牙科用树脂改性的玻璃离聚物组合物的制作方法
【专利摘要】牙科用树脂改性的玻璃离聚物组合物，其包括酸性聚合物；酸性可聚合单体，其选自4-甲基丙烯酰氧基烷基偏苯三酸酐、4-甲基丙烯氧基烷基偏苯三酸及其组合；非酸性可聚合单体；氟铝硅酸盐玻璃填料；水；和至少一种聚合引发剂体系。牙科用树脂改性的玻璃离聚物组合物可用于牙科修复组合物、牙髓组合物和/或正畸组合物，并提供对于牙齿结构增强的粘合性质。
【专利说明】牙科用树脂改性的玻璃离聚物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及牙科用树脂(dental resin)改性的玻璃离聚物组合物,其提供对牙齿结构的增强的粘合性。
【背景技术】
[0002]牙科粘固剂(dental cements)用于将修复装置(prosthetic device),例如嵌体、镶嵌物、齿冠或桩(post)附加至牙齿结构上，从而病牙能恢复其功能和美观。牙科粘固剂还可用于把正畸装置(orthodontic device),例如正畸托架或正牙带环附加至牙齿结构上以矫正不重合的牙齿或调节牙齿间的缝隙。牙科粘固剂还可用作根管封闭剂。
[0003]当将修复和正畸装置粘结至牙齿结构时，有多种多样类型的牙科粘固剂可供牙科医师选择，它们包括，例如⑴磷酸锌粘固剂，⑵羧酸锌粘固剂，⑶氧化锌丁香油酚(ZOE)粘固剂，(4)玻璃离聚物粘固剂，(5)树脂粘固剂以及(6)树脂改性的玻璃离聚物(RMGI)粘固剂。每一类粘固剂具有其自身相伴的优势和缺点，在下面讨论。
[0004]例如，磷酸锌粘固剂利用氧化锌和磷酸间的酸-碱凝固反应。通常，磷酸锌粘固剂作为粉末/液体体系提供，其需要在施用前手动混合粉末和液体组分。手动混合会成为脏乱的步骤，并且经常由于粉末和液体组分的不适当的重量/定量供应而缺乏一致性。另外，磷酸锌粘固剂对牙齿结构的粘合强度较差，不透光性高(较差的美观)并且在口腔环境中具有很高的溶解性。磷酸锌粘固剂还具有非常低的初始PH，其会在凝固的早期阶段引起刺激或敏感。 [0005]羧酸锌粘固剂利用氧化锌和聚羧酸间的酸-碱凝固反应。相比较而言，相比于它们的磷酸锌对应物，羧酸锌粘固剂对牙髓组织(pulp tissue)更温和并且对牙齿结构的粘合性提高。然而，羧酸锌粘固剂具有很短的工作时间，高的不透光性，低的机械强度并且在粘结前需要另外的调理步骤。
[0006]氧化锌丁香油酚(ZOE)粘固剂利用氧化锌和丁香油酚之间在水存在下的酸-碱凝固反应以形成锌丁香油酚(eugenolate)螯合物。ZOE粘固剂具有低的机械强度，较差的粘合性，较差的美观以及在水中高的溶解性，因此其仅适于作为暂时的或临时的粘固剂使用。
[0007]树脂粘固剂利用甲基丙烯酸单体的自由基聚合凝固反应。树脂粘固剂通常使用无机玻璃填料来加固并且具有很好的机械强度，讨人喜欢的美观性以及在水中较低的溶解性。当树脂粘固剂与粘合剂组合使用时，显示出对牙齿结构优异的粘合强度。因此，树脂粘固剂最适宜粘固美观但易碎的陶瓷修复。然而，树脂粘固剂相当疏水并且对水/唾液污染敏感。树脂粘固剂对技术相当敏感，并且由于它们复杂的连接协议需要分离粘合剂，可能会导致术后敏感性。
[0008]玻璃离聚物粘固剂利用聚羧酸和氟铝硅酸盐玻璃填料之间的酸-碱凝固反应。与磷酸锌粘固剂相比，玻璃离聚物粘固剂通常显示出改善的粘合性，在水中减少的溶解性，改善的机械强度以及由于长期持续释放的氟化物而具有额外的抗龋齿性益处。然而，凝固反应对于水/湿度污染非常敏感，并且在凝固早期阶段需要干燥。当与树脂粘固剂相比时，玻璃离聚物粘固剂非常易碎，并且它们对于牙齿结构的粘合强度非常低。
[0009]已经进行了多种尝试以将树脂粘固剂化学与玻璃离聚物粘固剂化学相结合以形成树脂改性的玻璃离聚物(RMGI)粘固剂。Akahane等人(美国专利号5，063，257)将可聚合的单体、光引发剂、表面活性剂和还原剂加入玻璃离聚物组合物中以使得到的RMGI组合物可以经过酸-碱反应和自由基光聚合反应来固化。Mitra等人(美国专利号5，130,347和5，925，715)将光引发剂体系加入玻璃离聚物组合物中，并经由酰胺键联向聚羧酸加入可聚合基团，以使得到的RMGI组合物可以经过酸-碱反应和自由基光聚合反应来固化。Jandourek (ΕΡ0, 329, 268A2)将光引发剂体系、可聚合单体和可聚合聚羧酸加入玻璃离聚物组合物中以使得到的RMGI组合物可以经过酸-碱反应和自由基光聚合反应来固化。Mitra等人(美国专利号5，154，762)将氧化还原引发剂体系连同可聚合单体和可聚合聚羧酸一起加入玻璃离聚物组合物中以使得到的RMGI组合物可以经过酸-碱反应和自由基聚合反应来固化，也可通过光引发剂或氧化还原引发剂体系来固化。Nakaseko (美国专利号6，214，101)通过将可聚合单体和胶囊化聚合引发剂加入玻璃离聚物组合物中以制备糊剂/糊剂RMGI组合物。
[0010]相应地，RMGI粘固剂结合玻璃离聚物粘固剂与树脂粘固剂的凝固化学。RMGI粘固剂组合物保留长期持续氟化物释放的益处，并且提供改善的机械强度、断裂韧度、美观性以及优于那些传统玻璃离聚物单独的粘合性。并且由于亲水性和自粘性，相比于树脂粘固剂，RMGI粘固剂通常对于水分//唾液污染较不敏感并且对技术较不敏感。然而，之前的RMGI粘固剂组合物对于牙齿结构的结合强度还显著低于与粘结剂组合使用的树脂粘固剂。因此，需要进一步提高RMGI粘固剂组合物的粘合性。
