本发明涉及一种还原型谷胱甘肽的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
还原型谷胱甘肽是广泛存在于生物体内的物质，其主要有两种生理作用，一是抗氧化作用，二是整合解毒作用。它能清除自由基，还可还原其他使用过的抗氧化剂，使之再循环使用。还原型谷胱甘肽分子中的活性基团巯基能与某些物质结合而具有整合解毒作用。药理学研究已证实，还原型谷胱甘肽可用于对病毒性、酒精毒性、药物毒性(如肿瘤化疗药物、抗结核药物、精神神经科药物、抗抑郁药物、扑热息痛等)引起的肝脏损害以及金属中毒和放射治疗损害等方面的防治。还原型谷胱甘肽化学名称为N-(N-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰基)甘氨酸,化学结构如下：
目前上市的还原型谷胱甘肽主要为注射用还原型谷胱甘肽，临床使用不如口服制剂方便，患者依从性较差；还原型谷胱甘肽混悬口服液需要即时制备，并且具有难以掩盖的恶劣硫磺味，造成患者强烈抵触，无法保证患者按疗程长期服用。显然，还原型谷胱甘肽口服固体制剂是我们所需要的。但还原型谷胱甘肽的理化性质不适宜制成片剂，还原型谷胱甘肽原料药为片状粉末，流动性极差，摩擦具强静电，并且具有较强的引湿性，导致还原型谷胱甘肽片剂很难制备，更难保证其具有合格的质量。
在制备还原型谷胱甘肽片剂时，要保证制备工艺顺畅，原料药还原型谷胱甘肽需要具有很好的流动性和适宜的粘度，特别是在制备高含量的还原型谷胱甘肽片剂时，更需要原料药具有较好的流动性及高压缩成型性。然而，还原型谷胱甘肽由于具有上述诸多的理化性质，造成片剂制备过程中制备工艺不顺畅，同时还原型谷胱甘肽不稳定，在空气中较易氧化为氧化型谷胱甘肽，更为制备还原型谷胱甘肽片剂提出挑战。因此，如何提供一种具有较好稳定性且制备工艺顺畅的还原型谷胱甘肽片剂是急需解决的问题。
技术实现要素：
本发明提供一种还原型谷胱甘肽药物制剂，药物制剂包括活性成分还原型谷胱甘肽、稀释剂以及硬脂富马酸钠，该药物制剂能够解决还原型谷胱甘肽制备工艺不顺畅和稳定性差的问题。通过对还原型谷胱甘肽原料药理化性质的研究，发现由于还原型谷胱甘肽摩擦具强静电和较强引湿性的性质，导致在制备过程中易出现粘冲、流动性差、片重差异等问题；此外，还原型谷胱甘肽不稳定，易降解产生有关物质氧化型谷胱甘肽。药物制剂中含有硬脂富马酸钠能够很好的解决原料药流动性差，摩擦具强静电和较强引湿性引起的原料药粘性大、压缩成型性差、粘冲等一系列工艺问题。同时硬脂富马酸钠还能解决还原型谷胱甘肽稳定性差的问题，使制得的还原型谷胱甘肽药物制剂能够同时满足制备工艺顺畅和具有较好稳定性。
上述药物制剂中稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙中的一种或几种。
上述药物制剂还包括崩解剂、润滑剂中的一种或两种。
上述药物制剂还包括粘合剂。
上述药物制剂中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种；粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。
本发明的还原型谷胱甘肽药物制剂中，硬脂富马酸钠具有提高药物颗粒流动性、降低粘性和减少有关物质氧化型谷胱甘肽产生的作用，对活性成分还原型谷胱甘肽、稀释剂和硬质富马酸钠进行研究发现，当还原型谷胱甘肽、稀释剂、硬脂富马酸钠的用量份数比为50-100：40-90：2-10时，还原型谷胱甘肽制剂在制备工艺和稳定性上都能获得令人满意的效果，特别是对硬脂富马酸钠的用量研究中发现，当硬脂富马酸钠用量在2-10份时，可满足药物制剂对压缩成型性、制备工艺、稳定性的要求，当硬脂富马酸钠的量超过10份时，物料间的粘合效果不理想；当硬脂富马酸钠用量低于2份时，物料的粘性过大，制得药物颗粒的流动性差，在压片过程中存在粘冲现象。因此当硬脂富马酸钠用量为2-10份时，即保证还原型谷胱甘肽药物制剂的稳定性、又能有顺畅的制备工艺，得到质量合格的产品。
对药物制剂中崩解剂、润滑剂和粘合剂的用量进行筛选，选择还原型谷胱甘肽与崩解剂的用量份数比为50-100：0-8；还原型谷胱甘肽与润滑剂的用量份数比为50-100：0-4；还原型谷胱甘肽与粘合剂的用量份数比为50-100：0-8。
本发明的还原型谷胱甘肽药物制剂采用常规的制备方法均可实现，包括直接压片法，干法制粒法、湿法制粒法等，采用常规的制备方法能够很好的实现制备质量合格的还原型谷胱甘肽制剂，并且在制备过程中工艺顺畅，未出现由于还原型谷胱甘肽本身的理化性质，而使制得的制剂不符合质量标准，甚至无法制得的问题，同时，在制备过程中不需要特殊处理、制备工艺简单易操作，适合工业化大规模生产。
本发明提供一种干法制粒的方法制备还原型谷胱甘肽药物制剂，采用方法的具体步骤为：
（1）将还原型谷胱甘肽、稀释剂和硬脂富马酸钠混合均匀，得混合粉；
（2）将上述混合粉干法制粒，得药物颗粒；
（3）可选择性的向药物颗粒加入硬脂富马酸钠，混合均匀；
（4）压片，包衣。
