用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物的制作方法

用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物，具体涉及一类肽化合物用于预防、减轻或/和治疗难治性癫痫持续状态的用途。
【专利说明】用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
[0001]本申请是申请号为200780022239.7、申请日为2007年6月15日、发明名称为“用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物”的专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求2006年6月15日的美国专利临时申请60/813，967的优先权，其通过引用包括在本文中。本申请还要求2006年6月30日的EP06013655.3的优先权，其通过引用包括在本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及一类肽化合物用于治疗难治性癫痫持续状态(refractory statusepilepticus, SE)或相关病症的用途。
[0004]特别地，本发明涉及一类肽化合物和用于治疗SE的药物如苯二氮杂萃类、抗惊厥
药或巴比妥类，尤其是苯二氮杂$类的组合用于治疗难治性癫痫持续状态或/和与难治性癫痫持续状态相关的病症，如癫痫发生或由难治性癫痫持续状态引起的癫痫发生的用途。
【背景技术】
[0005]美国专利第5，378，729号描述了肽类化合物，其表现出中枢神经系统(CNS)活性并且可用于治疗癫痫、神经性焦虑、精神病和失眠。EP1541138描述了克用于治疗癫痫持续状态的肽类化合物。然 而，这些专利没有一篇描述了这些化合物用于治疗难治性癫痫持续状态或/和相关病症，如癫痫发生或由难治性癫痫持续状态引起的癫痫发生的用途。
[0006]癫痫发作是与导致行为或意识改变的过度神经元活性相关的阵发性脑功能障碍的结果。癫痫代表两种或更多种非激发的癫痫发作的复发并表示一种慢性脑部疾患。约
0.5%的人群患有癫痫，并且至多10%的人群在他们的一生中将遭受至少一次癫痫发作。
[0007]癫痫发作有两种主要类型:部分性或局部性癫痫发作，其起源于脑中的部位，但可在事件的过程中扩展；以及全身性癫痫发作，其可同时影响两个大脑半球。部分性癫痫发作以多种方式(意识错乱、自动躯体运动、幻觉等)表现，这取决于其影响的大脑区域，并且如果它们在大脑中扩展，可以全身性强直-阵挛事件(惊厥)终止。复杂的部分性癫痫发为一类源于颞叶的部分性癫痫发作，且其特征是意识损伤，经常先有幻觉先兆。如果部分性癫痫发作在脑中扩展，其可终止为全身性癫痫发作，例如强直-阵挛性惊厥。全身性癫痫发作有多种类型:惊厥性(强直-阵挛、强直、阵挛性、肌阵挛)和非惊厥性(失神、失张力)。通常，所有类型的癫痫发作均持续至多几分钟，通常少于5分钟。惊厥性癫痫发作，特别是强直-阵挛事件，通常导致意识损伤。
[0008]目前，将癫痫持续状态定义为持续30分钟或更长时间的癫痫发作，或发生30分钟或更长时间的一系列连续癫痫发作，在此期间受试者没有完全恢复意识。然而，许多临床医师和许多近期主要的研究论文认为如果患者癫痫发作持续超过5分钟，则该患者处于癫痫持续状态。
[0009]对于本申请的目的，SE将被理解为意指任何癫痫事件，其中全身性或部分性癫痫发作持续时间超过5分钟，或其中在超过5分钟的时期间发生一系列全身性或部分性癫痫发作，在此期间在癫痫发作之间没有完全恢复意识。
[0010]癫痫持续状态有两种主要类型:全身性(惊厥性和非惊厥性)和局部性。全身惊厥性状态是最严重的类型并且拌有高发病率和死亡率。癫痫持续状态可发生在先前诊断为癫痫的患者中。然而，状态更频繁地发生在先前没有癫痫的受试者中并且状态的发生经常与严重和急性脑疾病(例如，脑炎或中风)有关。除此之外，包括低血糖、高热、药物过量或者酒精或药物戒断的各种状况可能是SE的原因。因此，例如在复杂部分性癫痫发作的模型中或在具有复杂部分性癫痫发作的患者中，化合物或组合的抗惊厥活性不一定预示着对抗SE的活性。SE不但是一种威胁生命的疾病而且引起神经元细胞丢失和癫痫发生。
