一种晶I型晶V型阿德福韦酯片剂的制备方法与流程

本发明属于药物制剂技术领域，涉及阿德福韦酯晶I型晶V型片剂的制备方法。

背景技术：

乙型病毒性肝炎(乙肝)是一种常见的传染性疾病，据1979-1980年全国血清流行病学调查，我国人群HbsAg检出率为10.3%，有些地区超过20%。即使保守估计，我国也有上亿人遭受着病毒的折磨,乙肝不但直接导致患者肝功能障碍，还是肝硬化、肝癌的主要诱发因素。

病毒性肝炎的治疗包括保肝、对症治疗和抗病毒治疗。清除体内病毒是临床治疗的最终目的，也是测定防止病毒复发的基础。但由于病毒DNA进入人体后，整合在宿主DNA链内，一般均难以彻底清除。目前的抗病毒治疗包括激活自身免疫系统，比较有效的药物是干扰素治疗，以及抗病毒药物治疗。拉米呋定是目前唯一批准用于乙肝治疗的抗病毒药物。

α -干扰素在抑制病毒复制，HBeAg阴转等方面具有确切疗效，但由于必须通过长期的注射给药，给患者带来极大的痛苦和不便。另外，在我国以及大多数发展中国家，由于患者多在儿童时期感染乙肝病毒，患者自身免疫系统大多对病毒产生了耐受，导致干扰素的治疗效果明显低于发达国家的水平。尤其重要的是，慢性肝炎大多会对肝功能造成进行性损害，当肝功能损害进入失代偿期，应用干扰素可能引发疾病活动，引起肝功能迅速恶化，甚至可能致死，因此对于肝功能失代偿的慢性肝炎患者，干扰素属禁忌。对于肝移植后乙型肝炎，干扰素疗效也较差。

拉米呋定是胞嘧啶核苷类似物，是RNA逆转录酶的有效抑制剂，通过竞争性作用抑制了病毒DNA多聚酶活性，从而达到抑制病毒复制的作用。拉米呋定作为一种新的抗HBV药物，在很多方面均较干扰素有了明显改进。该药口服，一天一次，使用方便性有了明显改善；拉米呋定，在HBV DNA阴转，降低转氨酶，抑制肝脏纤维化进程等方面，均达到或超过了α -干扰素，临床使用安全性高，副作用轻微。对于干扰素禁忌的肝功能失代偿患者及干扰素无效的肝移植术后HBV感染或复发，拉米呋定均具有肯定疗效。但是，拉米呋定主要的缺陷是容易诱发HBV突变，尤其是DNA聚合酶YMDD区域的变异，一般在治疗半年以后就开始出现，随着治疗时间的延长，耐药病毒出现的频率逐渐增加，用药I年后，即有16-32%患者出现YMDD的突变，这对于需要长期用药维持疗效的病毒性肝炎的治疗构成了巨大的威胁。另外，拉米呋定虽然能快速抑制HBV DNA的复制，但不能清除肝细胞内及肝外组织细胞内的cccDNA，因此停止用药后，血清HBV DNA又迅速恢复至治疗前水平，甚至出现反跳性急剧升高。

开发更多 抗病毒药物，尤其是能减少耐药性产生的抗病毒药物一直是近年来乙肝治疗的研究方向。

阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxi l)是一种新的抗乙型肝炎病毒（HBV)药物， 也是继拉 米夫定后的另一种口服抗 HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制 HBV多聚酶， 并中止 HBV DNA链的延长。 该药已于 2002年 9月FDA批准在美国上市。

吉利德原研专利US 6451340 B1(CN 200510089773)中描述阿德福韦酯片剂的制备方法:含形态1的AD的片剂的制备方法是将交联羧甲基纤维素钠、预糊化淀粉和乳糖一水合物在制粒机中掺合。加入水，将内容物在制粒机中混合直至形成合适的湿颗粒。将湿颗粒磨碎，在干燥器中干燥，使水分含量为干燥损失不超过3％，使干颗粒通过磨机。将磨细的颗粒与颗粒外赋形剂、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和滑石粉混合，在掺合机中掺合，得到粉末掺合物。加入硬脂酸镁，在掺合机中掺合，压成片剂。将片剂与聚酯纤维包装材料一起装入高密度聚乙烯或玻璃瓶中(视需要，还可放入硅胶干燥剂)。