上述干法制粒方法中，为了更好的获得较好流动性的药物颗粒和较好溶出的药物制剂，步骤（1）中可进一步加入崩解剂，步骤（3）中可选择性的加入崩解剂、润滑剂中的一种或两种。
本发明还提供一种制备还原型谷胱甘肽的方法，该方法采用湿法制粒技术，具体步骤为：
（1）将还原型谷胱甘肽、稀释剂混合均匀，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入粘合剂，制粒，整粒，干燥得药物颗粒；
（3）向药物颗粒加入硬脂富马酸钠，混合均匀；
（4）压片，包衣。
上述制备方法中，步骤（3）中可选择性的加入崩解剂、润滑剂中的一种或两种。
具体实施方式
实施例1
制备方法：
（1）将还原型谷胱甘肽、乳糖、微晶纤维素和硬脂富马酸钠混合均匀，得混合粉；
（2）将上述混合粉干法制粒，得药物颗粒；
（3）压片，包衣。
实施例2
制备方法：同实施例1。
实施例3
制备方法：
（1）将还原型谷胱甘肽、乳糖、微晶纤维素和硬脂富马酸钠混合均匀，得混合粉；
（2）将上述混合粉干法制粒，得药物颗粒；
（3）向药物颗粒加入硬脂富马酸钠，混合均匀；
（4）压片，包衣。
实施例4
制备方法：同实施例3。
实施例5
制备方法：
（1）将还原型谷胱甘肽、微晶纤维素、硬脂富马酸钠和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得混合粉；
（2）将上述混合粉干法制粒，得药物颗粒；
（3）向药物颗粒加入硬脂富马酸钠、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅，混合均匀；
（4）压片，包衣。
实施例6
制备方法：
（1）将还原型谷胱甘肽、乳糖、磷酸氢钙、硬脂富马酸钠混合均匀，得混合粉；
（2）将上述混合粉干法制粒，得药物颗粒；
（3）向药物颗粒加入二氧化硅和硬脂酸，混合均匀；
（4）压片，包衣。
实施例7
制备方法：
（1）将还原型谷胱甘肽、微晶纤维素、山梨醇和硬脂富马酸钠混合均匀，得混合粉；
（2）将上述混合粉干法制粒，得药物颗粒；
（3）向药物颗粒加入交联聚维酮和硬脂富马酸钠，混合均匀；
（4）压片，包衣。
实施例8
制备方法：
（1）将还原型谷胱甘肽、乳糖和微晶纤维素混合均匀，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入羟丙基纤维素，制粒，整粒，干燥得药物颗粒；
（3）向药物颗粒加入硬脂富马酸钠，混合均匀；
（4）压片，包衣。
实施例9
制备方法：
（1）将还原型谷胱甘肽、甘露醇和硫酸钙混合均匀，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入羧甲基纤维素钠，制粒，整粒，干燥得药物颗粒；
（3）向药物颗粒加入硬脂富马酸钠和硬脂酸镁，混合均匀；
（4）压片，包衣。
实施例10
制备方法：
（1）将还原型谷胱甘肽和乳糖混合均匀，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入聚维酮和羟丙基纤维素，制粒，整粒，干燥得药物颗粒；
（3）向药物颗粒加入硬脂富马酸钠和滑石粉，混合均匀；
（4）压片，包衣。
实施例11
制备方法：
（1）将还原型谷胱甘肽、甘露醇和微晶纤维素混合均匀，得混合粉；
（2）向上述混合粉加入羟丙基甲基纤维素，制粒，整粒，干燥得药物颗粒；
（3）向药物颗粒加入羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和硬脂富马酸钠，混合均匀；
（4）压片，包衣。
对比实施例1
制备方法：同实施例1。
对比实施例2
制备方法：同实施例1。
对比实施例3
制备方法：同实施例1。
对比实施例4
制备方法：同实施例1。
对比实施例5
制备方法：同实施例1。
在上述实施例制备过程中发现，实施例1-11制备过程中制备工艺顺畅、药物颗粒流动性好，在压片过程中未出现粘冲、裂片的现象，对比实施例2中硬脂富马酸钠的用量低于2份出现粘冲现象，对比实施例3中硬脂富马酸钠用量高于10份出现裂片现象，对比实施例1、对比实施例4和对比实施例5不含硬脂富马酸钠，在制备过程中出现粘冲现象，结果如下：
对上述实施例所得样品进行崩解时限的测定，结果如下：
由上表可知，本发明采用硬脂富马酸钠制备样品的崩解时限较好；对比实施例2中硬脂富马酸钠的用量低于2份，以及对比实施例1、对比实施例4和对比实施例5中未采用辅料硬脂富马酸钠，制得样品的崩解时限均较差。
将上述实施例所得样品（未包衣）在高湿（RH75%）的条件下进行10天的影响因素试验，结果如下：
由于还原型谷胱甘肽引湿性较强，在高湿条件下极不稳定，易产生氧化型谷胱甘肽，因此，本发明将制得的样品未包衣的状态在高湿条件下进行影响因素试验，观察活性成分含量及主要杂质氧化型谷胱甘肽量的变化。由以上试验数据可知，本发明处方中添加硬脂富马酸钠辅料，可以有效的控制有关物质的量，使还原型谷胱甘肽具有较好的稳定性。而对比实施例1、对比实施例4和对比实施例5中未加入硬脂富马酸钠，所制得样品的有关物质含量明显增加，还原型谷胱甘肽的稳定性差。同时，对比实施例1中硬脂富马酸钠的用量低于处方中的2份，其控制有关物质的含量的效果也不理想。