一种马昔瑞林薄膜衣片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体地，本发明涉及一种马昔瑞林薄膜衣片及其制备方法。
背景技术：
：成年人需要生长激素(growthhormone)来维持体内正常的脂肪、肌肉和骨骼含量。但一些人，例如经历过脑外伤、垂体瘤术或颅咽管瘤术的人无法分泌足量的生长激素，这类人群需要生长激素替代治疗。这样的情况称为成人生长激素缺乏(AdultGrowthHormoneDeficiency，AGHD)。AGHD是近十年来国际医学界研究关注的热点病症之一。AGHD是指成人时期表现的与生长激素缺乏相关的临床症状及相应生化特点，主要可分为以下3类：(1)儿童GHD延续至成人：约50％儿童GHD患者成年后，仍处于生长激素缺乏的状态，即发展为AGHD。(2)由颅脑损伤引起的AGHD:是AGHD最常见原因，多继发于垂体腺瘤及其治疗(包括手术和放疗)或颅脑外伤。30～60％垂体腺瘤患者可同时具有一种或几种垂体前叶激素缺乏，生长激素常常最早受累；手术相关垂体前叶功能减退的影响因素有肿瘤体积、周围组织的浸润程度及外科手术医生的经验等；约50％的患者在放疗(传统分割和立体定位)10年后出现不同程度的垂体前叶功能减退。(3)特发性成人GHD：单一GH缺乏的临床表现往往是非特异性的。AGHD患者的临床表现常常是非特异性的，主要包括身体组分的改变，包括瘦肉组织减少、脂肪组织增加、以腹型肥胖为主；皮肤薄而干燥，出汗少；骨量减少，骨密度降低；脂代谢异常、胰岛素抵抗及心血管风险增加；工作和活动能力下降，情绪低落、孤独感强，生活质量下降等。生长激素缺乏症通过GH测定来确定。然而，正常人血清GH值很低且呈脉冲式分泌，其分泌又易受各种因素影响，因此随意取血测定血 清中GH含量对诊断没有意义。因此应当进行GH刺激试验，以判断垂体合成、储存和分泌GH的功能。目前，国际上已达成共识的诊断AGHD的GH刺激试验有胰岛素低血糖试验(ITT)(金标准，但可引起低血糖症，并因此不适用于冠状动脉疾病和癫痫患者及老年人，此方法的灵敏度96％，特异性92％)、生长激素释放激素(GHRH)+精氨酸联合兴奋试验(灵敏度95％，特异性91％)、生长激素释放激素+生长激素释放肽(GHRP)联合兴奋试验及胰高血糖素试验。上述几种诊断方法均需要注射给药、多次取血检测，患者的耐受性差。马昔瑞林是一种口服的合成GH促分泌物(GHS)。根据动物实验，马昔瑞林具有更好的稳定性和口服生物等效性。临床试验已经证明，口服马昔瑞林是安全、方便的，且在诊断AGHD方面是有效的，其诊断准确度可与生长激素释放激素+精氨酸试验相媲美。然而，在根据现有技术制备马昔瑞林薄膜衣片时发现，马昔瑞林在制粒过程中聚集成团，导致马昔瑞林无法在酸性介质中快速释放，严重影响马昔瑞林的吸收和生物利用度。因此，需要开发出一种可在酸性介质中快速释放的马昔瑞林的片剂。技术实现要素：本发明的发明人经过研究，发明了一种马昔瑞林薄膜衣片。本发明提供一种马昔瑞林薄膜衣片，其包含马昔瑞林、填充剂(包括水溶性填充剂和水不溶性填充剂)、水溶性酸性固体辅料、崩解剂、润滑剂和包衣材料。相应地，本发明还提供制备上述制剂的方法，其包括以下步骤：(a)制备马昔瑞林颗粒：将马昔瑞林、水溶性填充剂、水溶性酸性固体辅料在溶剂中溶解，通过喷雾干燥制备马昔瑞林颗粒；(b)制备马昔瑞林素片：将步骤(a)中制备的马昔瑞林颗粒与水不溶性填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后压片；(c)包衣：将处方量的包衣粉与溶剂混合，制成包衣液。将步骤(b)中制备的素片置于包衣锅内进行包衣，干燥后即得本发明的马昔瑞林薄膜衣片。本发明的马昔瑞林薄膜衣片在酸性介质中的释放度可在5分钟内达到100％，因此具有起效迅速的优点。附图说明图1示出了根据本发明的马昔瑞林颗粒在显微镜下的视图。图2示出了根据本发明的马昔瑞林颗粒的粒径分布图。图3示出了实施例1～9的马昔瑞林薄膜衣片的释放曲线。具体实施方式本发明提供一种马昔瑞林薄膜衣片及其制备方法。本发明提供一种马昔瑞林薄膜衣片，其包含马昔瑞林、填充剂、水溶性酸性固体辅料、崩解剂、润滑剂和包衣材料。