专利名称：含有阿德福韦酯的组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有阿德福韦酯的组合物及其制备方法。
背景技术：
阿德福韦酯是阿德福韦的双特戊酸甲基酯，化学名为9-{2-[双(特戊酰甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌 呤，属于核苷类似物，在体内外均具有广谱抗病毒活性，包 舌逆转录病毒、疱疹病毒和嗜肝病毒。阿德福 韦酯作为口服前体药物，口服后在体内转换为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦本身含有膦酸基团， 在转化为活性二磷酸形式-PMEApp过程中不依赖于核苷激酶，因此阿德福韦在多种细胞内有较强的活性， 其细胞内活性代谢产物-PMEApp是强力的病毒逆转录酶抑制剂，因此阿德福韦能够有效地抑制病毒复制。 然而，阿德福韦在生理pH下以二价阴离子形式存在，使阿德福韦的肠细胞摄取量小，人和动物的口服生物 利用度都很低。动物及临床试验已表明，将阿德福韦制成其双特戊酸甲基酯一阿德福韦酯后.亲脂性增强， 体外实验显示比前药的肠上皮穿透能力增强，在体内迅速转化为阿德福韦，使口服生物利用度提高。阿德 福韦酯临床上适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高 或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
大量的稳定性试验研究证实，阿德福韦酯及其固体制剂在储藏过程中不稳定，容易分解为阿德福韦和 阿德福韦单特戊酰甲基酯，由于降解产物亲脂性的降低将使口服生物利用度降低。有关物质的控制是阿德 福韦酯固体制剂产品质量的最重要参数之一。
专利101011403CN (—种阿德福韦酯药物组合物及其制备方法)公开了一种通过使用预胶化淀粉及其 他辅料，采用干粉直接压片法制备阿德福韦酯片剂，试图克服阿德福韦酯降解的问题。
专利CN1272015C公开了一种阿德福韦和聚乙二醇共融物及其制备方法，采用水溶性的聚乙二醇制备 得到阿德福韦酯和聚乙二醇共融物。
但是，大量实验研究结果证明，采用上述方法并不能取得令人满意的稳定阿德福韦酯的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有阿德福韦酯的组合物.，解决阿德福韦酯固体制剂中阿德福韦酯的降解问 题，提高阿德福韦酯固体制剂的稳定性和安全有效性，使其更有效地发挥治疗作用。 本发明的另一个目的是提供一种制造上述阿德福韦酯组合物的方法。
因此，本发明提供了一种含有阿德福韦酯的组合物，它包括100重量份的阿德福韦酯和20-500重量份 的固体脂质。所述固体脂质选自甘油山嵛酸酯、硬脂酸或其组合。在本发明的一个优选实例中，所述固体脂质的含量为30-300重量份。
在本发明的一个优选实例中，所述组合物还包括500-8000重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加 剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂 中的一种或几种..
在本发明的一个优选实例中，所述含有阿德福韦酯的组合物包括 IOf)重量份的阿德福韦酯； 80重量份的山嵛酸甘油酯； 82()重量份的预胶化淀粉； 1200重量份的微晶纤维素； 4.4重量份的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实例中，所述含有阿德福韦酯的组合物包括 IOO重量份的阿德福韦酯；
l()()重量份的硬脂酸；
150重量份的交联聚维酮；
5()重量份的聚维酮K30;
1800重量份的微晶纤维素；
5重量份的硬脂酸镁。
本发明还提供了所述含有阿德福韦酯的组合物的制备方法，它包括步骤
(a) 将l()O重量份的阿德福韦酯与20-500重量份的固体脂质混合均匀；
(b) 将步骤(a)得到的混合物加热至65-90度使熔融；
(c) 将步骤(b)得到的混合物冷却，并粉碎过40-100目筛分；
(d) 将步骤(c)得到的混合物压制成片剂或灌装至胶囊壳中制备成胶囊。 本发明的一个优选实例中，在所述步骤(c)所得混合物中还可加入500-8000重量份的药学上可接受
的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药 学上可接受的润滑剂中的一种或几种。
本发明的组合物可显著降低阿德福韦酯固体制剂中阿德福韦酯的降解速率和程度，显著提高阿德福韦 酯固体制剂的稳定性，使其具有更好的临床治疗作用和安全性。
具体实施例方式
经过大量的研究发现，将阿德福韦酯采用一定量的固体脂质制备成组合物能显著降低阿德福韦酯降解 的速度和程度。因此，该组合物具有更好的临床治疗作用及临床用药安全性。 本发明一方面提供了一种含有阿德福韦酯的组合物，它包括100重量份的阿德福韦酯；
20-500重量份的固体脂质。 在本发明中，对于阿德福韦酯并没有任何限制。本发明所述的阿德福韦酯组合物中的阿德福韦酯可以 为晶型化合物或非晶型化合物。结晶型包括无水结晶型或其他溶剂化形式，可以是二水结晶型、甲醇溶剂 化物等。
在本发明中，对于固体脂质的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常规的固体脂质。在本发明的 一个优选实例中，所述固体脂质选自甘油山嵛酸酯、硬脂酸或其混合物。
在本发明的组合物中，所述固体脂质的含量应为能足够包裹在阿德福韦酯的表面，降低阿德福韦酯降 解速度和程度，但不会显著延缓阿德福韦酯从固体制剂中的溶出速度和程度。因此，所述固体脂质的含量 应为20 —500重量份，优选为25 — 350重量份，最优选为30 — 300重量份，以100重量份阿德福韦酯计。
