一种治疗糖尿病视网膜病变的中药胶囊剂及其用途
【专利摘要】本发明提供一种治疗糖尿病视网膜病变的中药胶囊剂及其用途。所述中药的原料药组成为：黄芪30-60重量份、女贞子9-15重量份、益母草9-30重量份、乌梅3-10重量份、黄连2-9重量份、肉桂1-5重量份、密蒙花3-9重量份；所述胶囊剂的制备方法包括：肉桂提取挥发油，挥发油用β-环糊精包合；肉桂药渣与其余各味药材用体积百分比浓度为30％-80％的乙醇溶液提取；提取浸膏再经过大孔吸附树脂精制，干燥，得干浸膏粉，加入挥发油包合物，混合均匀，加入药学上可以接受的辅料，装胶囊剂，即得。与现有技术比较，本发明所述胶囊剂的活性物质含量明显提高，药理作用跟显著。
【专利说明】一种治疗糖尿病视网膜病变的中药胶囊剂及其用途
【技术领域】
[0001]本发明属于中药领域，具体涉及一种用于糖尿病视网膜病变的中药胶囊剂及其用途。
【背景技术】
[0002]糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,简称DR),是糖尿病严重而常见的眼部并发症之一。随着糖尿病病程的延长，DR的发生率亦随之增高。病程8年以上者中，糖尿病视网膜病变发生率约为50%。该病早期症状不明显，易被忽视，晚期又没有特效的控制方法，疾病缠绵，顽固难治。本病失治，后果严重，是导致成人失明的主要原因，致盲率高达8-12%，对患病人群的生活质量造成了严重不良影响。因此，DR的防治已成为当今医学领域急需解决的重大攻关课题，日益受到国内外医学界和医药工作者的高度重视。但是，目前国内外尚缺乏治疗本病的有效药物。为了满足日益扩大的市场需求，预防和延缓糖尿病患者视网膜病变的疾病进程，提高广大糖尿病患者的生活质量，发挥中医药治疗疑难疾病等优势病种的特长，开展治疗DR的中药新药具有十分重要的社会意义和经济价值。
[0003]在 申请人:早前的一件名为“一种治疗早期糖尿病视网膜病变的中药制剂”专利中(专利号ZL200610087540.3，授权公告日2009年9月16日)，公开了一种治疗早期糖尿病视网膜病变的中药制剂，处方组成为:
[0004]黄苗30_60g、女贞子9_15g、益母草9_30g、乌梅3_10g、黄连2_9g、肉桂2_5g、密蒙花 3-9g。
[0005]该专利文件还公开了上述中药制剂的制备方法，即:(1)取相应配比的各种药组分七剂；(2)用清洁冷水浸泡30分钟；(3)放入煎药机中，加入2500毫升浸泡水，煎煮40分钟，机械挤压出药汁；(4)分装14个密封塑料袋中，每袋175毫升。
[0006]上述方法仅是中药煎剂的简单制备方法，并没有考虑如何充分提取出药物中的有效成分，使药材资源浪费严重，但是药效作用却不显著；同时水煎剂带来服用量大，口感差，不方便携带，不宜长期储存的问题。
[0007]因此，有必要在充分考虑处方中各味药物的活性成分在种类、结构、理化性质上的差异的基础上，对上述提取工艺进行优化，以期在减少单次服用量的同时，显著提高药效，为患者提供更好的治疗糖尿病视网膜病变的药物。
【发明内容】
[0008]针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种治疗糖尿病视网膜病变的中药胶囊剂。与现有技术的水煎剂比较，本发明所述中药胶囊剂单位制剂的活性物质的含量更高、药效更显著。
[0009]为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案:
[0010]一种中药胶囊剂，所述中药胶囊剂的原料药组成为:
[0011]黄芪30-60重量份、女贞子9-15重量份、益母草9_30重量份、乌梅3_10重量份、黄连2-9重量份、肉桂1-5重量份、密蒙花3-9重量份；
[0012]通过如下方法制备:
[0013](I)按照所述重量份准备各原料药；
[0014](2)肉桂提取挥发油，肉桂药渣备用，挥发油用环糊精包合，得挥发油包合物；
[0015](3)步骤⑵得到的肉桂药渣与其余各味药材合并，用体积百分比浓度为30% -80%的乙醇溶液I提取，乙醇提取液回收乙醇至无醇味，继续浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏；
[0016](4)步骤(3)得到的浸膏上大孔吸附树脂，用水洗脱，弃去水洗液，再用体积百分比浓度为30% -100%的乙醇溶液II洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，浓缩，干燥，得浸膏粉；
[0017](5)合并步骤(4)得到的浸膏粉和步骤(2)得到的挥发油包合物，加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，填充胶囊；或步骤(4)得到的浸膏粉，加入药学上可以接受的辅料，混合、制粒、干燥、整粒，加入润滑剂和步骤(2)得到的β_环糊精包合物，混合均匀，装胶囊，即得所述中药胶囊剂。
[0018]上述原料药的单位处方组成优选为:
[0019]黄苗30g、女贞子15g、益母草15g、乌梅9g、黄连6g、肉桂lg、密蒙花6g。
[0020]优选的，所述步骤(2)中，肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量为药材重量的6-16倍，提取时间为3-7小时。
[0021]更优选的，所述步骤(2)中，肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量为药材重量的8倍，提取时间5小时。
[0022]还优选的，所述步骤(2)中，挥发油先用无水乙醇溶解，再与环糊精水溶液进行包合。
[0023]更优选的，所述步骤(2)中，所述无水乙醇的体积为挥发油体积的1-3倍，更优选为挥发油体积的2倍。
[0024]更优选的，所述步骤(2)中，环糊精的重量是挥发油体积的6-20倍，进一步优选为挥发油体积的10倍。
[0025]更优选的，所述步骤(2)中，所述环糊精水溶液，水重量为环糊精重量的15-40倍；进一步优选的，水的重量为β -环糊精重量的25倍。
[0026]所述步骤(2)优选的技术方案为:
