]-4- (4-甲基-哌 嗪-1-基）-2-(四氢-吡喃-4-基氨基）-苯甲酰胺，其具有式（I)，
[0012]
【权利要求】
1.式（I)化合物的制备方法， 包括以下步骤：
a) 以化学计量的方式将式（II)的酰氯
加入至式（III)的吲唑-3-基胺，
当式（III)的吲唑-3-基胺完全反应时停止加入， b) 在温和的碱性条件下使得到的式（IV)化合物脱保护，
得到期望的式（I)化合物，其以无定形形式分离， 或者 Cl)在晶种存在下用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式（I)化合物，得到期望 的式（I)化合物的晶型1， 或者 c2)用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式（I)化合物，得到期望的式（I)化合物 的晶型2， 和任选地 d)将在步骤b)、步骤cl)或步骤c2)中得到的化合物转化为药学上可接受的盐。
2. 权利要求1的式（I)化合物的晶型1，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉 末衍射图包括在反射角 2 Θ 为约 4. 8、7· 5、15· 2、16· 2、17· 4、17· 8、18· 7、19· 5、20· 1、20· 5、 22. 3、23· 0、23· 3、24· 4 和 25. 0° 处的显著的峰。
3. 权利要求2的晶型1，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在 反射角 2 Θ 为约 4· 1、4· 8、7· 3、7· 5、8· 1、8· 9、9· 2、9· 8、11· 1、13· 0、13· 5、13· 8、14· 6、15· 2、 16. 2、17· 4、17· 8、18· 2、18· 7、19· 5、20· 1、20· 5、21· 1、21· 8、22· 3、23· 0、23· 3、23· 9、24· 4、 24. 7、25· 0、25· 5、26· 2、27· 2、27· 3、29· 1、29· 5、30· 1、30· 6、31· 5 和 36. 6。处的特征峰。
4. 权利要求2或3的晶型1，其特征在于DSC热分析图，所述DSC热分析图包括涉及 188°C _196°C范围的熔化的吸热峰。
5. 权利要求1中定义的式（I)化合物的晶型2,其特征在于X射线粉末衍射图，所述 X射线粉末衍射图包括在反射角2 Θ为约10. 5、11. 1、14. 3、15. 3、17. 8、18. 4、19.0、19. 9、 21. 3、21· 8、22· 3、22· 5、23· 6、26· 4 和 30. 0° 处的显著的峰。
6. 权利要求5的晶型2,其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在 反射角 2 Θ 为约 6· 6、9· 8、10· 5、11· 1、12· 4、14· 3、15· 3、15· 9、16· 9、17· 8、18· 4、19· 0、19· 9、 20. 2、21· 0、21· 3、21· 8、22· 3、22· 5、23· 2、23· 6、24· 9、25· 1、25· 5、25· 9、26· 4、27· 6、28· 1、 28. 7、29· 0、29· 3、29· 5、30· 0、30· 4、30· 8、31· 5、31· 9、32· 2、32· 4、33· 0、33· 6、34· 7、34· 9、 38. 1和38. 4。处的特征峰。
7. 权利要求5或6的晶型2,其特征在于DSC热分析图，所述DSC热分析图包括涉及 197°C -198. 5°C范围的熔化的吸热峰。
8. 药物组合物，包含治疗有效量的权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药 学上可接受的盐作为活性成分、和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
9. 权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐，用作药物。
10. 权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐，其是单独的或 与其它治疗剂或放射治疗组合，用于治疗疾病状态，所述疾病状态可通过ALK抑制来治疗， 例如癌症和细胞增殖疾病。
11. 权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐在制备药物中 的用途，所述晶型或其药学上可接受的盐是单独的或与其它治疗剂或放射治疗组合，所述 药物用于治疗疾病状态，所述疾病状态可通过ALK抑制来治疗，例如癌症和细胞增殖疾病。
12. 用于治疗需要ALK抑制的哺乳动物、包括人的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有 效量的权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐。
13. 权利要求1的方法，其中式（II)化合物混悬在二氯甲烷中，式（III)化合物混悬在 吡啶中。
14. 权利要求1的方法，其中式（IV)化合物的脱保护在K2CO3在水/甲醇中的溶液中 进行。
15. 权利要求1的方法，其中无定形的式（I)化合物首先用乙醇处理，加热至回流和蒸 馏部分溶剂，然后用水和晶型1的晶种在KTC?30°C的温度处理。
16. 权利要求1的方法，其中将无定形的式（I)化合物连续地在20°C?25°C的温度用 乙醇处理，然后在20°C?25°C的温度用水处理。
【文档编号】A61K31/496GK104395308SQ201380026532
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年5月22日 优先权日:2012年5月23日
【发明者】N·A·巴尔布甘, R·弗里诺, T·弗马加利, P·奥西尼 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司