具有稳定释放性能的银杏叶缓释片剂的制作方法

具有稳定释放性能的银杏叶缓释片剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有稳定释放性能的银杏叶缓释片剂。具体地，本发明涉及一种银杏叶缓释制剂，其为片剂，其包括：银杏叶提取物120份，至少一种药学上可接受的表面活性剂5～50份，至少一种药学上可接受的亲水性凝胶骨架材料20～80份，至少一种药学上可接受的赋形剂50～400份。本发明缓释制剂在以中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法(蓝法)装置，以水500ml为释放介质，转速为每分钟100转测定释放度，在2小时、6小时和12小时的银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别为20-40％范围内、40-70％范围内和80％以上(例如80～98％范围内)，并且具有优良的释放稳定性能。
【专利说明】具有稳定释放性能的银杏叶缓释片剂

【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及一种银杏叶提取物制成的制剂，特别是涉及一种 银杏叶缓释片剂，更特别地是涉及一种具有稳定释放性能的银杏叶缓释片剂。本发明还涉 及该制剂的制备方法。

【背景技术】
[0002] 银杏为落叶乔木，可高达40m。树干直立，树皮灰白。枝有长短两种，叶在短枝上簇 生，在长枝上互生。叶片扇形，长4?8畑1，宽5?IOcm,先端中间2浅裂，基部模形，叶脉平 行，叉形分歧；叶柄长2. 5?7cm。花期4?5月，果期7?10月。9?10月间采收，晒干。
[0003] 银杏叶目前仍被中国医药用于治疗记忆丢失，胃部疼痛，痴疾，高血压、精神紧张 和呼吸道问题如哮喘，支气管炎和循环不良及其引起的焦虑。银杏的活性成分是聰帰部分， 其中包括银杏内醋和白果内醋。该些银杏黄丽一糖式成分具有强大的抗氧化与清除自由基 能力。
[0004] 银杏叶提取物的药用价值与应用极为广泛。采用先进的技术、工艺和设备，通过进 一步提取、分离和纯化，其药理作用更加明显，除具有显著的枯抗PAF受体外，还可W在抗 炎、抗过敏、扩张血管、保护也脑血管、改善外周血液循环、降低血清胆固醇及辅助抗癌等方 面发挥药效，可W广泛应用于也脑血管、神经等系统疾病的防治和保健。
[0005] 据了解，CFDA目前批准了数十种银杏叶提取物剂型，国产厂家生产的包括银杏叶 片、胶囊、颗粒、软胶囊、分散片、丸、町、滴剂、口服液、银杏叶提取物注射液等，目前康恩贝 银杏叶制剂的销售额主要来自银杏叶片和胶囊。
[0006] 银杏叶提取物（Ginkgo biloba P. E.)的药用价值是众所周知的，主要包括W下各 个方面。
[0007] 促进循环；银杏叶提取物能同时促进大脑和身体肢体的循环。银杏叶提取物的一 个主要保健功能就是抑制一种称为血小板活化因子（PA巧的物质，PAF是一种从细胞中释 放的介质，其会导致血小板聚集（堆积在一起）。高含量的PAF会导致神经细胞损伤，中枢 神经系统血流量降低，发炎，和支气管收缩。与自由基非常相似，高PAF水平也会导致衰老。 银杏内醋和白果内醋可在缺血（体内组织缺少氧气）时期内保护中枢神经系统的神经细胞 不受损伤。该功能可能能对苦于中风的患者有辅助治疗的作用。除了抑制血小板粘着外， 银杏提取物调节血管张力和弹力。换句话说，其可令血管循环更加有效率。该提升循环效 率作用对循环系统中的大血管（动脉）和较小血管（毛细血管）都有同样作用。
[0008] 抗氧化：银杏叶提取物可能在大脑，眼球视网膜和也血管系统中可发挥抗氧化特 性。其在大脑和中枢神经系统中的抗氧化作用可能有助于防止因年龄导致的大脑功能衰 落。银杏叶提取物在大脑中的抗氧化功能特别使人感兴趣。大脑和中枢神经系统特别易受 自由基攻击。自由基导致大脑损伤被广泛认为是导致伴随衰老而来的多种疾病的影响因 素，其中甚至包括阿兹海默症。