在本发明的一个优选实施方案中，所述填充剂包括水溶性填充剂和水不溶性填充剂；其中所述水溶性填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、氯化钠、山梨醇中的一种或两种及以上的组合物；其中所述水不溶性填充剂为微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102或预胶化淀粉。在本发明的一个优选实施方案中，所述水溶性酸性固体辅料为有机弱酸和酸性氨基酸；其中，所述有机弱酸为柠檬酸、酒石酸、苹果酸；其中所述酸性氨基酸为谷氨酸、天冬氨酸。在本发明的一个优选实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。在本发明的一个优选实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基甲基纤维素。在本发明的一个优选实施方案中，所述包衣材料为速释薄膜包衣材料，优选包衣粉(上海卡乐康包衣技术有限公司)、易释丽TM包衣粉(天津市爱勒易医药材料有限公司)，最优选地包衣粉。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的马昔瑞林薄膜衣片的片重为0.1～0.4g，优选0.12～0.3g，最优选0.14～0.27g。在本发明的优选实施方案中，根据本发明的马昔瑞林薄膜衣片中，马昔瑞林占素片质量的1％～25％，优选2％～17％，最优选3～17％。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的马昔瑞林薄膜衣片 中，水溶性填充剂占素片质量的40％～70％，优选45％～68％，最优选50％～64％。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的马昔瑞林薄膜衣片中，水溶性酸性固体辅料占素片质量的2％～25％，优选5％～22％，最优选6％～19％。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的马昔瑞林薄膜衣片中，水不溶性填充剂占素片质量的5％～40％，优选7％～35％，最优选10％～31％。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的马昔瑞林薄膜衣片中，崩解剂占素片质量的1％～7％，优选2％～5％。在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的马昔瑞林薄膜衣片中，润滑剂占素片质量的0.1％～3％，优选0.3％～2％。相应地，本发明还提供了本发明的马昔瑞林薄膜衣片的制备方法。在一个优选实施方案中，本发明的马昔瑞林薄膜衣片的制备方法包括以下步骤：(a)制备马昔瑞林颗粒：将马昔瑞林、水溶性填充剂、水溶性酸性固体辅料在溶剂中溶解，通过喷雾干燥制备马昔瑞林颗粒；(b)制备马昔瑞林素片：将步骤(a)中制备的马昔瑞林颗粒与水不溶性填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后压片；(c)包衣：将处方量的包衣剂与溶剂混合，制成包衣液。将步骤(b)中制备的素片置于包衣锅内进行包衣，包衣后干燥，达到预定的包衣片的增重，即得本发明的马昔瑞林薄膜衣片；其中，所用材料、成分、试剂如上文所述。在本发明方法的优选实施方案中，步骤(c)中使用的包衣液的固含量为2％～15％，优选地，所述包衣液的固含量为3％～14％，最优选地，所述包衣液的固含量为4.7％～9.5％。在本发明的一个优选实施方案中，配制所述包衣液的溶剂为水。在本发明的一个优选实施方案中，包衣增重1～7％，优选地，包衣增重1.5～6％，最优选地，包衣增重2～5％。实施例以下通过实施例进一步说明本发明，但以下实施例不应被解释为对 本发明的限制。