一种治疗结肠癌的杜仲靶向制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗结肠癌的杜仲靶向制剂及其制备方法。其由杜仲组合物和辅料组成。杜仲组合物由重量百分比为10～80％的杜仲苯丙素，10～80％的杜仲环烯醚萜和10～80％的杜仲多糖组成。所述辅料选自果胶、果胶钙、聚丙烯酸树脂、壳聚糖、β-环糊精、乳糖、磷酸氢钙、葡聚糖、直链淀粉、瓜耳豆胶、硫酸软骨素、海藻酸钠、滑石粉、微粉硅胶、碳酸氢钙或硬脂酸镁中一种或多种。
【专利说明】一种治疗结肠癌的杜仲靶向制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗结肠癌的杜仲靶向制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 结肠癌（carcinoma of colon)是消化道常见的恶性肿瘤，可发生于结肠的任何 部位，以乙状结肠最为多见。据世界流行病学调查，结肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰 等地的发病率最高，位居恶性肿瘤的前二、三位。在我国，据最新研究资料报道，结直肠癌发 病率和死亡率呈逐年上升趋势，尤其在一些大城市，结直肠癌的发病率上升迅速，如上海， 结直肠癌的发病率已从早前的第五位上升到第二位，已接近第一位肺癌的发病率。
[0003] 由于结肠癌起病隐匿，早期临床症状不明显，到症状显现后，大多已属中晚期。迄 今为止，国际上对结肠癌尚无有效的治疗方法，西医最有效的治疗手段仍以手术切除为早 期结肠癌首选的治疗方法，辅以全身治疗（化疗、放疗、免疫治疗等）。但随之而来的术后综 合症，复发、转移，及放化疗出现不同程度的毒副反应等，致使许多患者无法承受而被迫中 断治疗，严重威胁患者的生命。此外，昂贵的治疗费用也让患者望而怯步。
[0004] 近年来的研究表明，中医中药治疗结肠癌多学科综合疗法已被广泛应用，并在结 肠癌的临证治疗中充分发挥其辩证施治和多靶点治疗的优势，尤其是对于不能耐受手术 者，且伴有其他重要脏器疾病的中、晚期患者，多采用扶正固本、活血化瘀、止痛散结、清热 解毒等辨证施治方法，疗效显著，不仅对控制疼痛、降低毒副作用，而且对提高患者生存期 质量和延长生命等方面具有独特的优势。
[0005] 杜仲为杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的干燥树皮，别名思仙、木棉 等，始载于《神农本草经》，列为中药上品，具有补肝肾、强筋骨、安胎等功效。现代研究表明 杜仲含有多种活性成分，其中杜仲中木脂素类化合物、环烯醚萜类化合物、苯丙素类化合物 及多糖均具有较好的抗肿瘤活性。由于目前中医临床对结肠癌的治疗大多采用口服、灌肠 或两者皆用给药。一般口服给药入胃后极易发生分解，稳定性差，无法使药物以高浓度分散 到作用部位发挥疗效。除此之外，肝脏首过效应，使得部分药物在肝脏分解，难以直达病变 部位，未能发挥最大限度的治疗作用。
[0006] 口服结肠革巴向给药系统（oral colon targeting-drug delive rysystem，0CTDS)， 又称口服结肠定位给药系统。OCTDS是通过药物传递技术，使药物经口服后，在上消化道不 释放，将药物运送到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物在人体结肠发 挥局部或全身治疗作用。现今，以西药为原料的结肠靶向制剂研发已相当普遍，但中药及 中药复方制剂的上市品种非常有限。
[0007] 结肠是人类消化道细菌集中生存的地方，细菌数量可达1〇1144个左右，而在胃和小 肠处只有IO 1+3个左右。这种独特的菌群分布可用于特殊给药设计，即，寻找和筛选可被微 生物分解的药用材料包裹药物，当被包裹药物到达结肠部位时，结肠存在的特殊菌群将包 裹材料分解，使被包裹药物从中释放，达到药物在结肠定位释放的目的。由于该给药载体在 消化道转运过程中，只有遇到大量细菌的情况下才释放药物，所以它受消化道其它生理因 素的影响很小，是一种机理很新颖的靶向给药技术。总之，菌群触发型结肠靶向给药系统是 该领域目前最具前景的研究方向。
