一种阿德福韦酯的结晶方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿德福韦酯的结晶方法，所述方法包括如下步骤：（1）以丙酮为溶剂，将原料阿德福韦酯溶解；（2）过滤，加入第一份正丁醚；（3）待溶液混合均匀后，加入阿德福韦酯晶种，恒温；（4）保持温度不变，滴加第二份正丁醚；（5）待正丁醚滴加完毕后，恒温；然后降温至30℃，再升温至40℃，再降温至20℃；（6）将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，洗涤滤饼，得到阿德福韦酯潮精品；（7）将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。
【专利说明】一种阿德福韦酯的结晶方法
【技术领域】:
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种阿德福韦酯的结晶方法。
【背景技术】:
[0002]阿德福韦酯(adefovirdipivoxil，AD)，其化学名称为:9-{[2_[[双(特戊酰氧基)甲氧基]磷酰基]甲氧基]乙基}腺嘌呤，是一种口服广谱抗病毒药，由美国Gilead公司最初合成。阿德福韦酯为开环核苷类逆转录酶抑制剂，通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶，抑制病毒的转录和复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用。阿德福韦酯口服吸收后迅速转变成阿德福韦(PMEA)，化学名9- (2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤。阿德福韦酯生物利用度较PMEA大。
[0003]中国专利CN02137905.X公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法:将阿德福韦酯的油状物中加入水，搅拌析出固体，然后将固体溶于甲醇中，干燥后减压蒸干；或将含阿德福韦酯的油状物中加入有机溶剂甲醇、乙醇或丙酮溶解，加水搅拌析出固体，再将固体溶于甲醇中，干燥后减压蒸干，即得阿德福韦酯晶体。
[0004]中国专利CN02148744.8公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法:将结晶化溶剂中结晶出的阿德福韦酯，重新溶解于有机溶剂中，于20°C~60°C真空蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30°C，固化为白色固体，研磨，60°C真空干燥，得到白色粉末状固体即为阿德
福韦酷结晶。
[0005]中国专利CN03150966.5公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法:将阿德福韦酯溶解于CrCIO的醇类物质的水·溶液或C3飞10的酮类物质的水溶液，或能溶于水的醚类物质的水溶液，或能溶于水的酰胺类物质的水溶液，或乙腈水溶液，或乙酸水溶液，冷却析晶；或先将阿德福韦酯溶于上述醇类，或酮类，醚类，酰胺类，乙腈，乙酸等溶剂，再加水，冷却析晶，然后从上述溶液中收集阿德福韦酯结晶物。
[0006]中国专利CN200610069611.7公开了一种阿德福韦酯结晶的制备方法:将阿德福韦酯溶解在醇类、酮类、酯类、卤代烃类、醚类的一种以上的第一类有机溶剂中，在200C~30°C温度下将上述溶液缓慢滴入烷烃类、醚类的一种或二种第二类有机溶剂中，在-20°C~40°C温度下析晶，析出白色结晶，抽滤，真空干燥，即得阿德福韦酯结晶。
[0007]中国专利CN200610155213.7公开了一种阿德福韦酯晶型的制备方法:将阿德福韦酯溶解于碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯溶剂中，冷却到10°c~15°C，结晶5小时，420C~52°C真空干燥，收集得到阿德福韦酯结晶物。
[0008]中国专利CN200910168120.1公开了一种阿德福韦酯晶型的制备方法:取阿德福韦酯，用4飞倍的二氯甲烷溶解后，置旋转蒸发仪于8°C~15°C水浴温度下减压浓缩15~30min，刮取出固体物，以石油醚清洗，在P205存在下真空干燥，即得阿德福韦酯晶体。
[0009]目前公开的阿德福韦酯精制结晶工艺有较显著的缺点，主要包括结晶的过程中产品粘壁，爆析现象严重，广品粒度不均匀，晶体过细，平均粒度为10_30 u m,广品流动性差，过筛静电团聚严重，很难过筛。这些缺陷给使用、包装甚至劳动保护等带来许多不便。
【发明内容】
:
[0010]为了解决上述问题，得到粒度更好的、生产上使用方便的产品，本发明提供了一种新的阿德福韦酯的结晶方法。该方法是以现有技术方法制备的阿德福韦酯粗品或成品为原料，经过一系列精制结晶步骤，制得相对粒度更好的、更适宜使用的阿德福韦酯结晶产品。
[0011]本发明的阿德福韦酯的结晶方法，包括下列步骤:
[0012](I)以丙酮为溶剂，将原料阿德福韦酯溶解；
[0013](2)过滤，加入第一份正丁醚；
[0014](3)待溶液混合均匀后，加入阿德福韦酯晶种，恒温；
[0015](4)保持温度不变，滴加第二份正丁醚；
[0016](5)待正丁醚滴加完毕后，恒温；然后降温至30°C，再升温至40°C，再降温至20°C;
[0017](6)将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，洗涤滤饼，得到阿德福韦酯潮精品；