[0011]癫痫持续状态或相关病症表示急症，并且优选使用静脉内药物治疗进行药理学治
疗。目前用于初始治疗的药物包括静脉内用的苯二氮杂类(例如地西泮或劳拉西泮)、
抗^(厥药(例如苯妥英、磷苯妥英或丙戊酸)和巴比妥类(例如苯巴比妥)。也使用静脉内丙戊酸。还可使用直肠或肌内给药途径。尽管这些为一线治疗，但有超过40%的受试者没有反应。在这些情况下，例如由戊巴比妥、硫喷妥、异丙酚、高剂量咪达唑仑或其他苯二氮杂.1'类诱导的药理昏迷是需要治疗状态。
[0012]最近的基于群体的研究显示成人中癫痫持续状态引起的急性死亡率为27%，并且有一种共识认为使用的常规药物不能令人满意。虽然如果在癫痫持续状态过程很早期给予，它们作用相对良好，但是如果在癫痫发作持续超过半小时它们就很快丧失其功效。巴比妥类和其它GABA能药物从未变得完全无效，但可能需要如此高的剂量以至于毒副作用妨
碍了完全有效的治疗。例如在动物模型中，苯二氮杂革.类的效能在自持癫痫持续状态的30
分钟内可减少20倍。其它抗惊厥药，如苯妥英也会丧失效能，但更慢。因此，在当前治疗癫痫持续状态中，早期开始抗惊厥药是关键并且避免其长时程后果，例如神经元细胞丢失和療痫发生(关于综述，参见 Chen Jff, Wasterlain CG, Lancet Neurol2006, 5:246-56)。
[0013]尚未建立如本文中所定义的难治性SE的最佳治疗及其后果的预防。
[0014]癫痫持续状态后癫痫的发病率较单纯性‘正常’癫痫发作后的癫痫发病率高3倍，这表明癫痫持续状态是高致癫痫的(参见Chen和Wasterlain Lancet Neurology2006)。迄今为止还没有药物显示抑制在人类中癫痫持续状态诱导的癫痫发生。
[0015]最频繁使用的是例如施用咪达唑仑(参见Claassen等人,Neurology57 (2001), 1036-1042)、异丙酌或戍巴比妥(Stecker等人，Epi lepsia39 (1998)，18-26)。基于由Claassen等人(Epilepsia43(2002), 146-153)文献综述的难治性SE患者对用咪达唑仑、异丙酚或戊巴比妥治疗的反应的荟萃分析揭示低治疗失败，但是对于戊巴比妥有低血压的高发病率，对于咪达唑仑有大量的突破性癫痫发作以及对于所有治疗有类似的大量的停药性癫痫发作。因此，对于难治性SE的进一步治疗选择存在未满足的需求。
[0016]虽然癫痫发作是癫痫和癫痫持续状态的常见症状，但是癫痫持续状态却频繁发生在未患有癫痫的受试者中。各种其他疾病如中风、脑外伤或脑炎或各种病症象低血糖、高热、药物过量或者酒精或药物停用可能是癫痫持续状态的原因。因此，在复杂部分性癫痫发作的模型中或在患有复杂部分性癫痫发作的患者中，抗1惊厥活性不一定预示着对抗癫痫持续状态的活性。[0017]认为现有的抗癫痫药物通过多种作用机制起作用，所述机制包括例如通过与电压门控钠、钙或钾通道相互作用改变神经元冲动传播，或者通过加强抑制性GABA ( Y -氨基丁酸)系统或通过抑制兴奋性谷氨酸系统影响神经传递。
[0018](R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉考沙胺，以前称为SPM927或harkoseride)是最初合成为抗惊厥药的功能化氨基酸。当在一些抗惊厥动物模型中评价时，拉考沙胺与其它临床有效的抗惊厥药(苯妥英、卡马西平)相比似乎作用更强和有效。
[0019]拉考沙胺是本文中式(I)、(II)或/和(III)包含的一类化合物的代表，其通常具有优良的耐受性。因此，特别是由于无法接受的不良副作用的风险，通过增加常规抗癫痫药的剂量不能克服SE的难治性属性，本发明方法可能是有利的。

【发明内容】

[0020]尚无报道式⑴、(II)或/和(III)化合物用于治疗难治性癫痫持续状态的用途。因此，本发明涉及式(I)、(II)或/和(III)化合物在制备用于预防、减轻或/和治疗难治性癫痫病症，特别是难治性癫痫持续状态或/和难治性癫痫持续状态相关的病症的药物组合物中的用途。
[0021]而且，提供一种在受试者中治疗难治性癫痫持续状态或/和相关病症的方法，该方法包括向受试者施用至少一种式(I)、(II)或/和(III)化合物。