【发明内容】
[0011]依据本发明【具体实施方式】的实施方案的牙科用树脂改性的玻璃离聚物组合物提供对于牙齿结构增强的粘合强度，以及简化的恢复过程。为此，本发明的实施方案提供一种牙科用RMGI组合物，其包含(a)具有多个酸性官能团的酸性聚合物，所述酸性官能团选自羧酸、羧酸酐及其组合，其中所述酸性聚合物的重均分子量在约3，000至约100，000的范围内；(b)酸性可聚合单体，其选自4-(甲基)丙烯酰氧基烷基偏苯三酸酐、4-(甲基)丙烯酰氧基烷基偏苯三酸及其组合；(c)具有至少一个可聚合基团的非酸性可聚合单体，所述可聚合基团选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基和乙烯基；(d)氟铝硅酸盐玻璃填料；(e)水；和(f)至少一种聚合引发剂体系，其选自光引发剂体系、氧化还原引发剂体系、碱性芳香族亚磺酸盐及其组合。
[0012]依据本发明的另一个实施方案，提供牙科用树脂改性的玻璃离聚物组合物试剂盒，该试剂盒包含上述组合物的(a)-(f)组分，第一部分至少包括氟铝硅酸盐填料(d)，与第一部分分别包装的第二部分至少包括酸性聚合物(a)和酸性可聚合单体(b)。组分(C)、
(e)和(f)包括在一个或两个部分中。所述试剂盒进一步包括均匀混合第一部分与第二部分以形成混合的树脂改性的玻璃离聚物组合物和将混合的树脂改性的玻璃离聚物组合物施用于牙科基质的说明书(instructions)。
[0013]本发明的这些和其他方面通过阅读下面详细的说明书和随附的权利要求书更加显而易见。【具体实施方式】
[0014]除非另外说明，这里使用的术语“(甲基)丙烯酸酯”指“丙烯酸酯”或“甲基丙烯酸酯”，术语“(甲基)丙烯酰胺基”指“丙烯酰胺基”或“甲基丙烯酰胺基”，术语“(甲基)丙烯酰氧基”指“丙烯酰氧基”或“甲基丙烯酰氧基”。
[0015]本发明的实施方案涉及牙科用RMGI组合物，其包括酸性聚合物、酸性可聚合单体、非酸性可聚合单体、氟铝硅酸盐玻璃填料、水和至少一种聚合引发剂体系。依据本发明的另一个实施方案，牙科用RMGI组合物可作为试剂盒来提供，以保持多种反应性组分的分离。在混合牙科用RMGI组合物的组分时，获得的混合物适用于各种直接和间接的牙科应用，包括但不限于填充物(fillings)、正畸保持器、牙架(bridge)、空间保持器(spacemaintainers)、牙齿替代器具(tooth replacement appliances)、义齿、齿冠、桩、护封(jackets)、嵌体、镶嵌物、牙面、贴面、侧面、移植物、基牙(abutments)、粘固剂、粘合剂和夹板，并提供对牙齿基体改善的粘合强度，例如牙本质、牙釉质、牙用合金、氧化锆、陶瓷材料或瓷，并且还保持其他所需的性质。
[0016]更特别地， 依据本发明，牙科用RMGI组合物包括:
[0017](a)具有多个酸性官能团的酸性聚合物，所述酸性官能团选自羧酸、羧酸酐及其组合，其中所述酸性聚合物的重均分子量在约3，000至约100，000的范围内；
[0018](b)酸性可聚合单体，其选自4_(甲基)丙烯酰氧基烷基偏苯三酸酐、4_(甲基)丙烯酰氧基烷基偏苯三酸及其组合；
[0019](C)具有至少一个可聚合基团的非酸性可聚合单体，所述可聚合基团选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基和乙烯基；
[0020](d)氟铝硅酸盐玻璃填料；
[0021](e)水；和
[0022](f)至少一种聚合引发剂体系，其选自光引发剂体系、氧化还原引发剂体系、碱性芳香族亚磺酸盐及其组合。
[0023]对于组分(a)，至少一种酸性聚合物用于牙科用RMGI组合物中。酸性聚合物包括多个酸性官能团，酸性官能团选自羧酸、羧酸酐及其组合。酸性聚合物的特征在于重均分子量在约3，000至约100，000的范围内，其中重均分子量通过凝胶渗透色谱法(GPC)使用各种已知分子量的聚丙烯酸作为标准来测定。在另一实施方案中，酸性聚合物具有约5，000至约100,000范围内的重均分子量。例如，酸性聚合物的重均分子量可以为约5，000、约10，000、约 15，000、约 25，000、约 35，000、约 45，000、约 55，000 或约 75，000，或在前述的组合的范围内。
[0024]在一个实施方案中，组分(a)至少包括α，β -不饱和羧酸或羧酸酐的均聚物或共聚物。示例的单体α，不饱和羧酸或羧酸酐包括但不限于丙烯酸、马来酸、马来酸酐、富马酸、衣康酸、衣康酸酐、乌头酸、乌头酸酐、甲基富马酸、柠康酸、柠康酸酐、戊烯二酸、戊烯二酸酐。例如，酸性聚合物可包括一种前述示例的α，β不饱和羧酸或羧酸酐的均聚物，或两种或多种前述示例的α，β不饱和羧酸或羧酸酐的共聚物。
[0025]依据一个实施方案，组分(a)为具有多个烯键式不饱和基团的可聚合酸性聚合物，所述烯键式不饱和基团选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、乙烯基及其组合。适宜的可聚合酸性聚合物包括在Mitra的美国专利申请号5，130，347中公开的那些。在一个实施方案中，可聚合酸性聚合物包含单体酸的均聚物或共聚物，单体酸选自丙烯酸、马来酸、马来酸酐、富马酸、衣康酸、衣康酸酐、乌头酸、乌头酸酐、甲基富马酸、柠康酸、柠康酸酐、戊烯二酸、戊烯二酸酐及其组合，其中烯键式不饱和基团经由多个酸性官能团的至少一部分共价连接于均聚物或共聚物上。
