芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的新用途，并进一步明确了其治疗机理、有效剂量、适宜剂型，以及所述结构类似物所指的具体化合物。本发明通过实验手段明确了芬戈莫德及其结构类似物对因脑梗死所引起的淋巴细胞浸润具有缓解作用的性质，同时明确了上述缓解作用能作为脑梗死治疗的一个新靶点，进而基于芬戈莫德及其结构类似物的上述新性质确定了其用于制备治疗脑梗死药物的新用途。本发明扩大了芬戈莫德及其结构类似物的临床适应症，揭示了免疫细胞参与脑梗死病理损害的事实，本发明制备的药物对脑梗死损伤疗效显著，具有突出的推广前景。
【专利说明】芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种芬戈莫德及其结构类似物的新用途，尤其涉及一种芬戈莫德及其 结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用。
【背景技术】
[0002] 脑梗死为临床常见病，致残率及致死率都很高，除了在4. 5小时的溶栓治疗，目前 尚无有效的治疗药物。
[0003] 芬戈莫德是一种免疫调节剂，主要应用于多发性硬化的治疗，2010年已经通 过FDA的批准。它最初是由冬虫夏草(子囊菌亚门赤僵菌）培养液中提取的抗生素成分 myriocin (ISP-Ι)经化学修饰后合成的免疫抑制剂，是鞘氨醇的结构类似物，在体内磷酸 化后与位于淋巴细胞上的S1P受体结合，从而抑制淋巴细胞由二级淋巴器官向中枢神经迁 移，进而达到免疫抑制调节效果。其作用机制表现在通过作用于S1P受体能够阻断淋巴细 胞亚群进入中枢神经系统；提高血脑屏障致密性；同时通过作用于星形胶质细胞等提供神 经修复功能。
[0004] 现有技术中，芬戈莫德仅用于治疗多发性硬化，未见利用该药物治疗脑梗死的应 用。此外，由于多发性硬化是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，而脑梗死是指 局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧而发生的软化坏死，二者之间具有完全不同的致病 机理和病理特征，现有技术对二者的治疗靶点、治疗原理也不相同。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在提供一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用。 在确认芬戈莫德及其结构类似物能有效缓解脑梗死患者脑组织淋巴细胞浸润作用的基础 上，利用该性质将其应用于脑梗死药物的制备。
[0006] 为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
[0007] 芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用。
[0008] 以上技术方案中，所述脑梗死具体优选为因脑梗死所导致的免疫细胞浸润梗死 灶。
[0009] 结构类似物优选为盐酸芬戈莫德。
[0010] 所述药物的剂型优选为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
[0011] 所述药物的每日有效剂量优选为〇· 25?1. 5mg，进而优选为0· 5mg。
[0012] 本发明通过实验手段发现，脑梗死的动物模型及脑梗死患者脑组织存在大量免疫 细胞浸润梗死灶，若删除某些淋巴细胞，其临床和梗死体积都有改善。从而证明对淋巴细胞 浸润的缓解可以作为治疗脑梗死的新靶点。
[0013] 同时证明了芬戈莫德及其结构类似物能够通过对因脑梗死所引起的淋巴细胞浸 润实现缓解来起到治疗炎症的作用，进而对脑梗死起到治疗效果。
[0014] 本发明通过实验手段明确了芬戈莫德及其结构类似物对因脑梗死所引起的淋巴 细胞浸润具有缓解作用的性质，同时明确了上述缓解作用能作为脑梗死治疗的一个新靶 点，进而基于芬戈莫德及其结构类似物的上述新性质确定了其用于制备治疗脑梗死药物的 新用途。本发明扩大了芬戈莫德及其结构类似物的临床适应症，揭示了免疫细胞参与脑梗 死病理损害的事实，本发明制备的药物对脑梗死损伤疗效显著，具有突出的推广前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0015] 图1是本发明实施例1的临床试验流程图；
[0016] 图2是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德后，其外周血CD4+T 细胞含量随时间变化图；
[0017] 图3是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德后，其外周血CD8+T 细胞含量随时间变化图；
[0018] 图4是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德后，其外周血 CD19+B细胞含量随时间变化图；
