一种中药牛至油注射乳剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种中药牛至油注射乳剂及其制备方法，牛至油注射乳的组分为，牛至油0.005%-15%，注射用油0.08%-32%，乳化剂0.02%-18%，等渗调节剂0.001%-4%，稳定剂0.03%-12%，注射用水加至100%，注射乳剂中香芹酚含量为0.01-20mg/ml。本发明克服了现有牛至油口服制剂中存在的刺激性强，稳定性差，起效慢，生物利用度较低等问题。牛至油注射乳剂粒子均匀、吸收完全、起效迅速、药效显著、刺激性小、安全性高，满足了临床用药的需求，提高了患者的顺应性。
【专利说明】-种中药牛至油注射乳剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药制剂【技术领域】，尤其涉及一种中药牛至油注射乳剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 牛至为唇形科牛至属多年生草本植物牛至ODriganum vulgare L)的干燥全草，又 名白花茵陈、止痴草等。主要分布于地中海地区及我国的河南、江苏、福建、安徽、江西等大 部分地区，为民间常用中药。具有清热解毒、利水消肿、理气化湿之功效。现代药理研究表 明：牛至具有抗菌、消炎、镇痛W及调节免疫功能等多方面的作用，临床用于预防流感治疗 黄痘、中暑、发热、呕吐、急性胃肠炎、腹痛等症，美国农业部的"植物化学和植物物种学"背 景资料表明，牛至含有30多种抗菌化合物，是一种潜在的天然抗生素和药物生长促进剂。
[0003] 牛至油是从植物牛至中提取的挥发油，为淡黄色油状液体，世界范围内均有W此 为原料的人用药品和保健品，长期W来，欧美把它作为食品的抗菌防腐保鲜剂，也是我国农 业部批准使用的饲料药物添加剂之一，具有安全、高效、绿色、无配伍禁忌等特点。其主要成 分为酷类化合物，其中香芹酷约占80% ;麾香草酷约占8.7% ;对聚伞花素占约2.5% ;聰 品帰约占2. 1%。研究发现，植物中的酷类化合物有抗菌作用，在含酷类化合物的植物中， 牛至属植物（牛至、百里香等）中的香芹酷和百里香酷的含量最高。其中香芹酷和百里香 酷，麾香草酷已证明有很强的抗菌活性，其活性成份具有非常强的表面活性和脂溶性，能迅 速穿透病源微生物细胞膜，因此造成致病源微生物水失衡而死亡，另外香芹酷和百里酷在 肠道上皮细胞的外层有活性，能加速肠道上皮细胞的更新率，减少病原体对肠道上皮细胞 的感染，增强对营养物质的消化吸收能力，提高生长性能和饲料利用率。
[0004] 近年来，鉴于临床上长期滥用抗生素导致的严重不良反应事件，我国逐步加强了 对抗生素在管理和限制。由于牛至油独特的抗菌机理，可避免因长期使用抗生素所带来的 副作用及耐菌株的产生，是一种新型的绿色植物抗生素。它含有的植物复合酷类，特别是 对于大肠杆菌、沙口氏杆菌等所引起的肠道疾病有很好的控制效果，具有安全性高、抗菌谱 广、作用迅速、不易产生耐药性等特点，与目前使用的抗生素和合成抗菌药无交叉抗药性， 是一种比较理想的化药抗生素替代品，市场需求和发展潜力巨大。
[0005] 目前有一些公开的专利涉及了中药牛至油的相关制剂，例如中国专利 CN102090518A公开了牛至油预混剂及其制备方法；中国专利CN101530466A公开了一种含 有牛至油和维生素的纳米药物；中国专利CN1943619A公开了中药牛至发挥油及其软胶囊 的制备方法；中国专利CN1029781A公开了一种天然牛至油乳剂及其制备工艺；中国专利 CN103550406A公开了一种禽用抗球虫复方牛至油口服纳米乳制剂及其制备方法。
[0006] W上专利所涉及到的制剂全部是口服制剂，虽然对牛至油的提取和稳定有一定的 帮助，但口服给药并不能最终解决牛至油对消化道刺激性的问题，且口服给药吸收不完全， 起效较慢，生物利用度较低，不能满足患者和临床用药的需求。
【发明内容】
[0007] 针对上述现有技术的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能防治人和畜禽由 于细菌引起的消化道类疾病（如腹泻、痴疾、急慢性肠炎等）的新型纯天然抗菌药物一中 药牛至油注射乳剂及其制备方法，其具有更好的稳定性、对消化道无刺激、起效迅速、生物 利用度高、药效显著。本发明不但填补了牛至油类制剂临床用药的空白，增强了患者用药的 顺从性，且该制剂原料来源广泛、无耐药性、绿色环保，市场需求强烈，开发潜力巨大。