[0026]例如，依据一个实施方案，可聚合基团连接于聚合物或共聚物上，其通过使键联至烯键式不饱和部分的合适的反应性官能团与聚合物或共聚物上的羧酸酐官能团反应。此外，在一个实施方案中，剩余羧酸酐基团的部分或全部转化为羧酸基团。
[0027]在一个实施方案中，可聚合酸性聚合物为羟基烷基(甲基)丙烯酸酯与丙烯酸和单体的共聚物的反应产物，所述单体选自衣康酸酐、马来酸酐、柠康酸酐、乌头酸酐和戊烯二酸酐或其组合。依据这一实施方案，(甲基)丙烯酸酯基团通过酯键连接到聚合物上，所述酯键由羟基烷基(甲基)丙烯酸酯的羟基与酸酐基团反应得到。示例的可聚合酸性聚合物包括羟基烷基(甲基)丙烯酸酯与丙烯酸和单体的共聚物的反应产物，所述单体选自衣康酸酐、马来酸酐、柠康酸酐、乌头酸酐和戊烯二酸酐或其组合。其他示例的可聚合酸性聚合物包括羟基乙基(甲基)丙烯酸酯与丙烯酸和衣康酸酐的共聚物的反应产物；或羟基乙基(甲基)丙烯酸酯与丙烯酸和马来酸酐的共聚物的反应产物。在一个实施方案中，(甲基)丙烯酸酯基团仅通过部分可用的羧酸酐基团连接到聚合物或共聚物上，因此提供具有多个酸酐基团的聚合物或共聚物。在另一个实施方案中，(甲基)丙烯酸酯基团仅通过部分可用的酸酐基团连接到聚合物或共聚物上，而剩余的羧酸酐基团部分或全部转化为羧酸基团。
[0028]依据本发明的实施方案，酸性聚合物(a)的存在量可以为牙科用RMGI组合物的约0.5重量％至约50重量％，其中重量％基于牙科用RMGI组合物的总重量。在一个实施方案中，酸性聚合物(a)的 存在量可以为牙科用RMGI组合物的约I重量％至约30重量％。在一个实施方案中，酸性聚合物(a)的存在量可以为牙科用RMGI组合物的约2重量％至约20
重量％。
[0029]对于组分(b)，在牙科用RMGI组合物中使用至少一种酸性可聚合单体。依据本发明的实施方案，酸性可聚合单体选自4-(甲基)丙烯酰氧基烷基偏苯三酸酐、4-(甲基)丙烯酰氧基烷基偏苯三酸及其组合。组分(b)提供对于玻璃离聚物组合物显著改善的粘合性。在一个实施方案中，酸性可聚合单体(b)选自4-(甲基)丙烯酰氧基乙基偏苯三酸酐、4_(甲基)丙烯酰氧基丙基偏苯三酸酐、4-(甲基)丙烯酰氧基丁基偏苯三酸酐、4-(甲基)丙烯酰氧基乙基偏苯三酸、4-(甲基)丙烯酰氧基丙基偏苯三酸、4-(甲基)丙烯酰氧基丁基偏苯三酸及其组合。在另一个实施方案中，酸性可聚合单体(b)选自4-(甲基)丙烯酰氧基乙基偏苯三酸酐、4-(甲基)丙烯酰氧基乙基偏苯三酸及其组合。依据本发明的实施方案，酸性可聚合单体(b)的存在量基于牙科用RMGI组合物的总重量可以为约0.5重量％至约50重量％。例如，酸性可聚合单体(b)的存在量可以为牙科用RMGI组合物的约I重量％至约30重量％。在另一个实施方案中，酸性可聚合单体(b)的存在量可以为牙科用RMGI组合物的约2重量％至约20重量％。
[0030]对于组分(C)，在牙科用RMGI组合物中使用至少一种非酸性可聚合单体。依据本发明的实施方案，非酸性可聚合单体包括至少一个可聚合基团，其选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基和乙烯基。在一个实施方案中，非酸性可聚合单体(C)具有至少一个可聚合基团，所述可聚合基团选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基。示例的可聚合单体包括但不限于，(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)十三烷基酯、(甲基)丙烯酸2-乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸2’ -乙氧基-2-乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸羟丁酯、二(甲基)丙烯酸甘油酯、单(甲基)丙烯酸甘油酯、二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸二乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸三乙二醇酯(TEGDMA)、二(甲基)丙烯酸四乙二醇酯、单-(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯、二 _(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯、单_(甲基)丙烯酸聚丙二醇酯、二 _(甲基)丙烯酸聚丙二醇酯、单_(甲基)丙烯酸聚丁二醇酯、二 _(甲基)丙烯酸聚丁二醇酯、二(甲基)丙烯酸己二醇酯、三羟基丙烷三(甲基)丙烯酸酯；甲基丙烯酸2-羟乙酯与2，4，4-三甲基己烷二异氰酸酯的反应产物(UDMA)、2，2-双[4- (2-羟基-3-甲基丙烯酰基丙氧基)-苯基]丙烷(双-GMA)、乙氧基化双酚A 二甲基丙烯酸酯(“EBPADMA-n”，n =分子中环氧乙烷的全部摩尔数，例如2_20单元)、四氢糠基(甲基)丙烯酸酯、N，N’ -亚甲基双(丙烯酰胺)、N，N’ -亚乙基双(丙烯酰胺)、N，N’ -亚丁基双(丙烯酰胺)或其组合。