实施例1表1：实施例1的马昔瑞林素片处方成分用量(g)马昔瑞林50乳糖700天冬氨酸100微晶纤维素(PH101)500低取代羟丙基甲基纤维素75甘露醇200硬脂酸镁9(a)马昔瑞林颗粒的制备按表1中量将马昔瑞林、天冬氨酸、乳糖和甘露醇混合均匀并溶于水中。设置喷雾干燥设备进风温度80℃，雾化器转速25000rpm，雾化压力0.4～0.88MPa，进行喷雾干燥制粒。(b)马昔瑞林素片的制备：将步骤(a)所得的马昔瑞林颗粒、微晶纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁混合均匀后压片，共压制10000片。所得素片的平均片重为0.16g。(c)包衣：取49g包衣粉和1000g水制成包衣液。将步骤(b)所得的素片置于包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，其中进风温度50～60℃，出风温度40～55℃，片床温度38～42℃。包衣后在50℃干燥30分钟，包衣片增重2％，即得本发明的马昔瑞林薄膜衣片。实施例2表2：实施例2的马昔瑞林素片处方成分用量(g)马昔瑞林100乳糖1050谷氨酸300微晶纤维素(PH102)200柠檬酸50交联聚维酮60甘露醇250硬脂酸镁6(a)马昔瑞林颗粒的制备将马昔瑞林、谷氨酸、乳糖、柠檬酸、甘露醇混合均匀并溶于水中，设置喷雾干燥设备进风温度80℃，雾化器转速25000rpm，雾化压力0.4～0.88MPa，进行喷雾干燥制粒。(b)马昔瑞林素片的制备:将步骤(a)所得的马昔瑞林颗粒、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀后压片，共压制10000片。所得素片的平均片重为0.20g。(e)包衣：取60g包衣粉和1000g水制成包衣液。将步骤(b)所得的素片置于包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，其中进风温度50～60℃，出风温度40～55℃，片床温度38～42℃，包衣后在50℃干燥30分钟，包衣片增重2.5％，即得本发明的马昔瑞林薄膜衣片。实施例3表3：实施例3的马昔瑞林素片处方成分用量(g)马昔瑞林150乳糖1050谷氨酸250微晶纤维素(PH102)500酒石酸100交联聚维酮60蔗糖450硬脂酸镁15(a)马昔瑞林颗粒的制备将马昔瑞林、酒石酸、乳糖、谷氨酸和蔗糖混合均匀并溶于水中，设置喷雾干燥设备进风温度80℃，雾化器转速25000rpm，雾化压力0.4～0.88MPa，进行喷雾干燥制粒。(b)马昔瑞林素片的制备：将步骤(a)所得的马昔瑞林颗粒、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀后压片，共压制10000片。所得素片的平均片重为0.26g。(c)包衣：取100g包衣粉与1000g水制成包衣液。将步骤(b)所得的素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，其中进风温度50～60℃，出风温度40～55℃，片床温度38～42℃，包衣后在50℃干燥30分钟，包衣片增重3％，即得本发明的马昔瑞林薄膜衣片。实施例4表4：实施例4的马昔瑞林素片处方成分用量(g)马昔瑞林200蔗糖1000山梨醇50苹果酸350天冬氨酸100甘露醇350微晶纤维素(PH101)150预胶化淀粉100低取代羟丙基甲基纤维素104硬脂酸镁13(a)马昔瑞林颗粒的制备将马昔瑞林、苹果酸、甘露醇、蔗糖、山梨醇和天冬氨酸混合均匀并溶于水中，设置喷雾干燥设备进风温度80℃，雾化器转速25000rpm，雾化压力0.4～0.88MPa，进行喷雾干燥制粒。(b)马昔瑞林素片的制备：将步骤(a)所得的马昔瑞林颗粒、微晶纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁混合均匀后压片，共压制10000片。所得素片的平均片重为0.24g。(c)包衣：取104g包衣粉与1000g水制成包衣液。将步骤(b)所得的素片置于包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，其中进风温度50～60℃，出风温度40～55℃，片床温度38～42℃，包衣增重3.5％。