但是作为阿德福韦酯制剂 在制备过程中存在如下的难点：

（1）所有晶型的原料药对湿和热敏感，原料药容易发生水解， 在高温、 高湿条件下有关物质会增加。

(2)直接接触阿德福韦酯原料对皮肤表面有刺激和损伤，对生产人员的保护有一定 的困难。

目前阿德福韦酯制剂的制备方法主要有：第一种是常规湿法制粒压片的方法， 缺点为因制粒经过高温高湿,有关物质会明显增加；第二种是干法制粒压片法；第三种是原料药和辅料混合直接压片的方法。

因为片剂的规格为10mg,属于小规格制剂,原料药的颗粒属性对于整个片剂的制剂过程的影响有限,所以我们选择直接压片 。

众所周知：对于片剂，控制所有的原辅料水分是有极限的，无水状态是不可能制备成片剂的。我们在试验过程中惊奇地发现，对于阿德福韦酯的稳定性，其中预胶化淀粉有良好的保护作用，现对于片剂片重，其中10%-60%含量的预胶化淀粉均呈现一定的保护作用，而且随着比例的增加，保护作用增强。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种阿德福韦酯片剂的制备方法。为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案:

一种晶I型晶V型阿德福韦酯片剂的制备方法如下：

取阿德福韦酯晶I型或V型1kg，通过100目筛，与乳糖3kg-11.3kg，微晶纤维素或预胶化淀粉0.75kg-9kg，交联羧甲基纤维素钠0.5-0.9kg，加入三维混合机中混合5-15min，再加入滑石粉0.3-0.9kg，混合1-2min；再将颗粒放入槽混机中加入硬脂酸镁0.15-0.3kg，混合0.5-2min，将混合好的颗粒在旋转压片机压片，即得。

阿德福韦酯属于多晶型药物,已经上市的产品中,使用最多的是晶I型和晶V型,国外SIGMAPHARM 公司采用无定形制成制剂，其处方中使用填充剂的主要辅料是乳糖和微晶纤维素,原研贺维力片剂填充剂采用的是乳糖和预胶化淀粉，依据原研专利US6451340B1的描述，结合Emea上描述的乳糖用量，推测上市品贺维力（阿德福韦酯片剂）可能的处方为：主药10mg，处方中辅料乳糖为113mg，预胶化淀粉5%计7.5mg，交联羧甲基纤维素钠为6%计9mg，滑石粉6%计9mg，硬脂酸镁1%计1.5mg。

本发明采用的压片用主要填充剂为：乳糖（Meggle，Flow100），预胶化淀粉（Starch 1500），微晶纤维素（Avicel，PH102）。

阿德福韦酯晶I型：通过100目筛。

阿德福韦酯晶V型：通过100目筛。

设计考察的处方如下：

所述处方的片剂制备过程如下：

处方X1（贺维力）（参照原研的湿法制粒工艺）:取阿德福韦酯1kg，乳糖10kg，预胶化淀粉0.75kg、交联羧甲基纤维素钠0.45kg，置湿法混合制粒机中，加入适量的水，制软材，用18目筛制粒，湿颗粒经过流化床干燥（控制进风温度约为45℃），使得颗粒的水分不超过3%。经过干燥后的颗粒，加入剩余的乳糖1.3kg、交联羧甲基纤维素钠0.45kg，再加入滑石粉0.9kg，用24目筛整粒三遍，再将颗粒放入槽混机中加入硬脂酸镁0.15kg，混合2min，将混合好的颗粒在旋转压片机压制100000片。