依据另一实施方案，非酸性可聚合单体(c)包括至少一个羟基基团和至少一个烯键式不饱和基团。具有至少一个羟基基团和至少一个烯键式不饱和基团的可聚合单体的实例包括但不限于:(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸羟丁酯、二(甲基)丙烯酸甘油酯、单(甲基)丙烯酸甘油酯、(甲基)丙烯酸2-羟乙氧基乙酯、2，2_双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰基丙氧基)-苯基]丙烷或其组合。依据本发明的实施方案，非酸性可聚合单体(c)的存在量基于牙科用RMGI组合物的总重量可以为约0.5重量％至约50重量％。例如，在一个实施方案中，非酸性可聚合单体(c)的存在量可以为牙科用RMGI组合物的约I重量％至约40重量％。在另一个实施方案中，非酸性可聚合单体(c)的存在量可以为牙科用RMGI组合物的约2重量％至约30重量％。
[0031]对于组分(d)，在牙科用RMGI组合物中使用至少一种氟铝硅酸盐玻璃填料。氟铝硅酸盐玻璃填料对酸具有离子反应性，所述酸例如酸性聚合物(a)或酸性可聚合单体(b)。这里使用的“离子反应性”的意思为当细碎的氟铝硅酸盐玻璃填料(d)与酸性聚合物(a)和/或酸性可聚合单体(b)在水(e)存在下混合时，可观察到混合的组合物粘度增加或变硬。依据本发明的实施方案，氟铝硅酸盐玻璃填料为平均粒径在约0.02微米至约20微米的范围内的细碎填料。细碎的氟铝硅酸盐玻璃填料的平均粒径可通过采用激光散射方法的传统的粒径测量仪器来测定。这样的仪器的实例为Horiba Model910Laser ScatteringParticle Size Analyzer (Horiba Inc., Irvine, CA)。在一个实施方案中，细碎的氟招娃酸盐玻璃填料的平均粒径在约0.10微米至约10微米范围内。依据一方面，细碎的氟铝硅酸盐玻璃填料可进一步包含钙、锶、钡、稀土金属、锆、锌及其组合。示例的稀土金属包括但不限于镱、钇或其组合。在一个实施方案中，可使用偶联剂处理氟铝硅酸盐玻璃填料的表面或涂覆以增强填料和树脂基质间的界面结合以及改善机械性质。在一个实施方案中，偶联剂为具有至少一个可聚合基团的硅烷化合物，所述可聚合基团选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺和乙烯基。可用的偶联剂的实例包括但不限于Y-甲基丙烯酰基氧基丙基三甲氧基硅烷(MPTMS)、Y -甲基丙烯酰基氧基丙基三乙氧基硅烷、Y -甲基丙稀酸基氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、乙烯基二甲氧基硅烷和乙烯基二乙氧基硅烷。另一些可用的偶联剂的实例为具有酸性官能团和可聚合基团的化合物，所述可聚合基团选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺和乙烯基。可用的实例包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸和马来酸。依据本发明的实施方案，氟铝硅酸盐玻璃填料(d)的存在量基于牙科用RMGI组合物总重量的约I重量％至约85重量％。例如，在一个实施方案中，氟铝硅酸盐玻璃填料(d)的存在量为牙科用RMGI组合物的约5重量％至约80重量％。在另一个实施方案中，氟铝硅酸盐玻璃填料(d)的存在量为牙科用RMGI组合物的约20重量％至约80重量％。
[0032]对于组分(e)，水提供在酸性聚合物(a)和/或酸性可聚合单体(b)和氟铝硅酸盐玻璃填料(d)之间发生的离子酸碱反应所需的介质。依据本发明的实施方案，水(e)的存在量基于牙科用RMGI组合物总重量可以为约0.5重量％至约40重量％。例如，在一个实施方案中，水(e)的存在量为牙科用RMGI组合物的约1.0重量％至约30重量％。在另一个实施方案中，水(e)的存在量为牙科用RMGI组合物的约2.0重量％至约25重量％。
[0033]对于组分(f)，在牙科用RMGI组合物中使用至少一种聚合引发剂体系。依据本发明的实施方案，聚合引发剂体系可以是光引发剂体系、氧化还原引发剂体系、碱性芳香族亚磺酸盐及其组合。在一个实施方案中，将光引发剂加入组合物中。光引发剂可以是任何在暴露于光源的时候可产生自由基并引起组合物聚合或硬化的化合物或化合物的组合。光源可以是任何牙科用光固化光，其可在可见或紫外线范围内发光。光引发剂的实例包括但不限于二酮化合物:安息香、安息香醚和酯、2，2_ 二乙氧基苯乙酮、单酰基氧化膦、公开于Ellrich等人的美国专利号4，792，632中的二酰基氧化膦、二芳基碘盐、三芳基锍盐及光引发剂的任意混合物。二酮化合物的实例包括但不限于樟脑醌和1-苯基-1，2-丙二酮。另外，共引发剂可与光引发剂一起使用以增强固化效果。共引发剂包括叔胺和亚磺酸盐化合物。