[0018](7)将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。
[0019]其中:步骤(1)需要升温至40_45°C进行加热溶解，阿德福韦酯原料与丙酮溶剂的比例为1:2~4 (重量/体积比)。
[0020] 步骤(2)需维持结晶器温度为40_45°C之间，加入正丁醚的量为:阿德福韦酯原料与正丁醚的比例为1:4飞(重量/体积比)。
[0021]步骤(3)中晶种加入量为按溶质质量计算的1_5%，粒度为120-140目，40_45°C恒温30min，其中所述晶种为现有技术方法制备得到的结晶产品中筛选而来的。
[0022]步骤(4)中正丁醚加料时间为5(T60min，加入正丁醚的量为:阿德福韦酯原料与正丁醚的比例为1:3~4 (重量/体积比)。
[0023]步骤(5)正丁醚滴加完毕后，恒温30min ;然后恒速降温至30°C，降温时间I小时；再升温至40°C，升温时间0.5小时；再恒速降温至20°C，降温时间2小时。
[0024]步骤(6 )中滤饼用0.5-2倍量正己烷泡洗2次后，滤干。
[0025]步骤(7)中滤饼在40-45°C下真空干燥10小时。
[0026]本发明优选的结晶方法，包括下列步骤:
[0027](I)以2~4倍量的丙酮为溶剂，加热至40_45°C，溶解原料阿德福韦酯；
[0028](2)过滤，溶液中加入4飞倍量的正丁醚，结晶器温度控制在40_45°C之间；
[0029](3)待溶液混合均匀后，加入溶质质量1-5%的阿德福韦酯晶种，粒度为120-140目，40-45°C 恒温 30min ；
[0030](4)保持温度不变，滴加3~4倍量的正丁醚，加料时间5(T60min ；
[0031](5)待正丁醚滴加完毕后，恒温30min，然后降温至30°C，降温时间I小时，再升温至40°C，升温时间0.5小时，再降温至20°C，降温时间2小时；
[0032](6)将结晶器内的晶浆过滤，滤饼用0.5-2倍量正己烷洗涤，得到阿德福韦酯潮精品;
[0033](7)将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。
[0034]其中所用溶剂的量均以投料时阿德福韦酯的原料量计算，所述阿德福韦酯原料与溶剂的比例均为重量/体积比。如投料为Ikg阿德福韦酯原料，则相应使用溶剂量为2~4L的丙酮，4飞L的正丁醚，3~4L的正丁醚，0.5-2L的正己烷。
[0035]使用本发明的方法，可得到流动性好、晶型粒度好的的阿德福韦酯产品，产品为白色结晶体，所得阿德福韦酯晶体粒度为80-100 u m,纯度可以达到99.5%_99.9%。
[0036]利用本发明的方法所得到的阿德福韦酯结晶，其优点在于:
[0037]1.经观察，产品在结晶的过程中无粘壁现象；
[0038]2.得到的结晶产品容易过筛，无静电团聚现象，流动性好；粒度经激光粒度仪(Winner3008B)测定，结果平均粒度为80-100 u m ；
[0039]3.产品收率、含量较高，收率在90%以上，含量在99.5%以上。
【具体实施方式】:
[0040]以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0041]实施例1
[0042]在玻璃釜中加入阿德福韦酯粗品1kg，丙酮3L，开动搅拌，加热至45°C，全溶后，过滤，先滴加正丁醚5L，然后维持 温度45°C ;加入粒度为120目的阿德福韦酯晶种50g，45°C恒温30min爆发成核后，保持温度不变，慢慢滴加正丁醚3L，滴加时间为60min，待正丁醚滴加完毕后，恒温30min。然后恒速降温降至30°C，降温时间约I小时；再升温至40°C，时间约0.5小时；再恒速降温降至20°C，时间约2小时；将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，滤饼用IL正己烷搅拌洗涤20min，再过滤，IL正己烷搅拌洗涤20min，过滤，滤干，将滤饼放入真空干燥箱内，45°C下真空干燥10小时，干燥后将物料冷至室温，得所需的阿德福韦酯精品930g ;收率93%，经HPLC检测，含量为99.8%。得出产品经过筛，发现容易过筛，无静电团聚现象，流动性较好，粒度经激光粒度仪(Winner3008B)测定，结果平均粒度为85 u m，粒度较好。
[0043]实施例2
[0044]在玻璃釜中加入阿德福韦酯粗品1kg，丙酮3L，开动搅拌，加热至40°C，全溶后，过滤，先滴加正丁醚4L，然后维持温度40°C ;加入粒度为140目的阿德福韦酯晶种10g，40°C恒温30min爆发成核后，保持温度不变，慢慢滴加正丁醚4L，滴加时间为50min，待正丁醚滴加完毕后，恒温30min。然后恒速降温降至30°C，降温时间约I小时；再升温至40°C，时间约0.5小时；再恒速降温降至20°C，时间约2小时；将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，滤饼用0.5L正己烷搅拌洗涤20min，再过滤，0.5L正己烷搅拌洗涤20min，过滤，滤干，将滤饼放入真空干燥箱内，40°C下真空干燥10小时，干燥后将物料冷至室温，得所需的阿德福韦酯精品935g ;收率93.5%，经HPLC检测，含量为99.6%。得出产品经过筛，发现容易过筛，无静电团聚现象，流动性较好，粒度经激光粒度仪(Winner3008B)测定，结果平均粒度为80iim，粒度较好。
[0045]实施例3
