一种Cabozantinib分散片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种Cabozantinib分散片及其制备方法和应用。本发明所述的Cabozantinib分散片由如下按照重量百分数计的组分组成：Cabozantinib10～60%，填充剂10～40%，崩解剂10～50%，酸化剂10～50%，粘合剂0.1～10%，润滑剂及助流剂0.1～20%。本发明所述分散片与普通片比较，本发明所述的Cabozantinib分散片中不含表面活性剂，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，可在1分钟内即可崩解完全。采用本发明方法制备的Cabozantinib分散片，溶出度高，生物利用度好，体内分布迅速，质量稳定，口感好，其制备方法简单易行，适用于工业生产。
【专利说明】—种Cabozantinib分散片及其制备方法
发明领域
[0001]本发明涉及化学制药领域,具体涉及一种Cabozantinib分散片及其制备方法。
[0002]发明背景
[0003]据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了 46.5%。英国名肿瘤学家R.Peto预言:如果得不到及时控制，到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。
[0004]肿瘤的分子祀向治疗(Molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)家族抑制剂等。
[0005]蛋白激酶可分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶由具有不同生物活性的大量跨膜受体组成。关于所述受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等，DN&P7 (6): 334-339，1994。由于蛋白激酶及其配体在许多细胞活性中发挥关键作用，蛋白激酶酶活性的下调可导致改变的细胞性质，例如与肿瘤相关的不受控制的细胞生长。除肿瘤适应症之外，改变的激酶信号涉及许多其它的病理疾病，包括例如免疫学病症、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此蛋白激酶是小分子药物开发的受关注靶标。对于与抗血管生成和抗增殖活性相关的小分子调节的特别受关注的靶标包括受体型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c_Kit、Axl、flt-3 和 flt_4。
[0006]激酶c-Met是异源二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族的原型成员，其包括Met,Ron和Sea。c-Met的内源性配体为肝细胞生长因子(HGF)，一种有效的血管生成诱导物。HGF与c-Met的结合诱导受体经由自身磷酸化的活化，导致受体依赖性信号传导的增加、这促进细胞生长和侵袭。抗HGF的抗体或HGF拮抗剂已在体内显示出抑制肿瘤转移(参见 Maulik 等 Cytokine&Growth Factor Reviews200213, 41-59)。已在多种肿瘤类型，包括乳腺、结肠、肾、肺、鳞状细胞髓细胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤中证明了 c-Met的过度表达。此外，在遗传性和散发性肾乳头状瘤和鳞状细胞癌中已鉴定出c-Met的激酶结构域中的活化突变(参见，例如Maulik等，Cytokine&growthFactorreviews200213,41-59 ；Longati 等，Curr Drug Targets2001, 2, 41-55 ；Funakoshi等，Clinica Chimica Acta20031_23)。
[0007]表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和肝配蛋白信号转导的抑制将阻止细胞增殖和血管生成，这两者均为肿瘤生长和存活所需的关键细胞过程(Matter A.，Drug Disc.Technol.20016，1005-1024)。激酶KDR(是指激酶插入结构域受体酪氨酸激酶)和f lt-4 (fms-样酪氨酸激酶-4)是两种VEGF受体。EGF和VEGF受体是小分子抑制的理想靶标。VEGF家族的所有成员通过与细胞表面上的酪氨酸激酶受体(VEGFR)结合(其导致它们二聚体化并通过底物转磷酸作用被活化)来刺激细胞应答。VEGF受体具有含免疫球蛋白样结构域的胞外部分、单跨膜区、含分开的酪氨酸-激酶结构域的胞内部分。VEGF结合VEGFR-1和VEGFR-2。VEGFR-2已知介导对VEGF的几乎所有已知细胞应答。[0007]激酶c-Kit (也被称作干细胞因子受体或青灰因子受体)为属于血小板源生长因子受体亚家族的3型受体酪氨酸激酶(RTK)。已在多种人类疾病，包括人胃肠间质肿瘤、肥大细胞增多症、生殖细胞瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、NK淋巴瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、妇科肿瘤和结肠癌中已描述了 c-Kit和c-Kit配体的过度表达。此外，c-Kit的升高的表达还可涉及与I型神经纤维瘤病(NF-1)、间充质细胞肿瘤GIST以及肥大细胞疾病以及与c-Kit相关的其它病症相关的瘤形成的发展。[0008]在大部分AML (急性髓细胞样白血病)患者中，激酶Flt-3 (fms-样酪氨酸激酶_3)经由在近膜区或激酶结构域的激活环中的突变在组成上受到活化(参见Reilly, Leuk.Lymphoma, 2003，44:1-7)。[0009]因此，尤其需要特异性地抑制、调控和/或调节包括c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit, Axl、flt-3和flt_4在内的激酶的信号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常的细胞增殖和血管生成相关的疾病状况的方法。
[0008]Cabozantinib,其化学名称N_[4_[ (6, 7_ 二甲氧基_4_喧琳基)氧基]苯
基]-K- (4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺S-苹果酸盐，其具有以下的化学结构:
[0009]
【权利要求】
1.一种Cabozantinib分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分:CabozantiniblO~60%,填充剂10~40%，崩解剂10~50%,酸化剂10~50%,粘合剂0.1~10%，润滑剂及助流剂0.1~20%。
2.根据权利要求1所述的Cabozantinib分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分:Cabozantinib25%，填充剂30%，崩解剂30%，酸化剂10%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。
3.根据权利要求1所述的Cabozantinib分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的Cabozantinib分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的Cabozantinib分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的Cabozantinib分散片，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。
7.根据权利要求1所述 的Cabozantinib分散片，其中，所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。
8.—种权利要求1-7中任意一项权利要求所述Cabozantinib分散片的制备方法,其包括如下步骤:(1)将Cabozantinib和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)Cabozantinib采用步骤(1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀，加入粘合剂，混合，制成软材；⑶将软材过14~30目筛、40~60°C干燥，14~30目整粒；(4)加入润滑剂，混合均匀；(5)压片,制成Cabozantinib分散片。
9.根据权利要求8所述的Cabozantinib分散片的制备方法，其中，步骤(2)中所述用酸液包埋是将Cabozantinib与酸液通过流化床包埋,或者是将Cabozantinib与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。
【文档编号】A61K31/47GK103751140SQ201410017920
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月15日 优先权日:2014年1月15日
【发明者】彭宗玉, 李然, 郑飞波 申请人:青岛市肿瘤医院