[0022]癫痫持续状态，包括难治性癫痫持续状态的长时程后果为神经元损伤，例如海马中的细胞丢失和癫痫发生，即在首次癫痫持续状态事件后的数月到数年发生的自发性癫痫发作。
[0023]本文使用的“与`癫痫持续状态相关的病症”或“与难治性癫痫持续状态相关的病症”包括癫痫持续状态引起的病症，例如癫痫发生或神经元细胞丢失。本文使用的“癫痫发生”包括癫痫的发展，如慢性癫痫，或如本文所描述的癫痫病症。
[0024]令人意外地发现,在穿质通路(perforant path)刺激的大鼠中自持性癫痫持续状态(SSSE)发生后40分钟施用拉考沙胺(50mg/kg)使癫痫发作频率和累积癫痫发作持续时间减少40%。6个月后，发展为慢性癫痫的大鼠百分比从100%减少到30%。类似地，6个月后每周的癫痫发作次数减少60%。SSSE诱导后6个月，载体处理的动物100%发展为每周平均癫痫发作110次的自发复发性癫痫发作。用拉考沙胺(30-50mg/kg)治疗后，仅30%的大鼠发展为自发复发性癫痫发作并且癫痫发作频率减少60%。文献数据显示在该模型中自持性
癫痫持续状态在癫痫持续状态的前10分钟内对用苯二氮杂,(6.类或乙内酰脲类(苯妥英和
磷苯妥英)的治疗是有反应的，但稍后变得对抗这些药物(Mazarati等人1999，Neurosc1.Lett.265:187-190)。
[0025]在SE的大鼠锂/毛果芸香碱模型中，在癫痫持续状态开始后10分钟用拉考沙胺治疗(50mg/kg)仍然导致运动型癫痫发作症状减少，而常规抗-状态药物完全无效。虽然
常规抗-状态药物例如苯二氮杂?类无效，但令人意外地的是，在癫痫持续状态开始后10
分钟施用的50mg/kg拉考沙胺和癫痫持续状态开始后15分钟施用的20mg/kg地西泮联合优于单独施用拉考沙胺，由于通过该联合治疗在所有大鼠中实现了癫痫发作的完全控制。
[0026]从这些试验发现中，得出如下结论:本发明化合物，特别是拉考沙胺，或本发明化合物，特别是拉考沙胺与用于治疗SE的其他药物，例如苯二氮杂I类、抗惊厥药或巴比妥
类，特别是苯二氮杂$类如地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮、氯拉.1酸或/和氯巴
占的组合，适用于治疗持久的癫痫持续状态，所述癫痫持续状态已变得难治，或者在其持续过程中它是难治的或变得难治。
[0027]本发明式(I)、(II)或/和(III)化合物，特别是拉考沙胺，具有良好的耐受性，这是优于其它通常使用的治疗难治性癫痫病症如难治性癫痫持续状态的治疗剂的优点。
[0028]不受理论限制，式(I)、(II)或/和(III)化合物的作用模式不同于普通抗癫痫药。本发明化合物以与其它已知的抗癫痫药相当的方式不影响离子通道，而加强了GABA-诱导的电流，但是没有观察到与任何已知GABA受体亚型直接的相互作用。减弱了谷氨酸诱导的电流，但所述化合物不与任何已知的谷氨酸受体亚型直接相互作用。
[0029]本文所用的“癫痫病症”是指一种疾病状态，包括癫痫持续状态、癫痫发作、反复性癫痫发作或/和丛集性癫痫发作。
[0030]本文所用的“难治性癫痫病症”是指一种疾病状态，包括癫痫持续状态、癫痫发作、反复性癫痫发作或/和丛集性癫痫发作，其至少对在癫痫持续状态或/和癫痫的治疗中使用的一种或多种药物部分耐受或基本耐受。特别地，这些药物不同于本文定义的式Ι、π或
/和III化合物。更特别的，它涉及一种疾病状态，其对至少一种选自苯二氮杂f类、巴比
妥类和不同于本文定义的式1、II或/和III化合物的抗惊厥药的药物部分耐受或基本耐受，所述抗惊厥药特别地选自地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、磷苯妥英、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫喷妥、异丙酚及其药学上可接受的盐。
[0031]具体患者中难治性癫痫持续状态或相关病症可事先存在，或可由癫痫持续状态的持续引起。`