示例的共引发剂包括但不限于4-(N，N-二甲氨基)苯甲酸乙酯、4-(N，N-二甲氨基)苯甲酸、4-(N，N-二甲氨基)苯甲腈、4-(N，N-二甲氨基)苯甲醛、4-(N，N-二甲氨基)苯甲酸-2-(乙基己酯)、N，N- 二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯、N，N- 二甲氨基苯乙醇、苯亚磺酸钠和甲苯亚磺酸钠。依据一个实施方案，光引发剂体系包括樟脑醌和叔胺的组合，例如4-(N，N-二甲氨基)苯甲酸乙酯、4-(N，N-二甲氨基)苯甲酸、4-(N，N-二甲氨基)苯甲腈、4-(N，N-二甲氨基)苯甲醛、4-(N，N-二甲氨基)苯甲酸-2-(乙基己酯)、N，N-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯、N，N-二甲氨基苯乙醇。在另一实施方案中，光引发剂体系包括樟脑醌和二酰基氧化膦或单酰基氧化膦的组合。在另一个实施方案中，光引发剂体系包括樟脑醌、叔胺和二酰基氧化膦或单酰基氧化膦的组合。依据本发明的实施方案，光引发剂的存在量基于牙科用RMGI组合物的总重量为约0.01重量％至约10重量％。例如，光引发剂的存在量可以为牙科用RMGI组合物的约0.05重量％至约5重量％。
[0034]依据另一实施方案，将氧化还原引发剂体系加入到牙科用RMGI组合物中。氧化还原引发剂体系通常包含至少一种还原剂和至少一种氧化剂。当还原剂和氧化剂混合在一起时，进行氧化还原反应以产生自由基并引发单体的聚合，导致混合组合物的固化或硬化。可以使用任意成对的还原剂和氧化剂，只要其能有效地引发单体的聚合。
[0035]还原剂包括但不限于芳族亚磺酸盐、脂肪族亚磺酸盐、硫脲、取代的硫脲、Fe(II)盐、Cu(I)盐、Co(II)盐、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和盐、巴比妥酸和巴比妥酸衍生物和盐。在一个实施方案中，还原剂为取代的硫脲。取代的硫脲包括但不限于1-(2-吡啶基)-2-硫脲、1-乙酰基-2-硫脲、1-(2-四氢糠基)-2-硫脲、1-苯甲酰基硫脲、1-苯甲酰基-3-苯基硫脲和1，1，3，3-四甲基硫脲。在一个实施方案中，还原剂选自巴比妥酸、巴比妥酸衍生物、巴比妥酸盐及其组合。在另一实施方案中，还原剂选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、抗坏血酸盐及其组合。依据本发明的实施方案，一种或多种还原剂的存在量基于牙科用RMGI组合物的总重量可以为约0.01重量％至约10重量％。例如，还原剂的存在量可为牙科用RMGI组合物的约0.1重量％至约3重量％。
[0036]氧化剂包括但不限于具有至少一个氢过氧化物基团连接在至少一个叔碳上的叔氢过氧化物化合物；Cu(II)盐，例如Cu(II)乙酰丙酮化物、Cu(II)苯甲酰基丙酮化物或Cu(II)环己基丁酸盐；Fe(III)盐，例如FeCl3、Fe (III)苯甲酰基丙酮化物或Fe (III)环己基丁酸盐；Co(III)盐；过硫酸盐；高锰酸盐及其组合。在一个实施方案中，使用叔氢过氧化物化合物。示例的叔氢过氧化物化合物包括但不限于，叔-丁基氢过氧化物、叔-戊基氢过氧化物、P- 二异丙基苯氢过氧化物、异丙基苯氢过氧化物、菔烷氢过氧化物、P-甲烷氢过氧化物和1，1，3，3-四甲基丁基氢过氧化物。在一个实施方案中，氧化剂选自过硫酸盐、高锰酸盐及其组合。过硫酸盐的实例包括但不限于过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸锂和过硫酸铵。依据本发明的实施方案，一种或多种氧化剂的存在量基于牙科用RMGI组合物的总重量可以为约0.01重量％至约10重量％。例如，一种或多种氧化剂总的存在量可为牙科用RMGI组合物的约0.1重量％至约5重量％。
[0037]在一个实施方案中，加入亚磺酸盐作为引发剂。可以使用芳族亚磺酸盐和/或脂肪族亚磺酸盐。芳族亚磺酸盐的实例包括但不限于苯亚磺酸钠、苯亚磺酸锂、P-甲苯亚磺酸钠和P-甲苯亚磺酸锂。
[0038]光引发剂体系、氧化还原引发剂体系和亚磺酸盐化合物可以单独或彼此组合加入。在一个实施方案中， 在组合物中使用光引发剂体系和氧化还原引发剂体系的组合。在另一个实施方案中，在组合物中使用光引发剂体系和亚磺酸盐化合物的组合。在另一个实施方案中，光引发剂、氧化还原引发剂和亚磺酸盐全部加入组合物中。
[0039]依据一个实施方案,牙科用RMGI组合物可进一步包含组分(g)至少一种细碎的填料，其对酸性聚合物(a)或酸性可聚合单体(b)没有离子反应性。对酸性部分没有离子反应性的填料的实例包括但不限于无机盐、氟化物、硅酸盐玻璃、铝硅酸盐玻璃、铝硼硅酸盐玻璃、石英、二氧化硅、氧化锆、氧化锆-二氧化硅或聚合填料。在一个实施方案中，对酸性聚合物(a)或酸性可聚合单体(b)没有离子反应性的细碎的填料(g)选自氟化锶、氟化镱、氟化钇、硫酸钡、钨酸钡、氧化锆、石英、二氧化硅和聚合填料。适宜的二氧化硅填料包括气相二氧化硅、胶体二氧化硅和/或沉淀二氧化硅。二氧化硅填料的实例包括由Degussa (Ridgefield Park, NJ)销售的Aerosil?系列，例如 0X-50、0X_130 和 0Χ-200 二氧化硅，以及由 Cabot Corp (Tuscola, IL)销售的Cab-O-Sil? M5 和Cab-O-Sil? TS-530 二氧化硅。