[0027]肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取时间为
3-7小时；蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加1-3倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积6-20倍的环糊精，加入环糊精重量15-40倍的水，混合均匀，得到β -环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45 V下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
[0028]所述步骤(2)更优选的技术方案为:
[0029]肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量是肉桂重量的10倍，提取时间为5小时；蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精，加入环糊精重量25倍的水，混合均匀，得到β -环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β -环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
[0030]优选的，所述步骤(3)中，乙醇溶液I的体积百分比浓度为40% -70%，更优选为60%。
[0031]还优选的，所述步骤(3)中，乙醇溶液I的体积为所述药材总重量的6-14倍；更优选的，乙醇溶液I的体积为所述药材总重量的10倍。
[0032]还优选的，所述步骤(3)中，提取2-3次，每次0.5-2小时；更优选的，提取2次，每次1.5小时。
[0033]优选的，所述步骤(4)中，所述大孔吸附树脂选自非极性或弱极性大孔吸附树脂中的一种；更优选自AB-8、D101、HP-20和HPD400中的一种。
[0034]还优选的，所述步骤(4)中，水的用量为柱体积的4-8倍；更优选的，水的用量为柱体积的5倍。
[0035]还优选的，所述步骤(4)中，所述乙醇溶液II的体积百分比浓度为40% -80%;更优选为70%。
[0036]还优选的，所述步骤(4)中，所述乙醇溶液II的用量为柱体积的3-8倍；更优选为柱体积的5倍。
[0037]优选的，所述步骤(5)中，干燥方法选自烘干、喷雾干燥或减压干燥；更优选为减压干燥。
[0038]作为本发明的一个优选实施方式，所述中药胶囊剂通过如下方法制备:
[0039](I)按照所述重量份准备原料药；
[0040](2)肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取时间为3-7小时；蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加1-3倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积6-20倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量15-40倍的水，混合均匀，得到β -环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
[0041](3)步骤(2)得到的肉桂药渣与其余各味药材合并，用体积为药材重量6-14倍的体积百分浓度为30% -80%的乙醇溶液I加热回流提取2-3次，每次0.5-2小时，滤过，合并各次乙醇提取液，回收乙醇至无醇味，加入步骤(2)得到的蒸馏后的水溶液，继续减压浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏；
[0042](4)步骤(3)得到的浸膏上非极性或弱极性大孔吸附树脂，用4-8倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用3-8倍柱体积的体积百分浓度40% -80%的乙醇溶液II洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压浓缩，干燥，得浸膏粉；
[0043](5)合并步骤(4)得到的浸膏粉和步骤(2)得到的挥发油包合物，加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，填充胶囊；或步骤(4)得到的浸膏粉，加入药学上可以接受的辅料，混合、制粒、干燥、整粒，加入润滑剂和步骤(2)得到的β_环糊精包合物，混合均匀，装胶囊，即得所述中药胶囊剂。
[0044]作为本发明的一个更优选的实施方式，所述中药胶囊剂通过如下方法制备:
[0045](I)按照所述重量份准备原料药；
[0046](2)肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量是肉桂重量的10倍，提取时间为5小时；蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积10倍的环糊精，加入环糊精重量25倍的水，混合均匀，得到环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物；
[0047](3)步骤(2)得到的肉桂药渣与其余各味药材合并，用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为60%的乙醇溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并两次乙醇提取液，回收乙醇至无醇味，加入步骤(2)得到的蒸馏后的水溶液，继续减压浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏；