[0008] 目前，人们对菌群触发型结肠给药系统的研究主要集中在两大方向上。方向之一 是利用结肠菌丛产生的偶氮降解酶，采用药物合成手段将活性成分制成偶氮前体药物，临 床应用较多的有5-氨基水杨酸偶氮磺胺嘧啶等。另一方向是选用多糖类大分子，采用药物 制剂技术制备结肠递送载体，将活性成分靶向输送到结肠病灶部位，原因是多糖类大分子 可作为结肠菌群的糖源而能被专一性降解。作为天然化合物，多糖不仅价廉易得，而且其安 全性已经长期使用证实并多已被作为药用辅料收载入各国药典。这类化合物主要有：果胶、 直链淀粉、葡聚糖、瓜耳豆胶、硫酸软骨素、环糊精、壳聚糖等。此方向由于具有不可比拟的 优越性，正引起越来越多的关注。
[0009] 中药靶向制剂是以中药为原料，提取其有效部位或单体，采用不同的载体制成的 药物制剂。中药结肠靶向给药制剂能解决普通制剂口服后在到达结肠和直肠前被吸收或降 解的问题，可使全结肠释药分布均匀，提高结肠病变部位药物浓度，减少服用剂量，降低对 胃肠道的刺激和药物经吸收后引起的毒副作用，从而发挥最佳的疗效，利于治疗。此外，还 可避免口服给药在胃肠道破坏及肝脏的首过效应，起到了增效减毒和提高患者用药的依从 性，并可较大幅度地减轻患者医疗负担。此类制剂还能替代某些毒副作用大或需直肠给药 的药物，尤其是对结肠癌等肠道疾病的治疗极为有利。
【发明内容】
[0010] 本发明的一个目的是提供一种用于治疗结肠癌的杜仲组合物，其具体由重量百分 比为10?80%的杜仲苯丙素，10?80%的杜仲环烯醚萜和10?80%的杜仲多糖组成。
[0011] 在本发明的实施方案中，所述杜仲组合物其重量百分比优选为：40 %的杜仲苯丙 素，30 %的杜仲环烯醚萜和30 %的杜仲多糖组成。
[0012] 本发明的中药有效部位提取物可用现有技术自制或通过商业渠道获得，也可本发 明列出的方法进行制备。
[0013] 杜仲环烯醚萜的制备：杜仲皮烘干、粉碎、过筛，以杜仲鲜皮为佳。称取处理后的杜 仲皮20千克，采用常规浸提，以15倍的液固比加入70%。乙醇-水溶液为提取剂，在60°C 条件下提取2小时，重复3次。将提取液过滤、浓所，用盐酸调至pH2. 5 ;采用正丁醇萃取， 收集萃取液，浓缩液冷却到-10?_20°C，再置于冷冻干燥器中冷却到-45?-65°C，真空度 <20Pa，时间24?48小时低温真空干燥，得到环烯醚萜活性部位675. 3克，总环烯醚萜化合 物含量为78.5%。
[0014] 杜仲多糖制备：取杜仲药材IOOg粉碎后以95 %乙醇冷浸提取三次，每次7天，滤 过，药渣于室温下通风处晾干，然后用热水提取3次，滤过，合并提取液，浓缩，离心，上清液 以三氯醋酸去游离蛋白，离心，上清液浓缩后流水透析3天，透析液浓缩至小体积后加乙醇 至含醇量80%，沉淀用丙酮、乙醇洗涤后冷冻干燥即得总多糖提取物2. 74g。
[0015] 杜仲苯丙素的制备：杜仲药材粉碎，取5kg，投入微波提取罐，加30kg水微波提取 25分钟，提取三次，合并提取液滤过用截留分子量2000的中空纤维素膜超滤，收集透过液 加入截留分子量为300的中空纤维素膜系统浓缩。浓缩液加入活性炭柱（装300g颗粒活 性炭），吸附结束后，取4BV50 %的乙醇溶液洗脱杂质，再用5BV90 %乙醇洗脱目标成分，收 集目标成分，减压浓缩，真空干燥得杜仲苯丙素174. 5g。
[0016] 本发明的另一个目的是提供一种包含上述杜仲组合物的靶向制剂，其由杜仲组合 物和辅料组成。
[0017] 所述辅料选自果胶、果胶钙、聚丙烯酸树脂、壳聚糖、β-环糊精、乳糖、磷酸氢钙、 葡聚糖、直链淀粉、瓜耳豆胶、硫酸软骨素、海藻酸钠、滑石粉、微粉硅胶、碳酸氢钙或硬脂酸 镁中一种或多种。
[0018] 在本发明的一个实施方案中，所述辅料优选为果胶钙、硫酸软骨素、直链淀粉、乳 糖、和微粉硅胶。
[0019] 在本发明的一个实施方案中，所述杜仲靶向制剂的重量份组成为：
[0020] 杜仲组合物 10 ~ 50份； 果胶钙 10 ~ 40份； 硫酸软骨素 5 ~ 20份； 直链淀粉 5 ~ 20份； 乳糖 1 ~ 5份； 微粉硅胶 1 ~ 5份。
[0021] 在本发明的一个实施方案中，所述杜仲靶向制剂的重量份组成为：
[0022] 杜仲组合物 40份； 果肢钙 15 ~ 25份； 硫酸软骨素 10 ~ 15份； 直链淀粉 10 ~ 15份； 乳糖 2 ~ 4份； 微粉硅肢 2 ~ 4份。
[0023] 在本发明的另一个实施方案中，所述杜仲靶向制剂的重量份组成为：