处方X2（贺维力）：取阿德福韦酯1kg，乳糖11.3kg，预胶化淀粉0.75kg，交联羧甲基纤维素钠0.9kg，加入三维混合机中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再将颗粒放入槽混机中加入硬脂酸镁，混合2min，将混合好的颗粒在旋转压片机压制100000片。

处方1：取阿德福韦酯1kg，乳糖11.3kg，微晶纤维素0.75kg，交联羧甲基纤维素钠0.9kg，加入三维混合机中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再将颗粒放入槽混机中加入硬脂酸镁0.15kg，混合2min，将混合好的颗粒在旋转压片机压制100000片。

处方2，3，4：取阿德福韦酯，乳糖，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠，加入三维混合机中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再将颗粒放入槽混机中加入硬脂酸镁0.15kg，混合2min，将混合好的颗粒在旋转压片机压制100000片。

同时我们针对晶V型，设计处方如下：

所述处方的片剂制备过程如下：

贺维力处方Y：参照贺维力处方X2制备

处方5：参照处方1；

处方6、7、8参照2、3、4制备。

对所有处方制备得到的片剂，进行质量评价：溶出度、有关物质评价。

质量评价：

1、溶出：

1）溶出曲线方法：在FDA：Dissolution Methods Database中查得贺维力溶出

测定方法如下：

方法：UV

波长：260nm

介质体积：600ml

溶出介质：pH 2的HCl

取样时间点：5、10、20、30、45、60min

2）溶出结果：贺维力在15min溶出大于85%，我们所有处方在15min以内溶出均大于85%。 结果见图1、图2。

2、有关物质

1） 测定方法（中国药典2015版）：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.025mol/L磷酸二氢钾缓冲液，流动相B为乙腈，按下表进行梯度洗脱，检测波长为260nm：

2)将所有处方的片剂进行有关物质的测定，并所得到的片剂分别在温度为40℃/湿度RH 75%、温度为25℃/湿度RH 60%的条件下敞口放置1个月，测定其有关物质的变化。

测定结果如下：

本发明公开的阿德福韦酯晶I型晶V型片剂的制备方法与现有及时相比所具有的积极效果在于:

1、所有直接压片的片剂相对于贺维力原研片剂工艺有更好的稳定性。

2、所有直接压片的片剂，溶出在15min均达到85%以上，与原研上市品贺维力的溶出一致。

3、无论是稳定的晶I型，还是亚稳定的晶V型，预胶化淀粉均存在增加稳定性的作用。

总之，直接压片的方法，在体外溶出的一致状态下，更加简化工艺步骤，节约成本，降低阿德福韦酯对生产人员的伤害，同时增强片剂稳定性，更适合于大生产的实施，对于阿德福韦酯片剂的产业化有重要意义。

附图说明

图1为晶I型不同处方片溶出曲线结果比较

图2为晶X型不同处方片溶出结果结果比较。

具体实施方式

下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。

实施例1

一种阿德福韦酯片剂的制备方法：取阿德福韦酯I型1kg，乳糖11.3kg，微晶纤维素0.75kg，交联羧甲基纤维素钠0.9kg，加入三维混合机中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再将颗粒放入槽混机中加入硬脂酸镁0.15kg，混合2min，将混合好的颗粒在旋转压片机压制100000片。

实施例2

一种阿德福韦酯片剂的制备方法：取阿德福韦酯V型1kg，乳糖11.3kg，预胶化淀粉0.75kg，交联羧甲基纤维素钠0.9kg，加入三维混合机中混合15min，再加入滑石粉0.9kg，混合2min；再将颗粒放入槽混机中加入硬脂酸镁0.15kg，混合2min，将混合好的颗粒在旋转压片机压制100000片。

实施例3

取阿德福韦酯晶I型型1kg，通过100目筛，与乳糖10kg，预胶化淀粉0.75kg，交联羧甲基纤维素钠0.8kg，加入三维混合机中混合10min，再加入滑石粉0.6kg，混合2min；再将颗粒放入槽混机中加入硬脂酸镁0.3kg，混合2min，将混合好的颗粒在旋转压片机压片，即得。