[0048](4)步骤(3)得到的浸膏上大孔吸附树脂，用5倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用5倍柱体积的体积百分浓度70%的乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压浓缩，干燥，得浸膏粉；
[0049](5)合并步骤(4)得到的浸膏粉和步骤(2)得到的挥发油包合物，加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，填充胶囊；或步骤(4)得到的浸膏粉，加入药学上可以接受的辅料，混合、制粒、干燥、整粒，加入润滑剂和步骤(2)得到的β环糊精包合物，混合均匀，填充胶囊，，即得所述中药胶囊剂。
[0050]本发明所述药学上可以接受的辅料选自淀粉、糊精、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝凝胶、β -环糊精、甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
[0051]本发明所述润滑剂选自十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉中的一种或多种。
[0052]本发明的另一个目的在于，提供上述中药胶囊剂在制备治疗糖尿病视网膜病变的药物中的应用。
[0053]本发明的有益技术效果在于:(I)本发明在提取和精制方面，充分考虑处方中各味药物的活性成分，并引入先进的大孔吸附树脂分离手段对处方中有效成分进行精制。本发明处方中黄芪、女贞子、乌梅、密蒙花主要含皂苷、黄酮类成分，黄连和益母草中主要含生物碱类成分，采用大孔吸附树脂法可以对皂苷、黄酮、生物碱类成分同时进行精制，操作工艺简单易行，使得主要有效成分得到了富集。(2)原制剂工艺(水煎煮)，患者口服剂量大，单次需服用175ml。且本发明所述原料药为中药大复方，单位处方总量为82g，即使采用常规的水提-醇沉或醇提-水沉方法，出膏量仍然较大(可达20g左右)。以每胶囊装0.4g计算，不加入辅料，每日服用量也将超过50粒。本发明所述制备方法，精制后的提取物，力口入辅料，每日服用量一般为12粒(约0.4g/粒)。因此，本发明所述中药胶囊剂既保证了药效成分的有效量，又降低口服剂量，提高了需要长期服药的糖尿病患者的顺应性。(3)肉桂提取挥发油，并采用β_环糊精技术进行包合，最大限度地保留了挥发油的含量，保存了其药效物质(有文献报道，肉桂挥发油具有一定降低血糖作用，且呈现剂量依赖性)，从而保证了其药效的充分发挥；而传统水煎煮则几乎没有任何保留挥发油。(4)本发明所述胶囊齐U，便于储存、携带和服用。(5)本发明所述胶囊剂可掩盖药物的不良气味。(6)本发明所述胶囊剂质量稳定，受光线、空气、水分的影响较小。
[0054]药效学实验(试验例2)从改善糖尿病大鼠血液流变学、视网膜毛细血管形态学方面证明，本发明所述方法在不同工艺条件下制备得到的胶囊剂，改善糖尿病大鼠视网膜微血管病变的作用都强于现有技术中的水煎剂，尤其是优选的实施例1，其作用更是显著(P〈0.01)。说明本发明所述胶囊剂与原制剂(水煎剂)比较，具有更好的疗效。
【专利附图】
【附图说明】
[0055]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中:
[0056]图1的柱状图显示的是试验例I中，本发明所述胶囊剂与现有技术的水煎剂在主要药效成分提取率上的比较。
【具体实施方式】
[0057]以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
[0058]下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
[0059]实施例1 一种中药胶囊剂
[0060]原料药处方:
[0061]黄芪6kg、女贞子3kg、益母草3kg、乌梅1.8kg、黄连1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0062]所述制备方法的具体步骤如下:
[0063](I)按照处方准备各味药材。
[0064](2)肉桂加药材重量10倍的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解；取重量10倍于挥发油体积的β-环糊精，加环糊精重量25倍的水制成的β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β -环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
[0065](3)步骤(2)得到的肉桂药渣与其余各位药材加体积为药材重量10倍的体积百分浓度为60%的乙醇溶液回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并两次乙醇提取液，回收乙醇至无醇味，加入步骤(2)得到的蒸馏后的水溶液，继续减压浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏。
[0066](4)步骤(3)得到的提取浸膏上AB-8大孔树脂，用5倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用5倍柱体积的体积百分浓度为70%的乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压干燥，得浸膏粉。
[0067](5)步骤(4)得到的浸膏粉与步骤(2)得到的挥发油包合物合并，得到总提取物，加入微粉硅胶2.5g，混合均匀，装胶囊，0.32g/胶囊，共得到胶囊剂0.78kg。
[0068]用量用法:口服，一次4粒，一日3次；饭后服用或遵医嘱。
[0069]实施例2 一种中药胶囊剂
[0070]原料药处方:
[0071]黄芪6kg、女贞子3kg、益母草3kg、乌梅1.8kg、黄连1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0072]所述制备方法的具体步骤如下:
[0073](I)按照处方准备各味药材。