[0032]在本发明的某些实施方案中，难治性癫痫病症包括癫痫持续状态、癫痫发作、反复性癫痫发作或/和丛集性癫痫发作，由于它的持续时间至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟或至少约60分钟,优选至少约30分钟、至少约45分钟或至少约60分钟，其已经变得至少部分不应。
[0033]在某些实施方案中，通过本发明方法治疗的SE最初对治疗本文所描述的癫痫持续状态或/和癫痫中所使用的一种或多种药物治疗是有反应的，但是当它持续至少约10分钟，例如至少约15分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟或至少约60分钟时变得至少部分不应。
[0034]本发明化合物，特别是拉考沙胺，可用于难治性病症的一线治疗，所述难治性病症由于如上述所定义的疾病状态的持续时间被认为是难治的。更具体地，本发明药物组合物适合用于难治性癫痫持续状态或相关病症的一线治疗。
[0035]本发明化合物还可用于难治性病症的二线治疗，其中治疗耐受性在先前的治疗中
已经变得明显，特别是在用苯二氮杂I'类、巴比妥类和不同于本发明化合物的抗惊厥药，
特别是苯妥英、磷苯妥英和丙戊酸盐的治疗中。更具体地，本发明药物组合物适用于难治性癫痫持续状态或相关病症的二线治疗。[0036]难治性癫痫持续状态中的癫痫发作可为局部性癫痫发作或/和全身性癫痫发作。全身性癫痫发作可为惊厥性全身癫痫发作，如强直-阵挛、强直、阵挛或肌阵挛性癫痫发作，或可为非惊厥性癫痫发作，如失神或无张力性癫痫发作。通常，难治性癫痫持续状态包括至少部分意识丧失。
[0037]因此，在一个实施方案中，难治性癫痫持续状态或相关病症包括局部性癫痫发作或/和全身性癫痫发作。在另一个实施方案中，难治性癫痫持续状态或相关病症包括惊厥性癫痫发作，如强直-阵挛、强直、阵挛或肌阵挛性癫痫发作，或/和非惊厥性癫痫发作，如失神或无张力性癫痫发作。
[0038]在再另一个实施方案中，难治性癫痫持续状态或相关病症包括急性反复性癫痫发作或/和丛集性癫痫发作。
[0039]本发明的再另一方面为药物组合物，其包含至少一种如本文中所定义的式1、II或/和III化合物，优选拉考沙胺，用于预防、减轻或/和治疗难治性癫痫病症如难治性癫痫持续状态或相关病症。
[0040]如上述讨论，令人意外地发现在癫痫持续状态动物模型中癫痫持续状态开始后15分钟施用的拉考沙胺和地西泮的组合优于单独施用拉考沙胺，由于通过该联合治疗在所有大鼠中实现了癫痫发作的完全控制。发现在这一点上及时单独施用地西泮是无效的。因此，
式1、II或/和III化合物还可与其它活性剂例如抗癫痫药，特别是苯二氮杂I类药物一
起施用。
[0041]本发明的另一方面 为药物组合物，其包含
[0042](a)至少一种如本文中所定义的式1、II或/和III化合物，优选拉考沙胺，以及
[0043](b)至少一种其它活性剂，例如苯二氮杂(6.类，优选地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、
氯硝西泮、氯拉I酸或/和氯巴占。
[0044]在一个具体实施方案中，所述其它活性剂为抗癫痫药，例如包含至少一种苯二氮杂,萃类、巴比妥类和/或除式(I)化合物以外的抗惊厥药。
[0045]在一个实施方案中，药物组合物包括以下具体组合之一:拉考沙胺和地西泮、拉考沙胺和劳拉西泮、或拉考沙胺和咪达唑仑。在这个实施方案中，(a)化合物为拉考沙胺并且(b)化合物为地西泮、劳拉西泮或咪达唑仑。
[0046]本文所用的“苯二氮杂I类”包括用于治疗癫痫持续状态的任何苯二氮杂.1.类，
包括地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮、氯拉,I彳酸和氯巴占。优选的苯二氮杂I类为
地西泮、劳拉西泮或/和咪达唑仑。另外的抗癫痫剂还包括抗惊厥药或/和巴比妥类。
[0047]上述所定义的包含药物(a)和(b)的组合的药物组合物对预防、减轻或/和治疗上述所定义的任何療痫病症，特别是难治性病症是有益的。
[0048]通过本实施方案的方法可治疗的难治性癫痫病症不仅包括上述所定义的难治性SE，而且包括对用抗癫痫药物如苯二氮杂|—类、巴比妥类和/或不同于式(I)化合物的抗惊厥药的治疗至少部分耐受或基本耐受的癫痫发作，反复性癫痫发作和丛集性癫痫发作，包括不一定涉及意识丧失的癫痫发作。