[0009] 抗衰老；银杏叶提取物提升大脑血流量并对神经系统有极好的滋补作用。包含上 万患者的数百次科学研究证实了银杏叶提取物的功效对包括大脑血流不足和老年患者的 智力衰退在内的诸多问题的效力。银杏对许多衰老的可能症状都有很好的效果，例如：焦虑 和忧郁、记忆损伤、难W集中注意力，机敏度下降、智力下降、胺晕，头痛耳鸣（耳中鸣响）、 视网膜黄斑部退化（成人失明的最普遍原因）、内耳骚动（其会导致部分失聪）、末端循环 不良、阴茎血流不良导致的阳瘦
[0010] 痴呆；例如可用于阿兹海默症和记忆力提升。科学家回顾了所有已出版的对银杏 和轻微记忆损伤的高质量研究，并得出结论：银杏在提升记忆力和感知功能方面较安慰剂 明显更加有效。银杏在欧洲被广泛用于治疗痴呆。银杏被认为可有助于防止或治疗该些脑 部奈乱的原因是其可增加脑部血流量及其抗氧化功能。尽管许多临床试验有科学上的缺 陷，银杏可能增加阿兹海默症患者思考能力，学习能力和记忆力的证据仍被抱W很大期望。
[0011] 经前不快和性功能；一次评价银杏叶提取物对有月经前不快症状妇女益处的双盲 受控安慰剂研究，该试验包括143名年龄在18-45岁的妇女，并跟踪她们两个月经周期。在 第一个周期的第16天每个妇女都收到银杏叶提取物（每天两次，每次80mg)或安慰剂，治 疗持续至下一周期的第5天，并在该周期的第16天重新开始。结果令人印象深刻。和安慰 剂比较，银杏明显地减轻月经前不快症状的主要征候，特别是乳房疼痛和情绪不稳。尽管目 前没有关于此功能的双盲试验根据，但病例报告和开放研究提出银杏能使因扑洛扎克类药 物及其它抗抑郁药物而来的性功能不良好转。
[0012] 眼部问题：银杏中的类黄丽也许能停止或缓解某些视网膜病变。视网膜受损有许 多可能原因，包括糖尿病和视黄斑病变。视黄斑病变（一般称为老年黄斑病变或ARID)是 渐进的退化性眼部疾病，并易发生于老年人身上。其是美国导致失明的主要原因。研究提 出银杏也许有助于保持ARMD患者的视力。
[0013] 高血压。银杏叶提取物可W同时减轻血胆固醇、H醋酸甘油脂、极低密度脂蛋白对 人体的不利影响，减轻血脂，改善微循环，抑制凝血，该些对高血压的治疗效果显著。
[0014] 糖尿病。目前医学上已经有使用银杏叶提取物代替膜岛素供糖尿病人使用的药物 了，说明银杏叶具备膜岛素的调节血糖的功能，很多的葡萄糖耐量试验都证明了银杏叶提 取物对调节血糖、改善膜岛素抵抗，从而减少膜岛素抗体、增强膜岛素的敏感性效果明显。
[0015] 众所周知的，银杏叶为银杏科植物银杏佑inkgo biloba L )的干燥叶，具有敛 肺、平喘、活血化齡、止痛的功效。银杏叶制剂主要用于动脉硬化及高血压所致的冠状动 脉供血不全、也绞痛、也肌梗塞、脑血栓、脑血管痊李等症，目前已成为改善脑及末梢血液 循环障碍的理想药物。通常认为其有效成分是黄丽类（> 24% ) (WANG M，GUZILINUER T.Clinical efficacy of Yinxingdamo Injection combined with antithrombotic therapy for treating the patients with acute coronary syndrome[J]. Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学），2011，28(13) :1379-1381)和内醋类化合物（^ 6% ) (Mauri P, Palma A D, Pozzi F, et al. LC-MS characterization of terpene lactones in plasma of experimental animals treated with Ginkgo biloba extracts correlation with pharmacological activity[J]. J Pharm Biomed Anal, 2006,40:763-768;王旋，顾 振绝，秦振红，等.银杏内醋A和B纔合物对大鼠永久性局灶性脑缺血的保护作用[J]. 中草药，2007, 38 (2) : 241-244)。W槪皮素、山蔡酷和异鼠李素为昔元的黄丽醇昔类成分是 银杏黄丽的最重要的组成部分，主要W与葡萄糖、鼠李糖等结合成糖昔的形式存在；内醋类 成分主要包括银杏内醋A(ginkgolideA，GLA)，银杏内醋B(ginkgolideB，GLB)，银杏内醋 C(ginkgolideC,化C)及白果内醋化ilobalide,化L)。所W多W该两大类成分作为指标性 成分，进行银杏叶片及相关制剂的体内药动学研究，从而反映给药后药物在体内的吸收情 况。
