他达拉非的口服药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及他达拉非的口服药物制剂，及其在治疗男性勃起功能障碍方面的应用。其特征在于主药是他达拉非或其盐，具体剂型为口崩片、咀嚼片或口腔膜剂等在口腔中速释的制剂。他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。其次，针对他达拉非的药物制剂在患者服用时的顺应性的提高，尤其是在无水的环境下以非吞咽的方式的服用，对广大ED患者来说是很大的福音。本发明正是以患者为本，经过大量研究产生的。
【专利说明】他达拉非的口服药物制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及他达拉非的口服药物制剂，及其在治疗男性勃起功能障碍方面的应 用。
【背景技术】
[0002] 他达拉非（Tadalafil)，商品名犀力士（Cialis)，为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5 抑制剂（PDE5)，由礼来公司开发治疗男性勃起功能障碍（ED)，2003年11月23日经FDA批 准上市，也是FDA批准的第三个用于ED的新药。他达拉非具体的作用机制为：一氧化氮 (NO)是引起海绵体平滑肌松弛和勃起的主要介质。他达拉非为磷酸二酯酶（PDE)V选择性 抑制剂，能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应。NO从神经末梢和内皮细胞释 放出来与海绵体平滑肌上的受体结合，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，后者在Mn2+参与 下，促使三磷酸鸟苷（GTP)变为环单磷酸鸟苷（cGMP)，cGMP激活蛋白激酶G(PKG)和小部分 蛋白激酶A (PKA)，激活的PKG和PKA通过活化Ca2+泵使细胞内游离Ca2+水平降低，从而导 致海绵体平滑肌松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。在人海绵体组织和血管平滑肌中 存在I 3DE V，能使cGMP水解为GMP，阻断使阴茎勃起的NO-cGMP途径。他达拉非为TOE V选 择性抑制剂，能防止cGMP的降解，从而能加强性兴奋的阴茎勃起反应。
[0003] 他达拉非，已被用来治疗勃起功能障碍，上市制剂为片剂，为一种普通薄膜包衣 片，该产品含有他达拉非和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、氧化铁、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石粉、二氧化钛和 三乙酸甘油酯。参见FDA官网公布信息。
[0004] 他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生 多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物 的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性 性功能障碍尤为重要。其次，针对他达拉非的药物制剂在患者服用时的顺应性的提高，尤其 是在无水的环境下以非吞咽的方式的服用，对广大ED患者来说是很大的福音。
[0005] 本发明正是以患者为本，经过大量研究产生的。
【发明内容】
[0006] 我们在针对他达拉非的研究中意外发现，他达拉非可以经口腔黏膜吸收至血液， 经检索未见相应报道，目前现有技术制备的他达拉非的制剂主要是薄膜包衣片，在口腔中 随水被直接吞咽入胃，不会有活性物质的释放，已经报道的含他达拉非的其他胃肠道给药 制剂均没有针对他达拉非的口腔部位的吸收研究数据。
[0007] 本发明包括的他达拉非经口腔吸收的药代动力学试验： 取大鼠10只，随机分成2组，一组5只雌鼠，一组5只雄鼠。采用乙醚吸入法将大鼠麻 醉，用75%乙醇消毒颈下皮肤后切开Icm长开口，用镊子剥离开皮下脂肪和肌肉等组织，确 认食管并用缝合线结扎，随即缝合皮肤。于结扎手术后30min给予他达拉非。先将粉状他达 拉非按0. 2%量加入不含他达拉非牙膏中混勻后，按lmg/g (BW)[相当于他达拉非2mg/kg (BW)]给予经食管结扎的大鼠口腔内，IOmin后，用水冲洗口腔中的牙膏残留物。于给药后 半小时分别取血样(摘除眼球取血lml)，离心3000rpm，5min，-20°C保存，采取液质联用法 (在后文中有详细描述）测定他达拉非的血药浓度，结果令人意外，平均值竟然达到了 IOng/ ml 〇
[0008] 进一步地，为了证实本方案的意外发现，我们选取健康成人男性10名，口腔中含 服约2g上述含0. 2%他达拉非的牙膏，1分钟之内不吞咽，之后将含有他达拉非的牙膏全部 吐出，并用水漱口，收集于统一的容器中，并测定该容器中的他达拉奉的含量，结果发现，只 能回收到的他达拉奉的含量只有给药前的70?80%左右，惊奇地发现1分钟时间口腔黏膜 吸收了 20%左右的他达拉非。具体数据如下表所示：
【权利要求】
1. 口服药物制剂，其特征在于主药是他达拉非或其盐，具体剂型为口腔膜剂。
2. 根据权利要求1，其所述他达拉非或其盐的主药，其特征在于，在口腔部位通过口腔 黏膜被快速吸收。
3. 根据权利要求1，其所述口腔膜剂，其特征在于，各组分以重量百分比计为： 他达拉非或其盐（以他达拉非计） 2(Γ40% 水溶性高聚物 45?65% 增塑剂 （Γ20% 矫味剂 （Γ5% 表面活性剂 1飞％ 色素 （Γ〇· 02% 乙醇水溶液 0. 2?5%。
4. 根据权利要求3,其所述各组分的特征在于，水溶性高聚物高聚物选自聚乙烯醇 (PVA)、羟丙甲基纤维素 （HPMC)、羟丙纤维素 （HPC)、羧甲基纤维素钠 （CMC-Na)、乙基纤维素 (EC)海藻酸钠、果胶及直链淀粉中的一种或几种，优选聚乙烯醇；增塑剂选自甘油、丙二醇、 聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、枸橼酸酯、三乙酸甘油酯及蓖麻油中的一种或几种，优选聚乙二 醇；矫味剂选自蔗糖、甘露醇、阿司帕坦、薄荷香精、樱桃香精、甜菊素中的一种或几种，优选 薄荷香精；表面活性剂选自阴离子表面活性剂，优选十二烷基硫酸钠；色素选自常见食用 色素，优选日落黄。
5. 根据权利要求3、4的口腔膜剂，优选的处方组成是： 他达拉非或其盐（以他达拉非计） 2(Γ40% 聚乙烯醇 50?60% 聚乙二醇 5?15% 薄荷香精 1~4% 十-烧基硫酸纳 2 4% 日落黄 （Γ0.02% 乙醇水溶液 21%。
6. 根据权利要求3、4和5,其所述口腔膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 浆液配制：将药物与高分子高聚物等辅料溶解或分散于乙醇和水的混合溶液中， 制得均匀的浆液后在60°C下保温并连续搅拌，溶解，得到均匀、无气泡的浆液； (2) 涂膜干燥：将药浆流延于涂塑包装纸的塑料面上，药浆连同包装纸一起进入干燥 箱干燥； (3) 切膜包装：由滚切刀具裁剪成20mm*30mm的小片，再经热压机热合包装得到成品。
7. 根据权利要求1-6所述口服药物制剂在治疗男性勃起功能障碍方面的应用，其特征 在于口服生物利用度更高。
【文档编号】A61K9/20GK104274417SQ201410563973
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年4月28日 优先权日:2013年4月28日
【发明者】晁阳, 包玉胜, 叶海 申请人:南京海融医药科技有限公司