[0049]本发明的再另一方面为至少一种如本文中所定义的式1、11或/和III化合物，特别是拉考沙胺在制备用于预防、减轻或/和治疗癫痫发生的药物组合物中的用途。在该用途中，“癫痫发生”包括如本文所描述的癫痫发生的所有实施方案。
[0050]本发明的再另一方面为一种预防、减轻或/和治疗癫痫发生的方法，该方法包括向需要的受试者施用至少一种如本文中所定义的式Ι、π或/和III化合物，特别是拉考沙胺。在该方法中，“癫痫发生”包括本文所描述的癫痫发生的所有实施方案。在一个实施方案中，癫痫发生与癫痫持续状态，如难治性癫痫持续状态相关。
[0051]在一个实施方案中，本发明用于预防、减轻或/和治疗癫痫发生的方法包括施用其它活性剂，尤其是苯二氮杂I类如地西泮、劳拉西泮或/和咪达唑仑。
[0052]在另一个实施方案中，在本发明的预防、减轻或/和治疗癫痫发生的方法中，所述至少一种如本文定义的式Ι、π或/和III化合物，特别是拉考沙胺在癫痫持续状态开始后施用。在本发明的预防、减轻或/和治疗癫痫发生的方法中，所述至少一种式1、II或/和III化合物可在癫痫持续状态开始后至少约10分钟或至少30分钟施用。式1、II或/和III化合物特别是拉考沙胺，可以约50至约500毫克的剂量施用。式1、II或/和III化合物，特别是拉考沙胺，可静脉内给药。
[0053]式1、II或/和III化合物和其它的活性剂，例如苯二氮杂.1.类可以配制在一种
药物制剂(单个剂型)中用于同时施用，或可以配制在两种或更多种不同的制剂(单独的剂型)中用于同时或/和相继施用。在单独的剂型中两种不同制剂可通过相同途径或不同途径施用。
[0054]单独的剂型可任选是共同包装的，例如在单个的外包装内的单个容器或多个容器中，或者共同存在于单独的包装中(“共同提供”)。作为共同包装或共同提供的实例，考虑
在单独的容器中包含式ι、π或/和III化合物和苯二氮杂f类的药剂盒。在另一个实例
中，可单独包装式1、II或/和III化合物和其它活性剂，例如苯二氮杂类，并且可用于彼此独立销售，但是共同销售或共同推广用于根据本发明的用途。对于根据本发明的用途，单独的剂型也可单独和独立地给予患者。
[0055]在另一个实施方案中，药物组合物包含单个剂型，该单个剂型包含至少一种式1、II或/和III化合物和至少一种其它活性剂，例如苯二氮杂I类。
[0056]另外，还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式1、II或/和III化合物，至少一种苯二氮杂I类，以及至少一种药学上可接受的辅料。
[0057]在另一个实施方案中，本发明药物组合物包含单独的剂型，其包含
[0058](i)包含至少一种式1、II或/和III化合物的第一组合物，以及
[0059](ii)包含至少一种其它活性剂例如苯二氮杂.1类的第二组合物。
[0060]在本发明再另一个实施方案中，包含至少一种其它活性剂的第二组合物(ii)可以是可商购的组合物。[0061 ] 在一个实施方案中，制备本发明药物组合物施用于哺乳动物，优选用于人类。
[0062]本发明药物组合物，特别是包含至少一种本发明化合物和至少一种苯二氮杂.f
类的组合物可制备用于在癫痫持续状态或相关病症发生后至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约40分钟、至少约45分钟或至少约60分钟,优选至少约30分钟、至少约45分钟或至少约60分钟施用。
[0063]本发明药物组合物，特别是包含至少一种本发明化合物和至少一种苯二氮杂I
类的组合物可制备用于向患有难治性癫痫持续状态的患者施用，其对在治疗癫痫持续状态中使用的药物至少部分或基本耐受，所述药物特别地选自地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英、磷苯妥英、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫喷妥、异丙酚及其药学上可接受的盐。
[0064]可制备包含(a)至少一种式(I)、(II)或/和(III)化合物和(b)至少一种其它活性剂，例如苯二氮杂I类的本发明药物组合物，用于预防、减轻或/和治疗癫痫持续状态(包括难治性和非-难治性癫痫持续状态)或/和癫痫。