[0016] 由于搬皮素是银杏黄丽的主要水解巧元之一，因此研究中多W该成分的 含量代表总黄丽，生物样品中搬皮素的测定方法主要包括LC-MS(WANG ^MORRIS M E. Liquid chromatography - tandem mass spectroscopy assay for quercetin and conjugated quercetin metabolites in human plasma and urine[J]. J Chromatogr B，2005,821 (2) :194-201 ;H0NG Y J，MITC皿化 A E.Metabolic profiling of flavonol metabolites in human urine by liquid chromatography and tandem mass spectrometiT[J] .J Agric Food Chem，2004, 52 (22) :6794-6801)、册LC-UV (SALKA E, NIELSEN, LA民S 0 D. Column-switching high-performance liquid chromatographic assay for the determination of quercetin in human urine with ultraviolet absorbance detection[J]. J Qiromatogr B Biomed Sci, 1998,707 (1/2):81-89)、、 HPLC-ECD化RLUND I，ALFTHAN G，SIREN H，et al.Validated method for the quantitation of quercetin from human plasma using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection[J]. J Chromatogr B Biomed Sci，1999, 727 (1/2) : 179-189)和HPLC-电化学检测器（王大力，狄斌，李龙，程 明川.银杏叶片中银杏黄丽在Beagle犬体内的药动学研究[J].中国现代应用药 学，2012, 29(06) :483-486)等多种。药代动力学研究结果显示，W槪皮素为指标性成分， Beagle犬口服给药银杏叶片后（给药剂量：每只动物给药2片，约合总黄丽醇昔19. 2mg)， 大约在1. 5小时达到最高血药浓度，峰浓度约为15. 9ng/mU并在8小时左右出现双峰现象； 在另一项研究中（崔海珍.银杏叶鼻用原位凝胶剂的研究巧].延边大学，2010)，研究者设 计了银杏叶提取物原位凝胶，并对比了其与银杏叶片的相对生物利用度，结果显示，凝胶剂 峰浓度高于片剂，但消除较快，3小时后即无法检出，经计算其相对生物利用度约为80%左 右。
[0017] 近年的一些研究显示，银杏内醋是一种天然的血小板活化因子（PA巧受体枯抗 齐U，对也脑血管系统具有显著的疗效，其中尤W银杏内醋B对PAF产生的枯抗作用最强。所 W随着检测手段的不断更新，在银杏叶片或其它银杏叶提取物制剂的质量评价和药代动力 学研究中，银杏内醋越来越引起人们的重视。张富慶等（张富慶，刘振国，刘昌孝.国产和 进口银杏叶片中聰类内醋的比较[J].药物评价研究，2011，34(01) :35-38)采用HPLC-ECD 法测定并对比了国产和进口银杏叶片中各种内醋的含量；王长虹等（王长虹，李宏，命桂 新，程雪梅，张芳，王峰涛.银杏叶滴丸剂与片剂的药动学及生物等效性评价[J].