细碎的填料(g)还可包括纳米颗粒，例如通过溶胶-凝胶过程得到的那些。可使用不同填料的混合物。在一个实施方案中，细碎的填料(g)为不透射线的无机填料，其用于增大X-射线的对比能力。不透射线的无机填料的实例包括但不限于含有高原子数的元素，例如Sr、Y、Zr、Ba、La、Hf、Zn、B1、W、稀土金属及其组合的金属、盐、氧化物、氟化物、硅酸盐玻璃、铝硅酸盐玻璃、铝硼硅酸盐玻璃和氟铝硅酸盐玻璃。[0040]一方面，无机填料的表面可使用偶联剂处理或涂覆以增强填料和树脂基质间的界面结合并提高机械性质。在一个实施方案中，偶联剂为具有至少一个可聚合基团的硅烷化合物，所述可聚合基团选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺和乙烯基。可用的偶联剂的实例包括但不限于Y-甲基丙烯酰基氧基丙基三甲氧基硅烷(MPTMS)、Y-甲基丙烯酰基氧基丙基三乙氧基硅烷、Y-甲基丙烯酰基氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷和乙烯基三乙氧基硅烷。
[0041]依据一个实施方案,所述细碎的填料(g)为聚合填料。聚合填料可包含约5%至约100 %重量的聚合基质和约O %至约95 %重量的至少一种无机填料。在一个实施方案中,聚合基质包含一种或多种热固性材料。作为实例，聚合填料可通过磨碎聚合物或聚合复合物来获得平均粒径大于约1.0微米且小于约50微米的细颗粒。在一个实施方案中，聚合填料具有大于约2微米且小于30微米的平均粒径。在一个实施方案中，细碎的填料(g)的存在量基于牙科用RMGI组合物可以为0.5重量％至约70重量％。例如，在一个实施方案中，组分(g)的存在量为牙科用RMGI组合物的约I重量％至约60重量％。在一个实施方案中，组分(g)的存在量为牙科用RMGI组合物的约2重量％至约50重量％。
[0042]在一个实施方案中，牙科用RMGI组合物任选进一步包含不含任何可聚合基团的非聚合酸性化合物，例如多元酸(mult1-base acid)。实例包括但不限于酒石酸和柠檬酸。
[0043]在一个实施方案中， 牙科用RMGI组合物进一步包含组分(h)，其选自聚合抑制剂、UV稳定剂和着色剂及其组合。聚合抑制剂为稳定剂，其改善修复材料的储藏稳定性。最常用的稳定剂包括2，6- 二 -(叔丁基)-4-甲基苯酚(BHT)和4-甲氧基苯酚(MEHQ)。UV稳定剂用于改善修复材料在暴露于UV光下的着色稳定性。示例的UV稳定剂为2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(UV-9)。着色剂可用于实现所需的色调并且可以为无机颜料或有机染料。
[0044]在一个实施方案中，牙科用RMGI组合物任选进一步包含具有至少一个酸性基团的可聚合单体，所述酸性基团选自磺酸、亚磺酸、磷酸、膦酸和磷酸盐基团。
[0045]依据本发明的实施方案，牙科用RMGI组合物为多部分组合物，每一部分选自粉末、液体和糊剂(paste)。在一个实施方案中，所述组合物为两部分粉末/液体组合物，其第一部分为粉末形式且包含组分(d)，第二部分为液体形式且包含组分(a)、(b)、(C)和(e)，其中聚合引发剂(f)可在第一部分、第二部分或两者中。第一部分可进一步包含组分，该组分选自酸性聚合物(a)，其可与第二部分中的(a)相同或不同；酸性可聚合单体(b)，其可与第二部分中的(b)相同或不同；及其组合。在一个实施方案中，两部分粉末/液体组合物进一步包含至少一种细碎的填料(g)，其对酸性聚合物(a)或酸性可聚合单体(b)没有离子反应性。在一个实施方案中，两部分粉末/液体组合物进一步包含至少一种组分(h)，其选自聚合抑制剂、UV稳定剂和着色剂及其组合。
[0046]在另一个实施方案中，牙科用RMGI组合物为两部分糊剂/糊剂组合物，其中第一糊剂包含组分(a)、(b)、(e)和至少一种细碎的填料(g)，其对(a)或(b)没有离子反应性；第二糊剂包含(C)和(d)，其中聚合反应引发剂体系(f)可加入一种或两种糊剂中。在另一实施方案中，第一糊剂可进一步包含非酸性可聚合单体(C)，其可与第二糊剂中的(C)相同或不同。如果聚合引发剂体系(f)为氧化还原引发剂体系，氧化剂可加入包含(a)和(b)的第一糊剂中，同时还原剂加入包含(C)和(d)的第二糊剂中。聚合引发剂体系(f)的一种或多种组分可用水溶性胶囊密封材料装入微胶囊中。如果氧化还原引发剂体系的一个或全部组分装入胶囊中，那么还原剂和氧化剂两者都可加入到第二糊剂中。在另一个实施方案中，两部分糊剂/糊剂组合物进一步包含至少一种组分(h)，其选自聚合抑制剂、UV稳定剂和着色剂及其组合。两份糊剂可以任意体积比混合。在一个实施方案中，两份糊剂混合的体积比为约10:1至约1: 10。在一个实施方案中，两份糊剂以1:1的体积比混合。
[0047]两份糊剂需要在应用之前混合，应用于牙科基质，以及通过自固化或自固化或光固化的组合在患者口中硬化。
[0048]因此，组分(a)-(f)以及任选的组分(g)-(h)可作为试剂盒提供。