[0074](2)取肉桂，加药材重量8倍的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；挥发油加I倍体积无水乙醇溶解，取重量6倍于挥发油体积的β-环糊精，加环糊精重量15倍的水制成的环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β -环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
[0075](3)步骤(2)得到的肉桂药渣与其余各位药材加体积为药材重量6倍的体积百分浓度为30%的乙醇溶液回流提取2次，每次0.5小时，滤过，合并两次乙醇提取液，回收乙醇至无醇味，加入步骤(2)得到的蒸馏后的水溶液，继续减压浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏。
[0076](4)步骤(3)得到的提取浸膏上DlOl大孔树脂，用4倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用8倍柱体积的体积百分浓度为30%的乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压干燥，得浸膏粉。
[0077](5)取步骤(4)得到的浸膏粉，加入淀粉140g、乳糖140g、硫酸钙25g、磷酸氢钙25g，混合均匀，以80%乙醇为粘合剂，湿法制粒、干燥、整粒，加入步骤2得到的β -环糊精包合物和微粉硅胶2.5g，混合均匀，装胶囊，0.42g/粒，共制得胶囊剂1kg。
[0078]用量用法:口服，一次4粒，一日3次；饭后服用或遵医嘱。
[0079]实施例3 一种中药胶囊剂
[0080]原料药处方:
[0081]黄芪6kg、女贞子3kg、益母草3kg、乌梅1.8kg、黄连1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0082]所述制备方法的具体步骤如下:
[0083](I)按照处方准备各味药材。
[0084](2)取肉桂，加药材重量12倍的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；挥发油加3倍体积无水乙醇溶解，取重量20倍于挥发油体积的β-环糊精，加环糊精重量40倍的水制成的β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β -环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
[0085](3)步骤(2)得到的肉桂药渣与其余各位药材加体积为药材重量14倍的体积百分浓度为80%的乙醇溶液回流提取3次，每次2小时，滤过，合并三次乙醇提取液，回收乙醇至无醇味，加入步骤(2)得到的蒸馏后的水溶液，继续减压浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏。
[0086](4)步骤(3)得到的提取浸膏上HP-20大孔树脂，用8倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用3倍柱体积的体积百分浓度为100%的乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压干燥，得浸膏粉。
[0087](5)步骤(4)中得到的浸膏粉，加入微晶纤维素220g、甘露醇30g、-山梨醇20g、低取代羟丙基纤维素20g，混合均匀，以0.3%羟丙基甲基纤维素90%乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒、干燥、整粒，加入步骤2得到的β-环糊精包合物和硬脂酸镁10g，混合均匀，装胶囊，0.42g/粒，共得到胶囊剂1kg。
[0088]用量用法:口服，一次4粒，一日3次；饭后服用或遵医嘱。
[0089]实施例4 一种中药胶囊剂
[0090]原料药处方“
[0091]黄芪6kg、女贞子3kg、益母草3kg、乌梅1.8kg、黄连1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0092]所述制备方法的具体步骤为“
[0093](I)按照处方准备各味药材。
[0094](2)取肉桂，加药材重量8倍的水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解；取重量20倍于挥发油体积的β -环糊精，加β -环糊精重量30倍的水制成的β -环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β -环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
[0095](3)步骤(2)得到的肉桂药渣与其余各位药材加体积为药材重量14倍的体积百分浓度为40%的乙醇溶液回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并两次乙醇提取液滤液，回收乙醇至无醇味，加入步骤(2)得到的蒸馏后的水溶液，继续减压浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏。
[0096](4)步骤(3)得到的提取浸膏上AB-8大孔树脂，用5倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用5倍柱体积的体积百分浓度为50%的乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压干燥，得浸膏粉。
[0097](5)步骤(4)得到的浸膏粉，加入乳糖100g、糊精150g、羧甲基淀粉钠20g，混合均勻，以含0.05%羟甲基纤维素钠的水溶液为粘合剂，喷雾制粒、干燥、整粒，加入步骤2得到的环糊精包合物和滑石粉4g，混合均匀，装胶囊，0.42g/粒，共得到胶囊剂1kg。
[0098]用量用法:口服，一次4粒，一日3次；饭后服用或遵医嘱。