中国 新药与临床杂志，2005, 12:946-950)制备了银杏叶提取物滴丸剂，并W家兔为试验动物， 对比了其与银杏叶片的药代动力学差异，W银杏内醋A、银杏内醋B、银杏内醋C和白果内醋 的血药浓度作为指标，结果显示，家兔分别口服银杏叶滴丸剂及片剂后GLA，GLB，GLC及化L 均符合一房室模型。口服滴丸剂后GLA，GLB，GLC及化L相对于口服片剂的生物利用度分别 为104%，109%，112%和110%。两种制剂的药动学参数无显著差异。随着检测手段的进 步，同时测定生物样本中多种成分的含量成为可能。吴彩胜等（吴彩胜等.HPLC-MS/MS法 测定银杏7种有效成分在犬血浆中浓度W及银杏叶町剂的相对生物利用度[J].中国新药 杂志，2013, 22(01) :93-99)采用HPLC-MS-MS联用法对给药后血浆样品中的银杏内醋A、银 杏内醋B、银杏内醋C、白果内醋、搬皮素、山蔡酷和异鼠李素等7种成分进行了同时测定，并 对比了银杏叶町剂与银杏叶片、滴丸的相对生物利用度。不同制剂中，7个有效成分的吸收 差异较大，并且各成分的相对生物利用度并不统一。
[0018] 除动物试验W外，关于健康志愿者口服银杏叶提取物后的药代动力学也有报道。 Fourtillan 等（Fourtillan JB, Brisson AM, Girault J, Ingrand I, Decourt JP, Drieu K, et al. Pharmacokinetic properties of Bilobalide and Ginkgolides A and B in healthy subjects after intravenous and oral administration of Ginkgo biloba extract巧Gb 761).化erapie. 1995 ;50但）：137-44)研究健康志愿者空腹或餐后口服W及静脉给药银杏叶 提取物后，主要活性成分GLA、GLB和BLL的药代动力学特征。研究发现，空腹给予银杏叶提 取物后，GLA、GLB和BLL的平均绝对生物利用度分别为80%、88%和79%。大部分药物W原 形从尿中排出，GLA、GLB和BLL分别为72. 3%、41. 4%和31. 2%，口服后消除半衰期分别为 4. 50, 1化57和3. 21小时。食物对GLA、GLB和BLL的药物动力学特征影响很小。
[0019] 当前在临床上可使用的银杏叶制剂主要是片剂、胶囊剂和滴丸剂，该些制剂均是 常规制剂，每天通常需要服用H次，用于预防也脑血管疾病，在临床上使用多年，有多家药 厂生产，市场需求量大，市场前景好，但服用次数频繁，一般人们仅服用一次，往往漏服后两 次是非常普遍的，因而影响预防的效果。
[0020] 因此，提供一种具有长效作用的银杏叶制剂，仍是本领域药学界关注的技术攻关 热点。然而，由于本提取物有效成分复杂，含量低，给药剂量大，剂型设计的难度大。有效成 分的复杂性给实现单一有效成分纯化带来挑战，工艺复杂，成本昂贵。例如可W每天口服一 次，W期提高患者用药的顺从性和预防效果，仍是本领域技术人员努力研究的工作。


【发明内容】

[0021] 本发明的目的在于提供一种具有优良制剂性质的银杏叶缓释片剂，特别是具有如 本发明所述优良制剂性质的银杏叶缓释片剂。已经发现，本发明银杏黄丽和银杏内醋具有 同步缓释的性能。特别是，本发明已经出人意料地发现，具有本发明配方特征的银杏叶缓释 片剂是一种具有稳定释放性能的银杏叶缓释片剂，尤其在其经长期胆藏后片剂中的黄丽类 成分能够基本上按原始比例地释放。本发明基于此发现而得W完成。
[0022] 在本发明中，如未另外说明，制得的银杏叶缓释制剂W如下方法测定其在不同时 间点的释放度；W中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法（蓝 法）装置，W水500ml为释放介质，转速为每分钟100转测定释放度，在2小时、6小时和12 小时测定的总黄丽醇巧和聰类内醋的释放百分量（％，分别W释放量占制剂中总黄丽醇巧 和聰类内醋的量的百分数计）。制剂中的总黄丽醇巧（及搬皮素、山奈素、异鼠李素、及其比 例关系）和聰类内醋（及白果内醋、银杏内醋A、银杏内醋B、银杏内醋C)含量W及该些物 质在释放液中的释放量照中国药典2010年版一部1079页所载"银杏叶片"中的[含量测 定]项下的方法进行。