包衣后在50℃干燥30分钟，包衣片增重3.5％，即得本发明的马昔瑞林薄膜衣片。实施例5表5：实施例5的马昔瑞林素片处方成分用量(g)马昔瑞林250甘露醇1200酒石酸250微晶纤维素(PH102)350预胶化淀粉100低取代羟丙基甲基纤维素50硬脂酸镁20(a)马昔瑞林颗粒的制备将马昔瑞林、酒石酸和甘露醇混合均匀并溶于水中，设置喷雾干燥设备进风温度80℃，雾化器转速25000rpm，雾化压力0.4～0.88MPa，进行喷雾干燥制粒。(b)马昔瑞林素片的制备：将步骤(a)所得的马昔瑞林颗粒、微晶纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁混合均匀后压片，共压制10000片。所得素片的平均片重为0.22g。(e)包衣：取100g包衣粉与1000g水制成包衣液。将步骤(b)所得的素片置于包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，其中进风温度50～60℃，出风温度40～55℃，片床温度38～42℃。包衣后在50℃干燥30分钟，包衣片增重4％，即得本发明的马昔瑞林薄膜衣片。实施例6表6：实施例6的马昔瑞林素片处方成分用量(g)马昔瑞林300乳糖1250甘露醇200酒石酸270微晶纤维素(PH101)350预胶化淀粉50低取代羟丙基甲基纤维素50交联聚维酮20硬脂酸镁20微粉硅胶26(a)马昔瑞林颗粒的制备将马昔瑞林、酒石酸、乳糖和甘露醇混合均匀并溶于水中，设置喷雾干燥设备进风温度80℃，雾化器转速25000rpm，雾化压力0.4～0.88MPa，进行喷雾干燥制粒。(b)马昔瑞林素片的制备：将步骤(a)所得的马昔瑞林颗粒、微晶纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶和预胶化淀粉混合均匀后压片，共压制10000片。所得素片的平均片重为0.25g。(c)包衣：取114g包衣粉与1000g水制成包衣液。将步骤(b)所得的素片置于包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，其中进风温度50～60℃，出风温度40～55℃，片床温度38～42℃。包衣后在50℃干燥30分钟，包衣片增重4.5％，即得本发明的马昔瑞林薄膜衣片。实施例7表7：实施例7的马昔瑞林素片处方成分用量(g)马昔瑞林350蔗糖750山梨醇300谷氨酸125天冬氨酸150微晶纤维素(PH102)350低取代羟丙基甲基纤维素50硬脂酸镁12滑石粉20(a)马昔瑞林颗粒的制备将马昔瑞林、蔗糖、山梨醇、天冬氨酸和谷氨酸混合均匀并溶于水中，设置喷雾干燥设备进风温度80℃，雾化器转速25000rpm，雾化压力0.4～0.88MPa，进行喷雾干燥制粒。(b)马昔瑞林素片的制备：将步骤(a)所得的马昔瑞林颗粒、微 晶纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压片，共压制10000片。所得素片的平均片重为0.21g。(c)包衣：取105g包衣粉与1000g水制成包衣液。将步骤(b)所得的素片置于包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，其中进风温度50～60℃，出风温度40～55℃，片床温度38～42℃。包衣后50℃干燥30分钟，包衣片增重5.0％，即得本发明的马昔瑞林薄膜衣片。实施例8：本实施例是根据现有技术制备马昔瑞林薄膜衣片的实例。表8：实施例8的马昔瑞林素片处方成分用量(g)马昔瑞林250甘露醇1200微晶纤维素(PH102)350预胶化淀粉100低取代羟丙基甲基纤维素50硬脂酸镁20(1)马昔瑞林素片的制备将马昔瑞林、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基甲基纤维素混合均匀，用5％聚维酮k30的50％乙醇溶液制软材，20目制粒，在50℃干燥4小时，20目整粒。干颗粒再和硬脂酸镁混合均匀后压片，共压制10000片。