一种聚乙二醇和麻醉药的结合物及其制备方法与流程

技术特征：

1.一种聚乙二醇和麻醉药的结合物，其特征在于，具有式(I)的结构：

PEG-A-R₀-B

(I)

其中，PEG为聚乙二醇残基，分子量为1-100KDa；

R₀为C_1-6的烷基；

B为麻醉药；

B与R₀连接处形成结构的季铵盐，R^s0选自F-，Cl-，Br-，I-，甲磺酸根，乙基磺酸根，苯磺酸根，枸橼酸根，乳酸根，琥珀酸根，富马酸根，谷氨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，马来酸根；优选的，R^s0选自F-，Cl-，Br-，I-，甲磺酸根，乙基磺酸根，苯磺酸根；

A为连接基团，选自以下式A₁或A₂所示的结构：

其中，R₁和R₆独立地选自C_1-6的烷基，优选为甲基，乙基，丙基，或R₁和R₆独立地选自-(CH₂)_iNHCO(CH₂)_j-，-(CH₂)_iCONH(CH₂)_j-；

R₂选自-C＝O，-C＝S，-O-或-S-；

R₃和R₇独立地选自-O-或-S-；

R₄或R₅独立地选自H、C_1-6烷基或卤素，优选为H、甲基或乙基；

R₈或R₉独立地选自H，C_1-6烷基或-O(C＝O)(CH₂)_iCH₃，优选为H，甲基，乙基，丙基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基；

i和j独立地选自0-6的整数，优选为1，2，或3；

R₂₀为R^s1选自H或C_1-6烷基，优选为H，甲基，乙基或丙基。

2.如权利要求1所述的结合物，其特征在于，所述PEG的分子量为10-40KDa。

3.如权利要求1-2任一项所述的结合物，其特征在于：所述PEG为直链、双端、Y型、四臂、六臂或八臂聚乙二醇残基。

4.如权利要求3所述的结合物，其特征在于：所述PEG为直链聚乙二醇残基，具有式(II-1)的结构：

其中，m为20-2000的整数，优选为200-1000的整数。

5.如权利要求3所述的结合物，其特征在于：所述PEG为四臂或八臂聚乙二醇残基，具有式(II-3)到式(II-5)的结构：

或者，

或者，

其中，

q选自5-500的整数，优选的，q是50-250的整数；

s、t、u、v、x、y独立地选自2-250的整数，优选的，s、t、u、v、x、y独立地选自25-125的整数。

6.如权利要求1-5任一项所述的结合物，其特征在于，所述连接基团A选自 以下式A₃-A₆所示的结构组成的组：

其中，R₁为甲基，乙基，丙基或-(CH₂)_iNHCO(CH₂)_j-，-(CH₂)_iCONH(CH₂)_j-；

R₂为-C＝O，-O-或-S-；

R₃为-O-或-S-；

R₈为乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基；

R₉为H或甲基；

R₂₀为

i和j独立地选自1，2或3；

P为1，2或3。

7.如权利要求1-5任一项所述的结合物，其特征在于：所述麻醉药为酰胺类局部麻醉药，具有式(III)的结构：

其中，R₁₀和R₁₁独立地选自H，C_1-6烷基，优选为H，甲基，乙基或丙基；

R₁₂、R₁₃和R₁₄独立地选自H，C_1-6烷基，优选为H，甲基，乙基，丙基或丁基；或R₁₃选自H，C_1-6烷基，N与R₁₂与R₁₄之间形成5-8元环，优选为6元环。

8.如权利要求7所述的结合物，其特征在于：所述麻醉药为利多卡因，丙胺卡因，布比卡因，罗哌卡因，甲哌卡因或依替卡因。

9.如权利要求1-5任一项所述的结合物，其特征在于：选自式(IV)到式(X)的所示的结构组成的组：

10.如权利要求1-5任一项所述的结合物，其特征在于：选自式(XI)到式(XXXI)的所示的结构组成的组：

其中，B与-CH₂-连接处形成结构的季铵盐，R^s0选自F-，Cl-，Br-或I-。

11.包含如权利要求1至10之任一项所述的结合物以及其与药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、注射剂、溶液剂、混悬剂、膏剂、贴剂、洗剂、滴剂、擦剂、喷雾剂。

13.如权利要求1-12之任一项所述的结合物及其药物组合物在制备治疗镇痛或慢性疼痛药物中的应用。

14.如权利要求1-10之任一项所述的结合物的制备方法，其特征在于：包括 如下步骤：(1)得到如下式M₁或M₂所示的结构的一端端基为炔基或叠氮基，一端端基被卤化或磺酸酯化的连接基团；(2)将步骤(1)得到的连接基团与麻醉药反应形成季铵盐；(3)将步骤(2)获得的季铵盐的炔基或叠氮基与端基被叠氮基或炔基修饰的PEG反应得到结构；

其中：

PEG为聚乙二醇残基，分子量为1-100KDa；

n为1-6的整数，优选为1，2或3；

R₂₁选自炔基或叠氮基；

R^s0选自F-，Cl-，Br-，I-，甲磺酸根，乙基磺酸根，苯磺酸根，枸橼酸根，乳酸根，琥珀酸根，富马酸根，谷氨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，马来酸根；优选的，R^s0选自F-，Cl-，Br-，I-，甲磺酸根，乙基磺酸根，苯磺酸根；

其中，R₁和R₆独立地选自C_1-6的烷基，优选为甲基，乙基，丙基，或R₁和R₆独立地选自-(CH₂)_iNHCO(CH₂)_j-，-(CH₂)_iCONH(CH₂)_j-，i和j独立地选自0-6的整数，优选为1，2，或3；

R₂选自-C＝O，-C＝S，-O-或-S-；

R₃和R₇独立地选自-O-或-S-；

R₄或R₅独立地选自H、C_1-6烷基或卤素，优选为H、甲基或乙基；

R₈或R₉独立地选自H，C_1-6烷基或-O(C＝O)(CH₂)_iCH₃，i为0-6的整数，优选为H、甲基、乙基、丙基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基；

炔基端基的H原子可被R^s1取代，R^s1选自H或C_1-6烷基，优选为H、甲基、乙基或丙基。

15.如权利要求14所述的结合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中连接基团选自以下M₃-M₆所示的结构组成的组：

其中：

R₂₁选自炔基或叠氮基；

R^s0选自F-，Cl-，Br-，I-；

R₁为甲基，乙基，丙基或-(CH₂)_iNHCO(CH₂)_j-，-(CH₂)_iCONH(CH₂)_j-，i和j独立地选自1，2或3；

R₂为-C＝O，-O-或-S-；

R₃为-O-或-S-；

R₈为乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基；

R₉为H或甲基；

P为1，2或3。