[0099]对比例I 一种中药煎剂
[0100]原料药处方:
[0101]黄芪6kg、女贞子3kg、益母草3kg、乌梅1.8kg、黄连1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花1.2kg
[0102]所述中药组合物的制备方法，具体步骤为:
[0103](I)按照处方准备各味药材。
[0104](2)取各味药材，用清洁冷水浸泡30分钟，放入煎药机中，加入71.43升浸泡水，煎煮40分钟，机械挤压出药汁，减压浓缩至18.74升，即得所述中药煎剂；然后喷雾干燥，得到干浸膏4.16kg。
[0105]试验例I本发明所述中药胶囊剂与现有技术的比较
[0106]测试样品:
[0107]I)本发明实施例1-5制备的中药胶囊剂内容物
[0108]2)对比例制备的中药煎剂干浸膏
[0109]试验方法:
[0110]I)黄芪甲苷的含量测定
[0111]色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(35:65)为流动相；蒸发光散射检测器检测。
[0112]对照品溶液的制备:取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每Iml含0.3mg的溶液，即得。
[0113]供试品溶液的制备:取测试样品3g，精密称定，精密加甲醇100ml，称定重量，加热回流I小时，放冷，再称定重量，用甲醇补足重量，摇匀，过滤，弃去初滤液，精密吸取续滤液50ml，蒸干，加水25ml使溶解，用水饱和正丁醇振摇提取4次，每次25ml，合并正丁醇，用氨试液充分洗涤3次，每次40ml，弃去氨液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇溶解，转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
[0114]药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》283页黄芪药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。
[0115]测定法:分别精密吸取对照品溶液10μ 1、30μ 1，供试品溶液20μ 1，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算，即得。
[0116]提取率=黄芪甲苷总量/投入药材中含黄芪甲苷总量X 100%
[0117]2)蒙花苷的含量测定
[0118]色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-醋酸(45:54.5:0.5)为流动相，检测波长为326nm。
[0119]对照品溶液的制备:取蒙花苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每Iml含0.3mg的溶液，即得。
[0120]供试品溶液的制备:取测试样品lg，精密称定，精密加50%乙醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用50%甲醇补足重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0121]药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》308页密蒙花药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。测定法:分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0122]提取率=蒙花苷总量/投入药材中含蒙花苷总量X 100%
[0123]3)小檗碱的含量测定
[0124]色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(50:50)(每10ml加入十二烷基硫酸钠0.4g，再以磷酸调节pH值为4.0)为流动相，检测波长为345nm
[0125]对照品溶液的制备:取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成每Iml含
0.1mg的溶液，即得。
[0126]供试品溶液的制备:取测试样品0.3g，精密称定，精密加甲醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0127]药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》285页黄连药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。
[0128]测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0129]提取率=小檗碱总量/投入药材中含小檗碱总量X 100%
[0130]4)益母草碱的含量测定
[0131]色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.4%辛烷磺酸钠的0.1 %磷酸溶液(24:76)为流动相，检测波长为277nm。
[0132]对照品溶液的制备:取益母草碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成每Iml含
0.03mg的溶液，作为对照品溶液。
[0133]供试品溶液的制备:取测试样品2g，精密称定，精密加75%甲醇25ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用75 %甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0134]药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》272页益母草药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。