[0049]本发明的牙科用RMGI组合物用于配制修复材料，例如牙洞充填材料、粘固剂、基部/衬套或窝/沟封闭剂(pit/fissure sealant)。本发明实施方案的牙科用RMGI组合物还可用于制备正畸材料，例如正畸粘合剂或粘固剂。本发明实施方案的牙科用RMGI组合物还可用于制备牙髓材料(endodontic material),例如密封或填充材料。
[0050]依据本发明的另一实施方案，提供一种牙科修复方法。该方法包括恰好在应用前，通过均匀混合至少组分(a)-(f)以制备上述依据本发明的实施方案的牙科用RMGI组合物；将混合的牙科用RMGI组合物应用于牙科基质,例如牙本质、牙釉质、牙科金属合金、氧化锆、陶瓷材料和瓷；以及通过自固化或自固化与光固化的组合来硬化混合物。混合的组合物对于牙本质基体的粘合强度至少为5MPa。在一个实施方案中，混合的组合物对牙本质基体的粘合强度至少为lOMPa。
[0051]本发明通过下面的实施例加以说明，其仅用于说明目的，并不限制可实施本发明的范围或方法。为了方便起见，以基于组合物总重量的重量百分比提供各组分的量。
[0052]抗压强度试验
[0053]通过将混合的组合物填入4mm(直径)X3_(高度)尺寸的不锈钢模具中制备样品，使其在37°C烤炉中自固化约60分钟。从模具中移出固化的盘，并且在37°C水中调理24小时，然后将固化的盘在Instron Universal Tester (Model4467)上用0.50毫米/分钟的十字头速度以加压模式进行机械强度试验。用样品破碎时的最大负荷计算用MPa单位表示的抗压强度。每种配方进行六组样品实验。
[0054]粘合强度试验
[0055]对于牙本质样品，将拔出的人类牙齿(每组6个样品)嵌入冷固化的丙烯酸树脂中。用金刚石锯来移除牙冠，并用600-砂粒(grit)的SiC纸来磨光暴露的牙本质表面,用水漂洗，并用牙科注射器干燥。对于牙釉质样品，将拔出的牛牙(每组6个样品)嵌入冷固化的丙烯酸树脂中。用精细钻石毛刺来制备牙釉质粘合表面，用水漂洗，并用牙科注射器干燥。
[0056]然后，将制备好的牙本质和牙釉质样品通过粘合夹具(Ultradent, Inc)用圆柱形模具(Φ = 2.38mm)牢固固定。将混合的组合物直接施用于在模具中的牙本质或牙釉质表面并自固化。将包括粘合夹具的粘合装配组件在37°C下在高湿度箱(相对湿度为85-90% )中调理I小时。在移除粘合夹具之后，将粘合的样品在37°C水中调理24小时，然后在Instron机械试验机(Model4467, Instron Corporation)上使用有凹口的(半圆)边缘以1.0毫米/分钟的十字头速度以剪切模式进行剥离实验。通过用峰值负荷除以粘合面积，并对每组样品取平均值计算剪切粘合强度值MPa。
[0057]在下列实施例中仅制备和试验了两部分双固化糊剂/糊剂粘固剂RMGI组合物。尽管在这里没有给出实施例，通过加入不同固化引发剂(自固化引发剂或自固化引发剂与光引发剂的组合)，填料类型(与酸的反应性填料和/或非反应性填料)，以及粘度(不同填料浓度)可以容易地获得其他配置结构(自固化vs.双固化；粘固剂vs.充填材料，衬套/基部；糊剂/糊剂vs.粉末/液体)。
[0058]实施例
[0059]在所有实施例中使用的材料的缩写:
[0060]2,6 二 _(叔丁基)_4_甲基苯酌.(BHT) ;2，2_双[4_ (2_羟基_3_甲基丙稀酸基丙氧基)-苯基]丙烷(Bis-GMA);樟脑醌(CQ) ;4_ (N，N-二甲氨基)苯甲酸乙酯(EDMAB) ;二甲基丙烯酸甘油酯(GDM);甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA) ；4~甲基丙烯酰氧基乙基偏苯三酸酐(4-META) ; 1-(2-吡啶基)-2-硫脲(PTU);锶锌氟铝硅酸盐玻璃，其表面用Y-甲基丙烯酰基氧基丙基三甲氧基硅烷处理并具有4.0微米的平均粒径(FAS填料)；0X-50气相二氧化硅，其表面用Y-甲基丙烯酰基氧基丙基三甲氧基硅烷(ST-0X-50)处理；1，1，3，3_四甲基丁基氢过氧化物(TMBHP);由Cabot Corp销售的表面处理过的气相二氧化硅或胶体二氧化硅(TS-530);以及HEMA与丙烯酸(AA)和衣康酸酐(IA)以摩尔比AA: IA = 3.8: I的共聚物的反应产物，其中70%的酸酐基团通过HEMA酯化并且最终的聚合物具有15，600的重均分子量(MA-Poly(AA-1A))。
[0061 ] 在制备以下三个两部分糊剂/糊剂RMGI组合物的实施例中，所述组合物包括基础糊剂(base paste)和催化剂糊剂,首先将全部的单体和任意其他溶解于树脂混合物中的组分混合在一起，以制备均匀液体混合物，然后将填料(TS-530、ST-0X-50、FAS填料)共混入均匀液体混合物中以制备糊剂。对于全部的物理实验(胶化时间、固化时间、对牙本质和牙釉质基体的抗压强度、粘合强度)，将基质和催化剂糊剂以1: 1(体积比)填入双桶注射器中并使用静止混合器混合。然而，如果需要，也可使用其他体积比。可选地，可使用抹刀手工完成混合。
[0062]全部三个实施例的基础糊剂相同(BI)并具有下列表1提供的组成:
[0063]表1
【权利要求】