[0023] 在本发明的第一方面，提供了一种银杏叶缓释制剂，其为片剂，其包括：
[0024] 银杏叶提取物120份，
[00巧]至少一种药学上可接受的表面活性剂5?50份，
[0026] 至少一种药学上可接受的亲水性凝胶骨架材料20?80份，
[0027] 至少一种药学上可接受的赋形剂50?400份。
[0028] 在本发明中，表示物料量的份，如未另外说明，均是指重量份。
[0029] 根据本发明，所述的表面活性剂选自药学上可接受的离子型表面活性剂和/或非 离子型表面活性剂中的一种或一种W上。其中离子型表面活性剂优选十二焼基硫酸轴。非 离子型表面活性剂优选吐温类、司盘类、麦泽类、聚氧己帰聚氧丙帰共聚物类等，最优选吐 温80、泊洛沙姆。
[0030] 根据本发明，所述的亲水性凝胶骨架材料选白轻丙甲纤维素、轻甲基纤维素轴、轻 己基纤维素、轻丙基纤维素、甲基纤维素、駿甲基纤维素轴、西黄茂胶、甲壳素（即甲壳胺）、 半乳糖甘露聚糖、海藻酸轴、海藻酸钟、聚己帰醇、卡波姆的一种或一种W上。
[0031] 根据本发明，轻丙甲纤维素优选的粘度范围为IOOmPa. S?ISOOOmPa. S的轻丙甲 纤维素，即甲氧基含量为19?24%重量，且轻基丙氧基含量为4?12%重量的轻丙甲纤维 素。可通过选择轻丙甲基纤维素的粘度和用量来调节所需的制剂的缓释程度。
[0032] 根据本发明，上述赋形剂是除了所述表面活性剂和亲水性凝胶骨架材料之外的种 类的赋形剂。在一个实施方案中，所述的药学上可接受的赋形剂是指药学上可接受的填充 齐U、润滑剂等。所述的填充剂和润滑剂均为药学上的常规辅料。
[0033] 根据本发明，本发明的银杏叶提取物缓释片是由如下方法制备得到的：将银杏叶 提取物与表面活性剂混合均匀、再与亲水性凝胶聚合物和其他赋形剂混匀，直接压片或制 成颗粒后压片。
[0034] 根据本发明，本发明缓释片中所使用的银杏叶提取物，如未另外说明，是指符合中 国药典2010年版一部392页所载"银杏叶提取物"标准的银杏叶提取物，例如，主要含总黄 丽醇巧（在本发明中亦可称为银杏黄丽、银杏总黄丽、总黄丽等，其通常是W搬皮素、山奈 素、异鼠李素H者计）〉24%，搬皮素与山奈素峰面积比0. 8-1. 2,异鼠李素与搬皮素的峰面 积比值大于0.15;含银杏总内醋（在本发明中亦可称为聰类内醋、银杏聰内醋、聰内醋等， 其通常是W白果内醋、银杏内醋A、银杏内醋B、银杏内醋C四者计）〉6% ;银杏酸<1化pm。
[0035] 根据本发明，所述的缓释片剂中还包括弱碱性物质。在一个实施方案中，所述弱碱 性物质选自精氨酸、葡甲胺、H轻甲基氨基甲焼、碳酸氨轴、碳酸轴、磯酸氨二轴等。已经出 人意料地发现，当添加特定量的某种/某些弱碱性物质时，缓释制剂在长期留样中，其搬皮 素与山奈素溶出比例与初始状态一致，而当未添加此特写量的特定弱碱性物质时，缓释制 剂在经长期胆藏后搬皮素与山奈素溶出比例与初始状态相比会发生显著变化。在一个实施 方案中，本发明缓释制剂中W每120份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为5?50份， 例如5?20份，例如5?15份。已经发现，过高或过低量的上述弱碱性物质均不能实现 上述效果或者会引发其它不可接受的问题。尽管该些黄丽类化合物没有典型的酸碱变化特 征，但是出人意料的是它们在未添加本发明特定种类和特定量的弱碱性物质时，随着制剂 胆藏过程的延长，某些黄丽类化合物的溶出性质会发生变化；而使用本发明的弱碱性物质 时可W克服此问题。
[0036] 根据本发明，所述的缓释片剂还可W是双层片，其中一层为速释层，另一层为缓释 层。在一个实施方案中，所述缓释层具有本发明上文任一实施方案的组成。在一个实施方 案中，所述速释层包括；银杏叶提取物30份、稀释剂30?100份、润滑剂0. 5?5份和任选 的弱碱性物5?15份。在一个实施方案中，速释层与缓释层中的银杏叶提取物重量比为1 : 2?5,例如1 ;2?4,例如1 ;3。
