芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的新用途，并进一步明确了其治疗机理、有效剂量、适宜剂型，以及所述结构类似物所指的具体化合物。本发明通过实验手段明确了芬戈莫德及其结构类似物对因脑出血所引起的淋巴细胞浸润具有缓解作用的性质，同时明确了上述缓解作用能作为脑出血治疗的一个新靶点，进而基于芬戈莫德及其结构类似物的上述新性质确定了其用于制备治疗脑出血药物的新用途。本发明扩大了芬戈莫德及其结构类似物的临床适应症，揭示了免疫细胞参与脑出血病理损害的事实，本发明制备的药物对脑出血损伤疗效显著，具有突出的推广前景。
【专利说明】芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种芬戈莫德及其结构类似物的新用途，尤其涉及一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用。
【背景技术】
[0002]脑出血为临床常见病，致残率及致死率都很高，目前常规治疗手段为手术疗法及药物支持疗法。其中手术疗法是一种本【技术领域】普遍认可的有效治疗手段，然而由于其风险较大、费用较高、对病人体质要求较高等因素的限制，影响了使用范围。而目前药物支持疗法的主要机理包括脱水降颅压、降糖、降脂等，均属于间接作用，其疗效不确切。综上所述，目前尚无被证实的确实有效的药物治疗手段。
[0003]芬戈莫德是一种免疫调节剂，主要应用于多发性硬化的治疗，2010年已经通过FDA的批准。它最初是由冬虫夏草(子囊菌亚门赤僵菌)培养液中提取的抗生素成分myr1cin (ISP-1)经化学修饰后合成的免疫抑制剂，是鞘氨醇的结构类似物，在体内磷酸化后与位于淋巴细胞上的SlP受体结合，从而抑制淋巴细胞由二级淋巴器官向中枢神经迁移，进而达到免疫抑制调节效果。其作用机制表现在通过作用于SlP受体能够阻断淋巴细胞亚群进入中枢神经系统；提高血脑屏障致密性；同时通过作用于星形胶质细胞等提供神经修复功能。
[0004]现有技术中，芬戈莫德仅用于治疗多发性硬化，未见利用该药物治疗脑出血的应用。此外，由于多发性硬化是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，而脑出血是指原发性非外伤性脑实质内出血，二者之间具有完全不同的致病机理和病理特征，现有技术对二者的治疗靶点、治疗原理也不相同。
【发明内容】
[0005]本发明旨在提供一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用。在确认芬戈莫德及其结构类似物能有效缓解脑出血患者脑组织淋巴细胞浸润作用的基础上，利用该性质将其应用于脑出血药物的制备。
[0006]为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案:
[0007]芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用。
[0008]以上技术方案中，所述脑出血具体优选为因脑出血所导致的淋巴细胞浸润对中枢造成的病理损害。
[0009]结构类似物优选为盐酸芬戈莫德。
[0010]所述药物的剂型优选为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
[0011]所述药物的每日有效剂量优选为0.25?1.5mg，进而优选为0.5mg。
[0012]本发明通过实验证明，脑出血后的炎症反应引发了血肿周围的水肿，加大了占位效应，通过继发缺血和炎症产物反应放大了细胞凋亡过程，因此脑出血后的炎症反应可以作为治疗的一个新祀点。
[0013]同时证明了芬戈莫德及其结构类似物能够通过对因脑出血所引起的淋巴细胞浸润实现缓解来起到治疗炎症的作用，进而对脑出血起到治疗效果。
[0014]本发明通过实验手段明确了芬戈莫德及其结构类似物对因脑出血所引起的淋巴细胞浸润具有缓解作用的性质，同时明确了上述缓解作用能作为脑出血治疗的一个新靶点，进而基于芬戈莫德及其结构类似物的上述新性质确定了其用于制备治疗脑出血药物的新用途。本发明扩大了芬戈莫德及其结构类似物的临床适应症，揭示了免疫细胞参与脑出血病理损害的事实，本发明制备的药物对脑出血损伤疗效显著，具有突出的推广前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]图1是本发明实施例1的临床试验流程图；
[0016]图2是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德前后，其外周血CD4+T细胞含量变化图；
[0017]图3是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德前后，其外周血⑶8+T细胞含量变化图；
[0018]图4是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德前后，其外周血⑶19+B细胞含量变化图；
[0019]图5是本发明实施例1的临床试验中受试患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血肿体积变化图；
[0020]图6是本发明实施例1的临床试验中受试患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血肿周围水肿体积变化图；
[0021]图7是本发明实施例1的临床试验中受试患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血肿周围水肿体积与血肿体积的比例变化图；
[0022]图8是本发明实施例1的临床试验中服用芬戈莫德组典型病例与对照组典型病例病灶位置影像图。
【具体实施方式】
[0023]实施例1
[0024]1、药物的制备
[0025]取芬戈莫德50g、淀粉2450g，从中取950g淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下逐步向稀浆中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部搅拌均匀后制颗粒，再依次过筛、干燥、
装胶囊。
[0026]2、实验对象选定