[0135]测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0136]提取率=益母草碱总量/投入药材中含益母草碱总量X 100%
[0137]5)桂皮醛的含量测定
[0138]色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(35:75)为流动相；检测波长为290nm。
[0139]对照品溶液的制备:取桂皮醛对照品适量，精密称定，加甲醇制成每Iml含10μ g的溶液，即得。
[0140]供试品溶液的制备:取测试样品0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理(功率350W，频率35kHz) 10分钟，放置过夜，同法超声处理一次，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，即得。
[0141]药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》127页肉桂药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。
[0142]测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0143]提取率=桂皮醛总量/投入药材中含桂皮醛总量X 100%
[0144]试验结果:见表I和图1。
[0145]I)表I显示，本发明实施例1-4制备得到的胶囊剂，检测的各个成分的量和提取率均高于相同原料药处方的对比例的煎剂；尤其是桂皮醒，在对比例的水煎剂中未测出。
[0146]2)实施例1的胶囊剂，其黄芪甲苷、蒙花苷和小檗碱的量及提取率明显高于其它实施例，其次是实施例4的胶囊剂。
[0147]试验结论:
[0148]I)本发明所述胶囊剂中，药效成分的含量及提取率均明显高于对比例。因此，本发明所述胶囊剂具有更加可靠的药效学物质基础。
[0149]2)黄芪甲苷、蒙花苷和小檗碱是治疗糖尿病及糖尿病视网膜病变的有效成分。实施例I和4所述的胶囊剂中，上述三种成分的含量均高于实施例2和3。因此，实施例1和4所述的胶囊剂是本发明优选的，更优选的是实施例1所述的胶囊剂。
[0150]表1对比例与实施例药效成分对比表
[0151]
【权利要求】
1.一种中药胶囊剂，所述中药胶囊剂的原料药组成为: 黄芪30-60重量份、女贞子9-15重量份、益母草9-30重量份、乌梅3_10重量份、黄连2-9重量份、肉桂1-5重量份、密蒙花3-9重量份； 通过如下方法制备: (1)按照所述重量份准备各原料药； (2)肉桂提取挥发油，肉桂药渣备用，挥发油用β_环糊精包合，得挥发油包合物； (3)步骤(2)得到的肉桂药渣与其余各味药材合并，用体积百分比浓度为30%-80%的乙醇溶液I提取，乙醇提取液回收乙醇至无醇味，继续浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏； (4)步骤(3)得到的浸膏上大孔吸附树脂，用水洗脱，弃去水洗液，再用体积百分比浓度为30% -100%的乙醇溶液II洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，浓缩，干燥，得浸膏粉； (5)合并步骤(4)得到的浸膏粉和步骤(2)得到的挥发油包合物，加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，填充胶囊；或步骤(4)得到的浸膏粉，加入药学上可以接受的辅料，混合、制粒、干燥、整粒，加入润滑剂和步骤(2)得到的β环糊精包合物，混合均匀，装胶囊，即得所述中药胶囊剂。
2.根据权利要求1所述的中药胶囊剂，其特征在于，所述原料药的单位处方组成为: 黄芪30g、女贞子15g、益母草15g、乌梅9g、黄连6g、肉桂lg、密蒙花6g。
3.根据权利要求1或2所述的中药胶囊剂，其特征在于，所述步骤(2)中，肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量为药材重量的6-16倍，提取时间为3-7小时；优选的，水的重量为药材重量的8倍,提取时间5小时； 优选的，所述步骤(2)中，挥发油先用无水乙醇溶解，再与环糊精水溶液进行包合； 更优选的，所述步骤(2)中，所述无水乙醇的体积为挥发油体积的1-3倍，进一步优选为挥发油体积的2倍； 更优选的，所述步骤(2)中，环糊精的重量是挥发油体积的6-20倍，进一步优选为挥发油体积的10倍； 更优选的，所述步骤(2)中，所述环糊精水溶液，水重量为环糊精重量的15-40倍；进一步优选的，水的重量为β_环糊精重量的25倍。
4.根据权利要求3所述的中药胶囊剂，其特征在于，所述步骤(2)的技术方案为: 肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取时间为3-7小时；蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加1-3倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积6-20倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量15-40倍的水，混合均匀，得到环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物； 所述步骤(2)优选的技术方案为: 肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取时间为3-7小时；蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量25倍的水，混合均匀，得到环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的胶囊剂，其特征在于，所述步骤(3)中，乙醇溶液I的体积百分比浓度为40% -70%，更优选为60% ； 优选的，所述步骤(3)中，乙醇溶液I的体积为所述药材总重量的6-14倍；更优选的，乙醇溶液I的体积为所述药材总重量的10倍； 优选的，所述步骤(3)中，提取2-3次，每次0.5-2小时；更优选的，提取2次，每次1.5小时。