[0046]在玻璃釜中加入阿德福韦酯粗品1kg，丙酮4L，开动搅拌，加热至45°C，全溶后，过滤，先滴加正丁醚5L，然后维持温度45°C ;加入粒度为130目的阿德福韦酯晶种50g，45°C恒温30min爆发成核后，保持温度不变，慢慢滴加正丁醚3L，滴加时间为60min，待正丁醚滴加完毕后，恒温30min。然后恒速降温降至30°C，降温时间约I小时；再升温至40°C，时间约0.5小时；再恒速降温降至20°C，时间约2小时；将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，滤饼用2L正己烷搅拌洗涤20min，再过滤，2L正己烷搅拌洗涤20min，过滤，滤干，将滤饼放入真空干燥箱内，45°C下真空干燥10小时，干燥后将物料冷至室温，得所需的阿德福韦酯精品920g ;收率92%，经HPLC检测，含量为99.7%。得出产品经过筛，发现容易过筛，无静电团聚现象，流动性较好，粒度经激光粒度仪(Winner3008B)测定，结果平均粒度为100 u m,粒度较好。
[0047]实施例4
[0048]在玻璃釜中加入阿德福韦酯粗品1kg，丙酮2L，开动搅拌，加热至45°C，全溶后，过滤，先滴加正丁醚4L，然后维持温度45°C ;加入粒度为130目的阿德福韦酯晶种50g，45°C恒温30min爆发成核后，保持温度不变，慢慢滴加正丁醚3L，滴加时间为60min，待正丁醚滴加完毕后，恒温30min。然后恒速降温降至30°C，降温时间约I小时；再升温至40°C，时间约0.5小时；再恒速降温降至20°C，时间约2小时；将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，滤饼用IL正己烷搅拌洗涤20min，再过滤，IL正己烷搅拌洗涤20min，过滤，滤干，将滤饼放入真空干燥箱内，45°C下真空干燥10小时，干燥后将物料冷至室温，得所需的阿德福韦酯精品920g ;收率92%，经HPLC检测，含量为99.7%。得出产品经过筛，发现容易过筛，无静电团聚现象，流动性较好，粒度经激光粒度仪(Winner3008B)测定，结果平均粒度为90 u m,粒度较好。`
【权利要求】
1.一种阿德福韦酯的结晶方法，其特征在于所述方法包括如下步骤: (1)以丙酮为溶剂，将原料阿德福韦酯溶解； (2)过滤，加入第一份正丁醚； (3)待溶液混合均匀后，加入阿德福韦酯晶种，恒温； (4)保持温度不变，滴加第二份正丁醚； (5)待正丁醚滴加完毕后，恒温；然后降温至30°C，再升温至40°C，再降温至20°C； (6)将结晶器内的晶浆倒出进行真空过滤，洗涤滤饼，得到阿德福韦酯潮精品； (7)将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)需要升温至40-45°C进行加热溶解，阿德福韦酯原料与丙酮溶剂的比例为1:2~4。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)维持结晶器温度为40-45°C之间，加入正丁醚的量为:阿德福韦酯原料与正丁醚的比例为1:4飞。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)晶种加入量为按溶质质量计算的1-5%，粒度为 120-140 目，40-45°C恒温 30min。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)正丁醚加料时间5(T60min，加入正丁醚的量为:阿德福韦酯原料与正丁醚的比例为1:3~4。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)正丁醚滴加完毕后，恒温30min;然后恒速降温至30°C，降温时间I小时；再升温至40°C，升温时间0.5小时；再恒速降温至20°C，降温时间2小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(6)滤饼用0.5-2倍量正己烷泡洗2次后，滤干。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(7)中滤饼在40-45°C下真空干燥10小时。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤如下: (1)以2~4倍量的丙酮为溶剂，加热至40-45°C，溶解原料阿德福韦酯； (2)过滤，溶液中加入4-5倍量的正丁醚，结晶器温度控制在40-45°C之间； (3)待溶液混合均匀后，加入溶质质量1-5%的阿德福韦酯晶种，粒度为120-140目，40-45 °C 恒温 30min ； (4)保持温度不变，滴加3~4倍量的正丁醚，加料时间50-60min； (5)待正丁醚滴加完毕后，恒温30min，然后降温至30°C，降温时间1小时，再升温至40°C，升温时间0.5小时，再降温至20°C，降温时间2小时； (6)将结晶器内的晶浆过滤，滤饼用0.5-2倍量正己烷洗涤，得到阿德福韦酯潮精品； (7)将阿德福韦酯潮精品放入真空干燥箱内，干燥后冷至室温，得所需的阿德福韦酯结晶。
10.如权利要求1、任一所述的方法，其特征在于所得阿德福韦酯晶体粒度为80-100 u m.
【文档编号】C07F9/6561GK103709198SQ201210376249
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2012年9月28日
【发明者】李步良, 朱占元, 杨国军, 刘文丽 申请人:江苏天士力帝益药业有限公司