[0027]2013年3月至2013年12月间11例发病时间不超过72小时、血肿体积在5ml到30ml之间、格拉斯哥昏迷指数不低于6分的自发性天幕下脑实质出血的患者，且无心律失常、黄斑水肿、患有肿瘤及免疫抑制剂应用的患者作为实验对象，同时匹配临床及影像特点对照12人。
[0028]3、实验方法
[0029]将患者分成芬戈莫德治疗组和对照组，对照组进行标准脑出血治疗；芬戈莫德治疗组，标准脑出血治疗+芬戈莫德(有效成分0.5mg/天，连续服用3天)。治疗开始于基线CT扫描后I小时内且不超过72小时。首次服药时和首次服药后1、3、7天利用流式细胞仪对外周循环淋巴细胞亚群检测。临床主要进行神经功能残障格拉斯哥昏迷指数、美国国立卫生院卒中评分及生活自理能力的改良巴氏指数和残疾程度的改良Rankin评分，同时在7天及14天时复查患者的头部MR对病灶及血管渗出进行评价。实验流程如附图1所示。
[0030]4、实验结果
[0031]4.1服用芬戈莫德对脑出血患者外周血淋巴细胞亚群的影响
[0032]如附图2?4所示芬戈莫德组患者在首次服药后72小时⑶4/⑶8/⑶19分别下降了 75%/63%/83%，证明免疫细胞由二级免疫器官迁出进入外周循环的功能已经受到抑制。
[0033]4.2服用芬戈莫德对脑出血患者病灶部位水肿的疗效
[0034]如附图6?8所示，7天以及14天的核磁扫描芬戈莫德组血肿周围水肿体积明显减少(rPHE, 2.5vs6.4，Ρ〈0.0001 ；2.6vs7.7，P=0.003)。7天时的水肿体积也提示明显降低(Ev,47vsl08, P=0.04)。
[0035]4.3服用芬戈莫德对脑出血患者基本临床指标及影像学特点的影响
[0036]如表I所示，临床神经功能明显改善，7天时对比对照组的格拉斯哥昏迷指数15比例(100%vs50%p=0.01)及美国国立卫生院卒中评分降低(7.5vs0.5，p〈0.001)。90天时的改良巴氏指数95-100比例，芬戈莫德组明显优越于对照组(63%vs0%，p=0.001)，完全康复(改良Rankin评分0_1)的比例明显高于对照组(63%vs0%, p=0.001)。
[0037]表I患者基本临床及影像学特点
[0038]
对照组治疗组[pW
_ ^(N=12)__(N=11)__
接受治疗时间，小时__12.2 ±13.119.5 ±19.5 0.50
年齡，岁—58.2 ±9.1"^5.7 ±12.3 0.57
女性性别比例，η (%)— 1 (9)7 (64)<0.001
既往史,η
既往出血、缺血性卒中、糖0/0/12/10/3/11/3
_尿病、高血压病史____
既往服药史,η (%)——
华法林抗凝治疗_0(0)0(0)1.00
抗枪治疗-O (O)2 (18)0.21
酒精成瘾史,η (%)~6 (50)— 3 (27)0.40
临床特点一一
_收缩,丨 k, mm Hg_ 160 ±21156 ±28 ~090
舒张J k, mm Hg一 94 ± 1286 ± 160.53
入院格拉斯哥昏迷指数 —12.8 ±2.511.5 ±2.4 0.30—
入院美国国立卫生院卒中13.0 ±5.315.6 ±6.0 026
评分____
入院时血肿体积，ml 一 15.4 ±8.316.7 ±6.7 0.68
血肿部位0/120/111^00
_(脑叶/脑实质深部____
破人脑室，η 1 1 I 1.00*脑实质深部表示基底节、丘脑，小脑和脑干除外。数据采用均数土标准差表示。_
[0039]如附图8所示，与对照组相比，服用芬戈莫德组病人的损伤部位没有出现明显扩大，表明芬戈莫德对脑出血损伤具有较明显的治疗作用。
[0040]以上实验结果充分证明，芬戈莫德对脑出血、尤其是因脑出血导致的水肿具有显著的治疗效果；同时证明，在急性期抑制免疫细胞入脑可降低神经功能缺失和恶化，很可能是通过抑制了颅内免疫细胞对炎症环境的调控和维持的功能，从而抑制了炎症，降低了炎症的急性期的继发病理损害而实现的。
[0041]实施例2
[0042]取芬戈莫德50g、淀粉2450g，从中取950g淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下逐步向稀浆中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部搅拌均匀后制颗粒，再依次过筛、干燥，形成颗粒剂。
[0043]实施例3
[0044]取芬戈莫德50g、淀粉2300g、硬脂酸镁150g，从中取950g淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下逐步向稀浆中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德以及全部硬脂酸镁，全部搅拌均匀后干燥并压制成片，包薄膜衣，形成片剂。
[0045]实施例4
[0046]取芬戈莫德50g，淀粉2300g和纤维素适量过筛，并充分混匀，将适量聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒与60°C干燥，将羟甲基淀粉钠盐，6%硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
[0047]以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑出血药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述脑出血是因脑出血所导致的淋巴细胞浸润对中枢造成的病理损害。
3.根据权利要求1或2任一项所述的应用，其特征在于所述结构类似物是盐酸芬戈莫德。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的每日有效剂量为0.25?1.5mg0
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的每日有效剂量为0.5mg。
【文档编号】A61K31/137GK104161742SQ201410136059
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年4月4日 优先权日:2014年4月4日
【发明者】施福东, 付莹, 闫亚平, 郝峻巍, 于春水, 张宁男楠, 任丽, 李瑀靖, 孙娜, 韩伟, 金薇娜 申请人:施福东, 付莹, 闫亚平, 郝峻巍, 于春水, 张宁男楠, 任丽, 李瑀靖, 孙娜, 韩伟, 金薇娜