所得素片的平均片重为0.20g。(2)包衣：取49g包衣粉与1000g水制成包衣液。将所得素片置于包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，其中进风温度50～60℃，出风温度40～55℃，片床温度38～42℃。包衣后在50℃干燥30分钟即得，包衣片增重2％。实施例9本实施例是在实施例8的基础上，通过增加崩解剂(本实施例中，为低取代羟丙基甲基纤维素)的用量制备马昔瑞林薄膜衣片的实例。表9：实施例9的马昔瑞林素片处方成分用量(g)马昔瑞林50甘露醇1200微晶纤维素(PH102)350预胶化淀粉100低取代羟丙基甲基纤维素450硬脂酸镁20(1)马昔瑞林素片的制备将马昔瑞林、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、，低取代羟丙基甲基纤维素混合均匀，用5％聚维酮k30的50％乙醇溶液制软材，20目制粒，在50℃干燥4小时，20目整粒，再和硬脂酸镁混合均匀后压片，共压制10000片。所得素片的平均片重为0.24g。(2)包衣：取49g包衣粉与1000g水制成包衣液。将所得素片置于包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，其中进风温度50～60℃，出风温度40～55℃，片床温度38～42℃。包衣后在50℃干燥30分钟即得，包衣片增重2％。实施例10：马昔瑞林颗粒的评价测定实施例1～7中马昔瑞林颗粒的堆密度、休止角、水分含量，并用激光衍射法测定马昔瑞林颗粒的粒径分布。结果在表10中示出。表10：马昔瑞林颗粒的评价由表10可以看出，本发明的马昔瑞林颗粒的D90小于250μm，具有较好的流动性和可压性，颗粒状态适合压片。实施例11：马昔瑞林薄膜衣片释放度的检测采用中国药典2010二部的桨法考察实施例1～9的马昔瑞林薄膜衣片的释放度。实验条件为：释放介质为0.1mol/l的盐酸溶液，介质体积为900ml，转速50rpm，温度37±2℃。实验开始后，分别在3、5、15、35和45min时取样5ml，同时补液5ml。在波长220nm处测定马昔瑞林的吸光度，计算累积释放百分数(见表11)，绘制时间-累积释放度曲线(见图3)。表11：释放度实验结果样品/取样时间3min5min15min35min45min实施例198％100％100％100％100％实施例297％100％100％100％100％实施例399％100％100％100％100％实施例495％100％100％100％100％实施例596％100％100％100％100％实施例699％100％100％100％100％实施例795％100％100％100％100％实施例810％12％15％23％30％实施例911％13％16％21％31％由表11可知，根据本发明的马昔瑞林薄膜衣片(实施例1～7)在0.1mol/L的盐酸中，5分钟即可释放全部马昔瑞林(100％)。而采用现有技术制备的马昔瑞林薄膜衣片(实施例8)即使在45分钟时，也无法释放100％的马昔瑞林(45分钟时释放度为30％)。甚至当增加崩解剂的用量(如实施例9)后，也无法在5分钟内释放全部药物(5分钟时释放度为13％，45分钟时释放度仅为31％)。因此，本发明的马昔瑞林薄膜衣片具有释放速度快的特点。实施例12：加速试验实施例1～7的马昔瑞林薄膜衣片在温度30±2℃、相对湿度65±5％的试验箱中放置6个月，分别在第0、1、2、3、6个月的月末取样进行稳定性重点项目考察，用HPLC法测定有关物质及含量；并根据实施例11的方法测定释放度。结果见表12。表12：加速试验结果由以上加速试验结果可知，在温度30±2℃、相对湿度65±5％的条件下放置6个月后，本发明的马昔瑞林薄膜衣片的总杂质含量不超过1％，单一杂质的最高含量不超过0.25％。此外，在上述条件下保存6个月并不影响本发明的马昔瑞林薄膜衣片在释放介质中的释放。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需要进行适当的组合。当前第1页1 2 3