[0037] 根据本发明，所述的银杏叶缓释制剂具有本发明任一实施例所述的配方组成。由 于本发明采用常规方法制备缓释制剂，并获得本发明所述技术效果，因此本发明配方组成 可W不因制备工艺而可W独立存在。
[0038] 进一步地，本发明第二方面还涉及制备本发明第一方面银杏叶缓释制剂的方法， 其包括W下步骤：将银杏叶提取物与表面活性剂（和任选的弱碱性物质）混合均匀、再与亲 水性凝胶聚合物和其他赋形剂混匀，直接压片或制成颗粒后压片，即得。
[0039] 本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用 其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互 之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一 步的描述。
[0040] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果该些文 献所表达的含义与本发明不一致时，W本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对该些术语和 短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，W本发明所表 述的含义为准。
[0041] 下面对本发明的各个方面作进一步描述。
[0042] 本发明的银杏叶提取物缓释片可W同时控制银杏总黄丽、银杏聰内醋的释放，在 W中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法（蓝法）装置，W水 500ml为释放介质，转速为每分钟100转测定释放度，在2小时、6小时和12小时的银杏总 黄丽和银杏聰内醋的释放量均分别为20-40%范围内、40-70%范围内和80% W上（例如 80?98%范围内）。本发明的银杏叶缓释片可W控制银杏总黄丽、银杏聰内醋的同步释放， 用于临床治疗具有给药次数少、血药浓度波动小的优点，并且可W实现每天一次用药。
[0043] 本发明的制备方法具有工艺简单，适合于工业化生产。

【具体实施方式】
[0044] 通过下面的实施例可W对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限 于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可W 对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料W及试验方法进行一般性 和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知 的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
[0045] 在W下具体实例部分，如未另外提及，制备制剂组合物时是W每100000个单位制 剂的投料量进行制备的。在下面实例中所用的原料银杏叶提取物，经测定，其搬皮素与山奈 素峰面积比为0. 97,异鼠李素与搬皮素的峰面积比值为0. 231，总黄丽醇巧30. 4%，聰类内 醋8. 6%，银杏酸<2ppm，其余特征满足药典标准。
[0046] 连施例1 :
[0047] 成分（其配比量W重量份计，下文表示配比量时亦同）：
[004引银杏叶提取物120份
[0049] 十二焼基硫酸轴15份
[0050] 泊洛沙姆25份
[0051] 轻丙甲纤维素化4M CR) 55份 [00閲乳糖85份
[005引微晶纤维素80份 [0054] 微粉娃胶20份
[00对硬脂酸镇6份。
[0056] 制备工艺：
[0057] 将银杏叶提取物与十二焼基硫酸轴、泊洛沙姆混合均匀、再与乳糖、微晶纤维素、 轻丙甲纤维素混合均匀，然后加入硬脂酸镇、微粉娃胶，混匀，全粉末直接压片，得片剂，每 片包括银杏叶提取物120mg。