1.牙科用树脂改性的玻璃离聚物组合物，其包含组分: (a)具有多个酸性官能团的酸性聚合物，所述酸性官能团选自羧酸、羧酸酐及其组合，其中所述酸性聚合物的重均分子量在约3，OOO至约100，000的范围内； (b)酸性可聚合单体，其选自4-(甲基)丙烯酰氧基烷基偏苯三酸酐、4-(甲基)丙烯酰氧基烷基偏苯三酸及其组合； (c)具有至少一个可聚合基团的非酸性可聚合单体，所述可聚合基团选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基和乙烯基； (d)氟铝硅酸盐玻璃填料； (e)水；和 (f)至少一种聚合引发剂体系，其选自光引发剂体系、氧化还原引发剂体系、碱性芳香族亚磺酸盐及其组合。
2.权利要求1的组合物,其中所述酸性聚合物(a)的重均分子量在约10，000至约100, 000范围内， 和/或所述酸性聚合物(a)包含α，β-不饱和羧酸或羧酸酐的均聚物或共聚物。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述酸性聚合物(a)为单体酸的均聚物或共聚物，所述单体酸选自丙烯酸、马来酸、马来酸酐、富马酸、衣康酸、衣康酸酐、乌头酸、乌头酸酐、甲基富马酸、柠康酸、柠康酸酐、戊烯二酸、戊烯二酸酐及其组合。
4.前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述酸性聚合物(a)为包含多个烯键式不饱和基团的可聚合酸性聚合物，所述烯键式不饱和基团选自丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基和乙烯基。
5.权利要求4的组合物，其中所述可聚合酸性聚合物包含单体酸的均聚物或共聚物，所述单体酸选自丙烯酸、马来酸、马来酸酐、富马酸、衣康酸、衣康酸酐、乌头酸、乌头酸酐、甲基富马酸、柠康酸、柠康酸酐、戊烯二酸、戊烯二酸酐及其组合，并且其中所述烯键式不饱和基团经由多个酸性官能团的至少一部分共价连接于均聚物或共聚物上。
6.权利要求5的组合物，其中所述可聚合酸性聚合物为羟基烷基(甲基)丙烯酸酯与丙烯酸和单体的共聚物的反应产物，所述单体选自衣康酸酐、马来酸酐、柠康酸酐、乌头酸酐和戊烯二酸酐及其组合。
7.前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述酸性可聚合单体(b)选自4-(甲基)丙烯酰氧基乙基偏苯三酸酐、4-(甲基)丙烯酰氧基丙基偏苯三酸酐、4-(甲基)丙烯酰氧基丁基偏苯三酸酐、4-(甲基)丙烯酰氧基乙基偏苯三酸、4-(甲基)丙烯酰氧基丙基偏苯三酸、4-(甲基)丙烯酰氧基丁基偏苯三酸及其组合。
8.前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述酸性可聚合单体(b)选自4-甲基丙烯酰氧基乙基偏苯三酸酐、4-甲基丙烯氧基乙基偏苯三酸及其组合。
9.前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述氟铝硅酸盐玻璃填料(d)的平均粒径为约0.02微米至约20微米， 和/或所述氟铝硅酸盐玻璃填料(d)包含钙、锶、钡、稀土金属、锆、锌或其组合，所述稀土金属优选自镱、钇或其组合。
10.前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述聚合引发剂体系为包含还原剂和氧化剂的氧化还原引发剂体系，其中，优选地，所述还原剂选自取代的硫脲、巴比妥酸、巴比妥酸衍生物、巴比妥酸盐、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、抗坏血酸盐及其组合，以及 其中，优选地，另外的或可选的，所述氧化剂为叔氢过氧化物、过硫酸盐、高锰酸盐及其组合。
11.权利要求10的组合物，其中所述还原剂为取代的硫脲，所述氧化剂为叔氢过氧化 物。
12.牙科用树脂改性的玻璃离聚物组合物试剂盒，其包含: 权利要求1至11任一项所述的牙科用玻璃离聚物组合物的组分(a)-(f)，提供在试剂盒的第一部分和试剂盒的第二部分中， 所述第一部分至少包括氟铝硅酸盐填料(d)， 与所述第一部分分别包装的所述第二部分至少包括酸性聚合物(a)和酸性可聚合单体(b)， 其中组分(C)、(e)和(f)包括在所述第一部分和第二部分中的一者或两者中；以及用于均匀混合所述第一部分与第二部分以形成混合的树脂改性的玻璃离聚物组合物和将混合的树脂改性的玻璃离聚物组合物施用于牙科基质的说明书。
13.权利要求12的试剂盒，其中所述聚合引发剂体系(f)包含含有还原剂和氧化剂的氧化还原引发剂体系，其中所述氧化剂在第一部分中，所述还原剂在第二部分中，或者所述氧化剂在第二部分中，所述还原剂在第一部分中。
14.权利要求12或13的试剂盒,其中包含(d)的第一部分为粉末,包含(a)、(b)、(c)和(e)的第二部分为液体。
15.权利要求12、13或14的试剂盒，其中包含(c)和(d)的第一部分为糊剂，包含(a)、(b)、(e)和(g)至少一种对(a)没有离子反应性的细碎填料的第二部分为糊剂。
【文档编号】A61K6/087GK103976885SQ201410145727
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年2月11日 优先权日:2013年2月11日
【发明者】X·钱, X·陈 申请人:科尔公司