[0065]本发明再另一方面是一种用于预防、减轻或/和治疗难治性癫痫病症的方法，其中所述方法包括对需要的受试者施用至少一种式1、II或/和III化合物，特别是拉考沙
胺，任选与其它活性剂例如苯二氮杂?类一起施用。
[0066]在一个实施方案中，所述方法进一步包含施用第二活性剂，特别是选自以下的抗癫痫药:苯二氮杂1.类、巴比妥类和除式(I)化合物外的抗惊厥剂。
[0067]本发明另一方面是`一种用于预防、减轻或/和治疗癫痫病症的方法，其中所述方法包括以治疗有效量对需要的受试者联合施用至少一种式Ι、π或/和III化合物，特别是
拉考沙胺，以及苯二氮杂革'类,特别是地西泮、劳拉西泮或/和咪达唑仑。一个实施方案包
含联合施用以下特定组合之一:拉考沙胺和地西泮、拉考沙胺和劳拉西泮、或拉考沙胺和咪达唑仑。
[0068]根据上述任一个实施方案，示例性式(I)化合物是拉考沙胺，(R)_2-乙酰氨
基-N-苄基-3-甲氧基丙酉先胺。
[0069]在本发明方法中，所述至少一种本发明化合物，单独或与至少一种其它化合物，例如苯二氮杂I类联合，优选在病症发生后，例如，在病症发生后约10分钟、约15分钟、约20
分钟、约30分钟、约40分钟、约45分钟、约60分钟或更多时间向需要的受试者施用。
[0070]术语“联合施用”是指当对受试者一起或分别施用时，多种药物可以共同有效地给受试者带来治疗益处。该联合施用也称作“联合”、“联合治疗”、“共同治疗”、“辅助治疗”或“附加治疗”。例如，一种药物可能强化或增强另一种药物的治疗效果，或者减少另一种药物的不良副作用，或一种或多种药物能以较单独使用时更低的剂量有效施用，或能提供比单独使用时更大的治疗益处，或者能补充地解决疾病或病症的不同方面、症状或病原因素。
[0071]联合给药包括在需要的受试者中施用足以达到或/和维持治疗有效的浓度，例如血浆浓度的量的所述药物的组合。联合给药包括同时或/和相继给药。同时给药包括施用作为单个组合物或作为不同组合物的所述药物。
[0072]相继施用通常包括在至多约90分钟的时间间隔内，时间间隔例如至多约60、至多约45、至多约40、至多约30、至多约20、至多约10或至多约5分钟内施用式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，以及第二活性剂。施用时间间隔可取决于药物施用的剂型和途径。可首先施用式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，或可首先施用第二活性剂。
[0073]如在本实施方案中，当所述方法进一步包含施用第二活性剂时，式(I)、(II)或
(III)化合物例如拉考沙胺，以及第二活性剂例如苯二氮杂1.类，可以配制在一种药物制
剂(单个剂型)中用于同时施用，或可以配制在两种或更多种不同的制剂(单独的剂型)中用于同时和/或相继施用。单独的剂型可通过相同途径或通过不同途径施用。
[0074]单独的剂型可任选是共同包装的，例如在单个的外包装内的单一容器或多个容器中，或者共同存在于单独的包装中(“共同存在”)。作为共同包装或共同存在的例子，考虑
在单独的容器中包含式(I)、(II)或(III)化合物和苯二氮杂?类的药剂盒。在另一个实
例中，可单独包装式(I)、(II)或(III)化合物和苯二氮杂罩'类，并且可用于互相独立销
售，但是共同销售或共同推广用于根据本发明的用途。单独的剂型也可单独和独立地给予患者，以用于根据本发明的用途。
`[0075]在本发明另一个实施方案中，治疗组合包含至少一种式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，以及至少一种苯二氮杂革类。所述组合可用于治疗对其应答的任何医学状况，包括但不限于癫痫病症如SE，例如如上所述其中此类病症是难治的或变得难治。
[0076]可联合使用任何苯二氮杂|类，特别是具有抗癫痫活性的苯二氮杂I类，如地西
泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮、氯拉$酸和氯巴占中的一个或多个。