[0058] 体外释放度检查；取本品，照释放度测定法（中国药典2000年版二部附录XD第一 法），采用溶出度测定法第一法装置，W水500ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操 作，分别于2、6、12小时依次取样5ml、5ml、5ml (并即时在溶出杯中补充相同体积、相同温度 的水），滤过，取续滤液，作为供试品溶液；照药典方法测定溶液中的总黄丽醇巧浓度/溶出 量（包括搬皮素、山奈素、异鼠李素H者浓度/溶出量）W及聰类内醋浓度/溶出量（包括 白果内醋、银杏内醋A、银杏内醋B、银杏内醋C四者浓度/溶出量）。
[0059] 另照药典方法测定片剂中的总黄丽醇巧含量（包括搬皮素、山奈素、异鼠李素H 者含量）W及聰类内醋含量（包括白果内醋、银杏内醋A、银杏内醋B、银杏内醋C四者含 量）。计算在不同时间的总黄丽醇巧累积释放度（％) W及聰类内醋累积释放度（％)。
[0060] 本实施例所得缓释制剂累积释放度如下：
[0061]

【权利要求】
1. 一种银杏叶缓释制剂，其为片剂，其包括： 银杏叶提取物120份， 至少一种药学上可接受的表面活性剂5?50份， 至少一种药学上可接受的亲水性凝胶骨架材料20?80份， 至少一种药学上可接受的赋形剂50?400份。
2. 权利要求1的缓释制剂，所述的表面活性剂选自药学上可接受的离子型表面活性剂 和/或非离子型表面活性剂中的一种或一种以上。
3. 权利要求2的缓释制剂，所述的离子型表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
4. 权利要求2的缓释制剂，所述的非离子型表面活性剂优选吐温类、司盘类、麦泽类、 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类等，最优选吐温80、泊洛沙姆。
5. 权利要求1的缓释制剂，所述的亲水性凝胶骨架材料选白羟丙甲纤维素、羟甲基 纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、西黄芪胶、甲壳素 (即甲壳胺）、半乳糖甘露聚糖、海藻酸钠、海藻酸钾、聚乙烯醇、卡波姆的一种或一种以上。
6. 权利要求1的缓释制剂，所述的药学上可接受的赋形剂是指药学上可接受的填充 齐U、润滑剂等。所述的填充剂和润滑剂均为药学上的常规辅料。
7. 权利要求1的缓释制剂，所述的缓释片剂中还包括弱碱性物质；在一个实施方案中， 所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠 等；在一个实施方案中，本发明缓释制剂中以每120份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的 量为5?50份，例如5?20份，例如5?15份。
8. 权利要求1的缓释制剂，其还可以是双层片，其中一层为速释层，另一层为缓释层。
9. 权利要求1的缓释制剂，所述缓释层如权利要求1-7任一项所述；和/或，所述速 释层包括：银杏叶提取物30份、稀释剂30?100份、润滑剂0. 5?5份和任选的弱碱性物 5?15份；在一个实施方案中，速释层与缓释层中的银杏叶提取物重量比为1 :2?5,例如 1 :2?4,例如1 :3。
10. 权利要求1-9任一项的缓释制剂，其在以中国药典2010年版二部附录XD第一法， 采用溶出度测定法第一法（蓝法）装置，以水500ml为释放介质，转速为每分钟100转测定 释放度，在2小时、6小时和12小时的银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别为20-40% 范围内、40-70%范围内和80%以上（例如80?98%范围内）。
【文档编号】A61K9/24GK104224860SQ201410540120
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年10月13日 优先权日:2014年10月13日
【发明者】高永良, 汲守信, 陈登建, 王学智 申请人:北京人福军威医药技术开发有限公司