一种达比加群酯药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种达比加群酯药物组合物及其制备方法。本发明的达比加群酯药物组合物包含丸I和丸II：所述丸I含活性成分与空白丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料；所述活性成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；所述丸II含药用有机酸与丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料。本发明惊喜的发现将活性成分和有机酸分别包含在不同的两个丸中，既满足了活性成分溶出要求且更均匀，又增强了活性成分与有机酸的隔离效果，从而提高了制剂的稳定性。
【专利说明】-种达比加群醒药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及一种达比加群醋药物组合物及其制备方 法，更具体涉及一种抗凝血活性成分达比加群醋或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物的口服药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 本发明所述的达比加群醋值油igatran etexilate)的化学名称为 3-[[巧-[[[4-[[[(己氧基）撰基]氨基]亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-IH-苯 并咪哇-5-基]撰基](化巧-2-基）氨基]丙酸己醋，结构式如式（I)，达比加群醋或其药 学上可接受的盐、水合物或溶剂合物W下简称"活性成分"。
【权利要求】
1. 一种达比加群酯药物组合物，包含丸I和丸II，其特征在于： 所述丸I含活性成分与空白丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料；所述活性成分 为达比加群酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物； 所述丸II含药用有机酸与丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述丸芯材料包括空白丸芯材料和 /或药用有机酸。
3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于： 所述丸I包括：含空白丸芯材料的空白丸芯，空白丸芯外包覆的含达比加群酯或其药 学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与粘合剂的活性成分层，以及可选的，活性成分层外包 覆的含隔离材料的隔离层； 所述丸Π 主要由如下三种结构之一组成： 含空白丸芯材料的丸芯，丸芯外包覆的含药用有机酸和粘合剂的有机酸层，以及可选 的，有机酸层外包覆的含隔离材料的隔离层；其中优选有机酸层还含有抗粘剂；或者 含药用有机酸和粘合剂的丸芯，丸芯外包覆的含药用有机酸和粘合剂的有机酸层，以 及可选的，有机酸层外包覆的含隔离材料的隔离层，且丸芯和有机酸层成分不完全相同；其 中优选丸芯还含有空白丸芯材料；其中进一步优选有机酸层还含有抗粘剂；或者 含药用有机酸和粘合剂的丸芯，以及可选的，丸芯外包覆的含隔离材料的隔离层；其中 优选丸芯还含有空白丸芯材料。
4. 根据权利要求1?3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I中活性成分 为甲磺酸达比加群酯、1，4- 丁二磺酸达比加群酯或达比加群酯；活性成分在丸I中的重量 百分含量为45% -85% ;优选为50% -80%。
5. 根据权利要求1?3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸II中药用有 机酸或用于制备药用酸芯的药用酸选自酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸、富马酸、苹果酸、 枸橼酸、琥珀酸、谷氨酸、天冬氨酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、苯 磺酸、果糖二磷酸、丁二磺酸或其水合物或其酸盐中的一种或多种；优选酒石酸、DL-酒石 酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、谷氨酸、天冬氨酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来酸、葡 萄糖酸中的一种或多种；更优选酒石酸、DL-酒石酸、富马酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来 酸、葡萄糖酸中的一种或多种；药用有机酸在丸II中的重量百分含量为55% -95% ;优选 60% -90%。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于当丸II中的丸芯和有机酸层分别各 自独立地主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分不完全相同时，丸芯内 的药用有机酸占丸Π 中全部药用有机酸的重量百分比为10?30%。
7. 根据权利要求1?3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I和丸II中空 白丸芯材料选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅中的一种或 多种；优选微晶纤维素、乳糖、蔗糖中的一种或者多种。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述空白丸芯材料在丸I中的重量 百分比含量为除其余成分以外的剩余；当丸II中含有空白丸芯材料时，空白丸芯材料在丸 II中的重量百分含量为除其余成分以外的剩余。
9. 根据权利要求1?3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I和丸II中粘 合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉波胶、羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿 拉波胶中的一种或多种；所选粘合剂用量在丸I或丸II中的重量百分含量为0. 5% -5% ; 优选1% -4%。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于当丸II中的丸芯和有机酸层分别 各自独立地主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分不完全相同时，药用 酸芯中的粘合剂占丸II中全部粘合剂的重量百分比为1% -30% ;优选5% -20%。
11. 根据权利要求1?3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I和丸II中 抗粘剂选自滑石粉、微分硅胶、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁中的一种或多种；优选滑石粉、 微分硅胶、微晶纤维素中的一种或多种；所选抗粘剂用量在丸I或丸II中的重量百分含量 为 0. 5% -8% ;优选 1% -6%。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于当丸II中的丸芯和有机酸层分别 各自独立地主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分不完全相同时，药用 酸芯中的可选的抗粘剂占丸II中全部抗粘剂的重量百分比为0. 5% -10%;优选1% -5%。
13. 根据权利要求1?3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I或丸II中隔 离材料选自胃溶型薄膜包衣预混剂、胃溶型的羟丙基甲基纤维素、欧巴代II、欧巴代200、 聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维 素钠中的一种或多种；优选胃溶型薄膜包衣预混剂、羟丙基甲基纤维素、欧巴代II、欧巴代 200、阿拉伯胶、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯中的一种或多种。
14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述隔离材料在丸I中的重量百 分含量为1% -15%，优选4% -10%。
15. 根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述隔离材料在丸II中的重量百 分含量为1% -20%，优选4% -15%。
16. 权利要求1-15任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于采用以下方法 制备： a、 采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液喷洒在空白丸芯上的同时，将活性成分 和抗粘剂粉末撒在空白丸芯表面，使其不断球化成含活性成分的丸I ; b、 当丸II中含有机酸层时，采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液喷洒在丸芯上 的同时，将药用有机酸粉末撒在丸芯表面，优选将药用有机酸和抗粘剂粉末撒在丸芯表面， 使其不断球化成含药用有机酸的丸II ;或者当丸II中不含有机酸层时，采用涂覆装置，在 将含粘合剂的润湿剂溶液与一部分药用有机酸粉末混合均匀后，将另一部分药用有机酸粉 末撒在其表面，优选将另一部分药用有机酸和抗粘剂粉末撒在其表面使其不断球化成含药 用有机酸的丸II ; c、 将丸I和丸II进行干燥； d、 将丸I和丸II进行分筛； e、 可选的，采用涂覆装置，在丸I或丸II的表面涂覆隔离材料形成外隔离层； f、 将涂覆隔离层的丸I或丸II进行干燥； g、 将丸I和丸II按照一定的重量比填充于同一硬胶囊中。
17. 根据权利要求16所述的方法，其特征在于当丸II中的丸芯为药用酸芯时，药用酸 芯主要由如下方法制备得到：将含粘结剂的润湿剂喷洒在药用有机酸表面，使其不断球化 成药用酸芯；或将含粘结剂的润湿剂喷洒在药用有机酸和抗粘剂混合物的表面，使其不断 球化成药用酸芯。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于所述步骤a中润湿剂选自无水乙 醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯中的一种或多种；优选丙酮或异丙醇；所述步骤b其中 润湿剂选自20% -95%乙醇水溶液、20% -95%异丙醇水溶液、纯化水中的一种或多种；优 选20% -95%乙醇水溶液。
【文档编号】A61K9/62GK104224754SQ201410284238
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年6月23日 优先权日:2013年6月21日
【发明者】向志祥, 江智勇, 黄智龙, 周仕川, 罗杰, 李方群, 徐同利, 曾琴, 魏瑶 申请人:四川海思科制药有限公司