[0008] 本发明采取的技术方案是：
[0009] 本发明的中药牛至油注射乳剂是由W下重量百分比的原料制成：
[0010] 牛至油：0. 005%-15%
[0011] 注射用油：0. 08%-32%
[001 引 乳化剂：0. 02%-18%
[0013] 等渗调节剂：0. 001% -4%
[0014] 稳定剂：0. 03%-12%
[0015] 注射用水：加至100%，
[0016] 最终制得的注射乳剂中香芹酷的含量；0. 01-20mg/ml。
[0017] 所述的中药牛至油注射乳剂是注射用亚微乳或注射用纳米乳。
[0018] 所述的牛至油为中药牛至通过水蒸气蒸觸或超临界二氧化碳萃取法所得到的挥 发油。
[0019] 所述的注射用油选自注射用大豆油、花生油、玉米油、橄揽油、當麻油、桃仁油、油 酸、鱼油、五味子油、红花油、亚油酸中的任意一种或几种的组合；所述的乳化剂选自大豆 磯脂、蛋黄磯脂、氨化磯脂、泊洛沙姆化合物、吐温类化合物、司盘类化合物中的任意一种或 几种的组合；所述的等渗调节剂为甘油或丙二醇；所述的稳定剂选自甘氨酸、烟醜胺、胆固 醇、长连醇、油酸中的任意一种或几种的组合。
[0020] 本发明的中药牛至油注射乳剂的制备方法的具体步骤如下：
[0021] (1)首先按配比称取各种原料；
[00过 似巧峨油相混合物：
[002引将牛至油、乳化剂加入到注射用油中，超声溶解，水浴加热至60-90。混合至澄 明，得油相混合物，恒温保存；
[0024] 做巧峨水相混合物：
[00巧]将剩余组分溶于注射用水中，超声溶解，水浴加热至60-9(TC，混合至澄明，得水相 混合物，恒温保存；
[002引 （4)制取初乳：
[0027] 将油相混合物加入水相混合物中，超声揽拌混匀，制成初乳；
[0028] 妨制取终乳：
[0029] 将上述初乳，再加入抑调节剂，边加边揽拌至抑6. 5-7. 5为止，将所得溶液高压乳 匀机多次乳化，压力为80-120Mpa，即得终乳；
[0030] (6)灭菌：
[0031] 将所得终乳，灌装，封口，于115C热压灭菌30min，即得牛至油注射乳剂成品。
[0032] 步骤巧）中，所述的抑调节剂为碳酸轴、碳酸氮轴或盐酸。
[003引步骤妨中，将初乳采用高压乳匀机乳化4次，每次10分钟，前两次乳化乳匀机压 力为SOMpa ;后两次乳化乳匀机压力为lOOMpa，直至制成平均粒径为100-240nm的牛至油注 射亚微乳。
[0034] 步骤（5)中，将初乳采用高压乳匀机乳化4次，每次10分钟，前两次乳化乳匀机压 力为IOOMpa ;后两次乳化乳匀机压力为120Mpa，直至制成平均粒径为20-80nm的牛至油注 射纳米乳。
[0035] 将步骤（6)制成的注射乳剂中加入冻干赋型剂，冻干赋型剂选自甘露醇、右旋糖 酢、水解明胶、甘氨酸、葡萄糖、乳糖、藏糖中的任意一种或几种的组合，其加入量为乳剂的 0. 006-0. 8倍，经冷冻干燥去除水分即得牛至油注射冻干乳剂。
[0036] 按照所述的制备方法，制得的牛至油注射乳剂（牛至油注射亚微乳、牛至油注射 纳米乳、牛至油注射冻干乳）中含香芹酷为0. 01-20mg/ml，系指每1毫升牛至油注射乳剂 (牛至油注射亚微乳、牛至油注射纳米乳、牛至油注射冻干乳）中含香芹酷为0.01-20毫克。
[0037] 本发明所制备的牛至油注射乳剂的用途为：用于防治人和畜禽由于细菌引起的消 化道类疾病（如腹泻、痴疾、急慢性肠炎等）的新型抗菌药物。
[0038] 与现有技术相比，本发明的牛至油注射乳剂具有W下优点：
[0039] (1)本发明的牛至油注射乳剂为均匀、透明的稳定体系，渗透性高，溶解度大，刺激 性小，含量稳定，给药方便。
[0040] (2)本发明的牛至油注射乳剂给药后能迅速进入体循环，起效迅速，吸收充分， 峰浓度高，达峰时间短，血药浓度-时间曲线下面积大，生物利用度远高于同类普通口服 乳剂，日使用剂量远低于同类口服产品，用于防治人和畜禽由于细菌引起的消化道类疾病 (如腹泻、痴疾、急慢性肠炎等），疗效显著。
[0041] (3)本发明的制备方法简单，所需成本较低，能耗较小，产业化潜力巨大。
[0042] 本发明的有益效果是：
[0043] 本发明的处方及制备工艺是经过反复筛选和实验获得的，特别是乳化剂、等渗调 节剂及稳定的选择及其相互的比例关系更是经过多次考察和比较才最终确定。同时所得牛 至油注射乳剂的乳滴更小，分散更均匀，热稳定性更好，安全性更高。本发明有效的解决牛 至油口服制剂稳定性差、刺激性大、起效慢、生物利用度低、药效不明显等的缺点，为市场提 供一种稳定性强、安全性好、起效快、效果显著、无耐药性、绿色环保的新型抗菌注射乳剂。