[0019] 图5是本发明实施例1的临床试验中对照组、服用芬戈莫德治疗组的美国国立卫 生院卒中评分随时间变化趋势；
[0020] 图6是本发明实施例1的临床试验中持续7天时，对照组、服用芬戈莫德治疗组各 自的美国国立卫生院卒中评分与基线期时的美国国立卫生院卒中评分比较图；
[0021] 图7是本发明实施例1的临床试验中对照组、服用芬戈莫德治疗组的改良巴氏指 数随时间变化趋势；
[0022] 图8是本发明实施例1的临床试验中第90天时，对照组、服用芬戈莫德治疗组的 改良Rankin评分；
[0023] 图9是本发明实施例1的临床试验中对照组、服用芬戈莫德治疗组脑梗死体积变 化图；
[0024] 图10是本发明实施例1的临床试验中对照组、服用芬戈莫德治疗组脑补微血管的 渗出量对比图；
[0025] 图11是本发明实施例1的临床试验中对照组典型病例、服用芬戈莫德治疗组典型 病例病灶位置影像图。
【具体实施方式】
[0026] 实施例1
[0027] 1、药物的制备
[0028] 取芬戈莫德50g、淀粉2450g，从中取950g淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下 逐步向稀浆中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部搅拌均匀后制颗粒，再依次过筛、干燥、 装胶囊。
[0029] 2、实验对象的选定
[0030] 2013年3月至2013年12月间11例发病时间已超过4. 5小时不足72小时的患者 前循环的首发，梗死体积超过5ml，美国国立卫生院卒中评分超过5分的大动脉粥样硬化性 及腔隙性梗死患者，且无心律失常、黄斑水肿、患有肿瘤及免疫抑制剂应用的患者作为实验 对象，同时匹配临床及影像特点对照11人。
[0031] 3、实验方法
[0032] 将患者分成芬戈莫德治疗组和对照组，对照组进行标准脑梗死治疗；芬戈莫德治 疗组采用标准脑梗死治疗+芬戈莫德(有效成分〇. 5mg/天，连续服用3天)。治疗开始于基 线核磁扫描后1小时内且不超过72小时。首次服药时和首次服药后1、3、7天利用流式细胞 仪对外周循环淋巴细胞亚群检测。临床主要进行神经功能残障美国国立卫生院卒中评分、 生活自理能力的改良巴士指数及评价残疾程度的改良Rankin评分，同时在7天时复查患者 的头部MRI对病灶及血管渗出进行评价。实验流程如附图1所示。
[0033] 4、实验结果
[0034] 4. 1服用芬戈莫德对脑梗死患者外周血淋巴细胞亚群的影响
[0035] 如附图2?4所示芬戈莫德组患者在首次服药后72小时⑶4/⑶8/⑶19分别下降 了 67%/70%/76%，证明免疫细胞由二级免疫器官迁出进入外周循环的功能已经受到抑制。
[0036] 4. 2服用芬戈莫德对脑梗死患者神经功能的修复作用
[0037] 如附图5?8所示，脑梗死患者服用芬戈莫德后其神经功能损失明显减轻（4vs-l， p〈0. 001)，同时也促进了神经功能的康复。90天时的美国国立卫生院卒中评分，芬戈莫德组 明显优越于对照组（1. 7vs5. 8, p=0. 02)，完全康复(改良Rankin评分0-1)的比例明显高于 对照组（73%vs0%，ρ=0· 009)。
[0038] 4. 3服用芬戈莫德对脑梗死患者病灶体积及微血管渗出的影响
[0039] 如附图9所示，在7天时进行核磁扫描芬戈莫德组病灶体积发现其扩增明显受到 抑制（9vs27p=0. 05);如附图10所示，其微血管的渗出也明显受到抑制（rTl%，ll. 5vs20， p=0. 005) 〇
[0040] 4. 4服用芬戈莫德对脑梗死患者基本临床指标及影像学特点的影响
[0041] 如表1所示，基本临床指标亦反应服用芬戈莫德对脑梗死患者的治疗作用。
[0042] 表1患者基本临床及影像学特点
[0043]
【权利要求】
1. 芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述脑梗死是因脑梗死所导致的免疫细胞 浸润梗死灶。
3. 根据权利要求1或2任一项所述的应用，其特征在于所述结构类似物是盐酸芬戈莫 德。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
5. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的每日有效剂量为0. 25? 1. 5mg〇
6. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的每日有效剂量为0. 5mg。
【文档编号】A61P9/10GK104146991SQ201410135374
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年4月4日 优先权日:2014年4月4日
【发明者】施福东, 付莹, 闫亚平, 任丽, 郝峻巍, 于春水, 张宁男楠, 薛蓉, 孙娜, 李瑀靖, 金薇娜 申请人:施福东, 付莹, 闫亚平, 任丽, 郝峻巍, 于春水, 张宁男楠, 薛蓉, 孙娜, 李瑀靖, 金薇娜