[0024] 杜仲组合物 40份； 果股钙 20份； 硫酸软骨素 12份； 直链淀粉 12份； 乳糖 3份； 微粉娃胶 2份。
[0025] 本发明的另一个目的是提供一种制备上述杜仲靶向制剂的方法，具体步骤如下：
[0026] (1)将杜仲组合物、果胶钙、硫酸软骨素、和乳糖搅拌混合15分钟；
[0027] (2)将直链淀粉用水配制成10%的溶液，加入到混合物中进行制粒，过16目筛， 40°C干燥1小时，整粒，加入微粉硅胶混匀，按常规法压片，即得杜仲靶向片。
[0028] 在本发明进一步地实施方案中，在所述杜仲靶向片外进行包衣，包衣溶液的组方 重量比为：25份的优特奇（Eudragit)L，10份的优特奇（Eudragit)E，10份的滑石粉和450 份的80%乙醇溶液。包衣方法为：将杜仲祀向片置于包衣锅内，喷入包衣溶液,进风温度 50-60°C，包衣液流速为I. Oml/min，雾化压力为0. 3MPa，转速为15r/min，进行包衣即得。
【具体实施方式】
[0029] 下面将进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求 保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附 权利要求书记载的内容为准。
[0030] 实施例1杜仲组合物对人结肠癌细胞SW480增殖的影响
[0031] SW480培养于含10%的DMEM培养基中，培养3天后传代，待到对数生长期时收集 细胞，铺入96孔板，将杜仲组合物溶于DMEM培养基中，加入到96孔板至终浓度50mg/L，对 照组加入等量DMEM培养基，每组设5个复孔，杜仲组合物各组重量百分组成如下：
[0032]
【权利要求】
1. 一种用于治疗结肠癌的杜仲组合物，其具体由重量百分比为10?80%的杜仲苯丙 素，10?80%的杜仲环烯醚萜和10?80%的杜仲多糖组成。
2. 根据权利要求1所述的杜仲组合物，其特征在于，所述杜仲组合物其重量百分比优 选为：40%的杜仲苯丙素，30%的杜仲环烯醚萜和30%的杜仲多糖组成。
3. -种包含权利要求1和2任一项所述杜仲组合物的靶向制剂，其由杜仲组合物和辅 料组成。所述辅料选自果胶、果胶钙、聚丙烯酸树脂、壳聚糖、β-环糊精、乳糖、磷酸氢钙、 葡聚糖、直链淀粉、瓜耳豆胶、硫酸软骨素、海藻酸钠、滑石粉、微粉硅胶、碳酸氢钙或硬脂酸 镁中一种或多种。
4. 根据权利要求3所述的靶向制剂，其特征在于，所述辅料优选为果胶钙、硫酸软骨 素、直链淀粉、乳糖、和微粉硅胶。所述杜仲靶向制剂的重量份组成为： 杜仲组合物 10 ~ 50份； 果胶钙 10?40份； 硫酸软骨素 5 ~ 20份； 直链淀粉 5 ~ 20份； 乳糖 1 ~ 5份； 微粉硅胶卜5份。
5. 根据权利要求4所述的靶向制剂，其特征在于，所述杜仲靶向制剂的重量份组成为： 杜仲组合物 40份； 果胶钙 15 ~ 25份； 硫酸软骨素 10 ~ 15份； 直链淀粉 10 ~ 15份； 乳糖 2 ~ 4份； 微粉硅胶 2 ~ 4份。
6. 根据权利要求5所述的靶向制剂，其特征在于，所述杜仲靶向制剂的重量份组成为： 杜仲组合物 40份； 果胶钙 20份； 硫酸软骨素 12份； 直链淀粉 12份； 乳糖 3份； 微粉硅股 2份。
7. -种制备权利要求3所述杜仲靶向制剂的方法，具体步骤如下： (1)将杜仲组合物、果胶钙、硫酸软骨素、和乳糖搅拌混合15分钟； ⑵将直链淀粉用水配制成10%的溶液，加入到混合物中进行制粒，过16目筛，40°C干 燥1小时，整粒，加入微粉硅胶混匀，按常规法压片，即得杜仲靶向片。
8. 根据权利要求7所述的杜仲靶向制剂的方法，其特征在于，在所述杜仲靶向片外进 行包衣，包衣溶液的组方重量比为：25份的优特奇（Eudragit)L，10份的优特奇（Eudragit) E，10份的滑石粉和450份的80%乙醇溶液。包衣方法为：将杜仲靶向片置于包衣锅内，喷 入包衣溶液，进风温度50-60°C，包衣液流速为I.Oml/min，雾化压力为0. 3MPa，转速为15r/min,进行包衣即得。
【文档编号】A61K31/715GK104434950SQ201410706499
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月28日 优先权日:2014年11月28日
【发明者】肖军平, 吴永忠, 杨伟庆, 陈金德, 李小锋 申请人:普正药业股份有限公司