【具体实施方式】
[0044] 下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
[0045] 实例一、牛至油注射亚微乳的实施例（见表1)
[0046] 表1牛至油注射亚微乳制备处方
[0047]
【权利要求】
1. 一种中药牛至油注射乳剂，其特征在于：所述的中药牛至油注射乳剂是由以下重量 百分比的原料制成： 牛至油：0. 005%-15% 注射用油：〇. 〇8%-32% 乳化剂：〇. 〇2%-18% 等渗调节剂：〇. 〇〇1%_4% 稳定剂：〇. 〇3%-12% 注射用水：加至100%， 注射乳剂中香芹酚的含量：〇. 01-20 mg/ml。
2. 如权利要求1所述的中药牛至油注射乳剂，其特征在于：所述的中药牛至油注射乳 剂是注射用亚微乳或注射用纳米乳。
3. 如权利要求1所述的中药牛至油注射乳剂，其特征在于：所述的牛至油为中药牛至 通过水蒸气蒸馏或超临界二氧化碳萃取法所得到的挥发油。
4. 如权利要求1所述的中药牛至油注射乳剂，其特征在于：所述的注射用油选自注射 用大豆油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、桃仁油、油酸、鱼油、五味子油、红花油、亚油酸 中的任意一种或几种的组合；所述的乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化磷脂、泊洛沙姆 化合物、吐温类化合物、司盘类化合物中的任意一种或几种的组合。
5. 如权利要求1所述的中药牛至油注射乳剂，其特征在于：所述的等渗调节剂为甘油 或丙二醇；所述的稳定剂选自甘氨酸、烟酰胺、胆固醇、长连醇、油酸中的任意一种或几种的 组合。
6. -种制备如权利要求1-5任一项所述的中药牛至油注射乳剂的方法，其特征在于： 所述方法的具体步骤如下： (1) 首先按配比称取各种原料； (2) 制取油相混合物： 将牛至油、乳化剂加入到注射用油中，超声溶解，水浴加热至60-90°C，混合至澄明，得 油相混合物，恒温保存； (3) 制取水相混合物： 将剩余组分溶于注射用水中，超声溶解，水浴加热至60-90°C，混合至澄明，得水相混合 物，恒温保存； (4) 制取初乳： 将油相混合物加入水相混合物中，超声搅拌混匀，制成初乳； (5) 制取终乳： 将上述初乳，再加入pH调节剂，边加边搅拌至pH 6. 5-7. 5为止，将所得溶液高压乳匀 机多次乳化，压力为80-120Mpa，即得终乳； (6) 灭菌： 将所得终乳，灌装，封口，于115°C热压灭菌30 min，即得牛至油注射乳剂成品。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（5)中，所述的pH调节剂为碳酸 钠、碳酸氮钠或盐酸。
8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（5)中，将初乳采用高压乳匀机乳 化4次，每次10分钟，前两次乳化乳匀机压力为80Mpa ;后两次乳化乳匀机压力为lOOMpa， 直至制成平均粒径为100-240nm的牛至油注射亚微乳。
9. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（5)中，将初乳采用高压乳匀机乳 化4次，每次10分钟，前两次乳化乳匀机压力为lOOMpa ;后两次乳化乳匀机压力为120Mpa， 直至制成平均粒径为20-80nm的牛至油注射纳米乳。
10. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：将步骤（6)制成的注射乳剂中加入冻 干赋型剂，冻干赋型剂选自甘露醇、右旋糖酐、水解明胶、甘氨酸、葡萄糖、乳糖、蔗糖中的任 意一种或几种的组合，其加入量为乳剂的0. 006-0. 8倍，经冷冻干燥去除水分即得牛至油 注射冻干乳剂。
【文档编号】A61P1/12GK104224906SQ201410468844
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月15日 优先权日:2014年9月15日
【发明者】杨明, 韩飞, 伍振峰, 刘玉晖, 陈泣, 肖雄, 张国松 申请人:江西中医药大学