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的胶囊剂，其特征在于，所述步骤(4)中，所述大孔吸附树脂选自非极性或弱极性大孔吸附树脂中的一种，更优选自AB-8、DlOl、HP-20和HPD400中的一种； 优选的，所述步骤(4)中，水的用量为柱体积的4-8倍；更优选的，水的用量为柱体积的5倍； 优选的，所述步骤(4)中，所述乙醇溶液II的体积百分比浓度为40%-80%;更优选为70% ； 优选的，所述步骤(4)中，所述乙醇溶液II的用量为柱体积的3-8倍；更优选为柱体积的5倍。
7.根据权利要求1所述的胶囊剂，其特征在于，所述中药胶囊剂通过如下方法制备: (1)按照所述重量份准备原料药； (2)肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，水的重量是肉桂重量的6-16倍，提取时间为3-7小时；蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加1-3倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积6-20倍的β-环糊精，加入β-环糊精重量15-40倍的水，混合均匀，得到环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物； (3)步骤(2)得到的肉桂药渣与其余各味药材合并，用体积为药材重量6-14倍的体积百分浓度为30% -80%的乙醇溶液I加热回流提取2-3次，每次0.5-2小时，滤过，合并各次乙醇提取液，回收乙醇至无醇味，加入步骤(2)得到的蒸馏后的水溶液，继续减压浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏； (4)步骤(3)得到的浸膏上非极性或弱极性大孔吸附树脂，用4-8倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液,再用3-8倍柱体积的体积百分浓度40% -80%的乙醇溶液II洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压浓缩，干燥，得浸膏粉； (5)合并步骤(4)得到的浸膏粉和步骤(2)得到的挥发油包合物，加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，填充胶囊；或步骤(4)得到的浸膏粉，加入药学上可以接受的辅料，混合、制粒、干燥、整粒，加入润滑剂和步骤(2)得到的β环糊精包合物，混合均匀，装胶囊，即得所述中药胶囊剂； 所述制备方法更优选的具体操作步骤如下: (1)按照所述重量份准备原料药； (2)肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，肉桂药渣备用；挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解，得到挥发油乙醇液；称取重量为挥发油体积10倍的β -环糊精，加入环糊精重量25倍的水，混合均匀，得到β-环糊精水溶液；在转速150转/分钟下，缓慢向所述β -环糊精水溶液加入挥发油乙醇液，加入完毕后，继续搅拌1.5小时，冷藏12小时，过滤，将滤得物在45°C下低温烘干，得白色疏松的挥发油包合物； (3)步骤(2)得到的肉桂药渣与其余各味药材合并，用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为60%的乙醇溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并两次乙醇提取液，回收乙醇至无醇味，加入步骤(2)得到的蒸馏后的水溶液，继续减压浓缩至80°C时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏，得提取浸膏； (4)步骤(3)得到的浸膏上选自AB-8、DlOUHP-20和HPD400中的一种的大孔吸附树月旨，用5倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用5倍柱体积的体积百分浓度70%的乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压浓缩，干燥，得浸膏粉； (5)合并步骤(4)得到的浸膏粉和步骤(2)得到的挥发油包合物，加入药学上可以接受的辅料，混合均匀，填充胶囊；或步骤(4)得到的浸膏粉，加入药学上可以接受的辅料，混合、制粒、干燥、整粒，加入润滑剂和步骤(2)得到的β环糊精包合物，混合均匀，装胶囊，即得所述中药胶囊剂。
8.权利要求1至7中任一项所述的中药胶囊剂，其特征在于，所述药学上可以接受的辅料选自淀粉、糊精、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝凝胶、环糊精、甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或多种； 所述润滑剂选自十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉中的一种或多种。
9.权利要求1至8中任一项所述的中药胶囊剂物在制备治疗糖尿病视网膜病变的药物中的应用。
【文档编号】A61P9/10GK104173504SQ201410360100
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年7月25日 优先权日:2014年7月25日
【发明者】林德良 申请人:北京汉典制药有限公司