[0077]式(I)、(II)或(III)化合物例如拉考沙胺，以及苯二氮杂?类例如地西泮、劳拉
西泮或咪达唑仑，克以治疗有效的总量和相对量存在于组合中。例如，在包含拉考沙胺和地西泮的组合中，拉考沙胺可以提供约50至约500毫克剂量的量存在并且地西泮以提供约10至约100毫克剂量的量存在。
[0078]治疗组合的每个成分可以适于想要的给药途径的药物组合物提供，例如作为可注射的组合物提供，其中静脉内给予成分。如上更完全所述的，每个药物组合物包含一种或多
种辅料成分。所述苯二氮杂|类，例如可以可商购的药物组合物的形式提供。
[0079]或者，式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，以及苯二氮杂革类可以适合具体施用途径的单个药物组合物提供。
[0080]因此，在本发明的再另一个实施方案中，药物组合物包含
[0081](a)至少一种式⑴、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺；
[0082](b)至少一种苯二氮杂,类，例如地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮、氯拉..$酸和/或氯巴占；以及[0083](c)至少一种药学上可接受的辅料。
[0084]本文所用的“药学上可接受的辅料”包括本领域中熟知的用于药物活性物质的任何和所有的上述提及的此类物质，以及任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。任何常规辅料除了与一种或两种活性成分不相容的以外，其在本实施方案的药物组合物中的使用都被关注。除上文所述的那些成分外，可任选存在一种或多种其它活性剂。
[0085]因为癫痫持续状态是紧急情况，需要立即施用式1、II或/和III化合物和任选
的其它活性剂，例如苯二氮杂I类。相继施用包括在至多5分钟、至多10分钟、至多20分
钟、至多30分钟、至多40分钟、至多60分钟或至多90分钟的时间间隔内施用式Ι、Π或/和III化合物和其它活性剂。式1、II或/和III化合物和其它活性剂的施用时间间隔可取决于剂型。可首先施用式1、II或/和III化合物，或可首先施用其它活性剂。
[0086]本发明的化合物具有通式(I)
【权利要求】
1.(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防、减轻或/和治疗癫痫发生的药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述的癫痫发生包括癫痫的发展。
3.根据权利要求2的用途，其中所述的癫痫包括慢性癫痫。
4.根据权利要求2的用途，其中所述的癫痫包括癫痫病症，该癫痫病症选自癫痫持续状态、癫痫发作、反复性癫痫发作和持续至少约10分钟的丛集性癫痫发作。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的癫痫持续状态包括难治性癫痫持续状态。
6.根据权利要求4的用途，其中所述的癫痫病症包括局部性癫痫发作、全身性癫痫发作、惊厥性癫痫发作、急性反复性癫痫发作、丛集性癫痫发作和/或非惊厥性癫痫发作。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的惊厥性癫痫发作选自强直-阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、阵挛性癫痫发作和/或肌阵挛性癫痫发作。
8.根据权利要求6的用途，其中所述的非惊厥性癫痫发作是失神或无张力性癫痫发作。
9.根据权利要求4的用途，其中所述的癫痫病症包括急性反复性癫痫发作。
10.根据权利要求1的用途，其中所述的癫痫发生由癫痫持续状态引起。
11.根据权利要求10的用途，`其中所述的癫痫持续状态是难治性癫痫持续状态。
【文档编号】A61P25/12GK103751157SQ201410040413
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2007年6月15日 优先权日:2006年6月15日
【发明者】T·施特尔 申请人:优时比制药有限公司