甘油山嵛酸酯由山嵛酸(22个碳)与甘油酯化而成，为山嵛酸的单、双和三甘油酯的混合物，主要部 分为二酯，外观为白色至近白色细微粉末，熔程69-74'C。在本发明中，上述甘油山嵛酸酯具体是购自法 国佳法赛(Gattefoss6)公司的商品Compritol 888 AT0。所述甘油山嵛酸酯收载于美国药典和欧洲药典 (Glyceryl behenate)中，是一种药学上允许的辅料。
在本发明的组合物中，还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有具体的限 制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上 可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何 限制。在本发明的一个优选实例中，所述添加剂的含量为500-8000重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。 在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素及它们的混合物。 在本发明的另--个优选实例中，所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明中，对 于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述填充剂的 用量为50 — 7000重量份，优选为200_6000重量份，更优选为500 — 5000重量份，以100重量份阿德福
韦酯计。
在本发明中，对于所述崩解剂的类'型没有任何限制，它可以是药学上可接受常规崩解剂。在本发明的 一个优选实例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素及它们 的混合物。在本发明中，所述崩解剂的含量应在20—5000重量份，优选为50 — 4000重量份，更优选为100 —3000重量份，以IOO重量份阿德福韦酯计。
在本发明中，对于所述粘合剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受的常规粘合剂。在本发明
的一个优选实例中，所述粘合剂选自聚维酮K30、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明中，所述粘合剂
的含量应在l一5()00重量份，优选为2 — 3000重量份，更优选为5—2000重量份，以100重量份阿德福韦酯计。
在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的润滑剂。 在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明中，对于润滑剂的用量并没有任何限制， 它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述润滑剂的用量为O. 5 — 200重量份，优选为l 一150重量份，更优选为2 — 100重量份，以100重量份阿德福韦酯计。
在本发明中，所用术语"药学上可接受的添加剂"是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类 添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其他。其中填充剂为乳糖、 甘露醇、预胶化淀粉和微晶纤维素等。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠等。粘 合剂为微晶纤维素、聚维酮K30等。润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶等。其他的还包括一些特殊用途的辅料， 如甜味剂等。
本发明另一方面提供了一种制备上述含有阿德福韦酯的组合物的制备方法，它包括步骤-
(a) 将100重量份的阿德福韦酯与20-500重量份的固体脂质混合均匀；
(b) 将步骤(a)得到的混合物加热至65-卯度使熔融；
(c) 将步骤(b)得到的混合物冷却，并粉碎过40-100目筛分；
(d) 将步骤(c)得到的混合物压制成片剂或灌装至胶囊壳中制备成胶囊。 本发明的一个优选实例中，在所述步骤(c)所得混合物中还可加入500-8000重量份的药学上可接受
的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药 学上可接受的润滑剂中的一种或几种。
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。
实施例
1.阿德福韦酯制剂有关物质测定方法
采用HPLC法测定阿德福韦酯制剂中的有关物质。所用仪器为Shima.dzu高效液相色谱仪。色谱柱为Luna C18柱(250鹏X4. 6miB， 5卿)；流动相为乙腈-0. 02mol/L磷酸盐缓冲溶液(用氢氧化钠溶液调节pH值至6. 0 (38:62);检测波长为260nm。柱温30度;流速lml/min。
精密称取片剂细粉或胶囊内容物细粉适量(相当于阿德福韦酯IO呢)置10ml量瓶中，加入溶剂A (乙 腈-0.02mol/L磷酸盐缓冲溶液(用W磷酸调节pH值至3.0^38:e2)适量(约8ml)，冰浴超声10min，加 入溶剂A定容，摇匀，经0.22um有机滤膜过滤。取续滤液作为有关物质检查的供试品溶液。另精密移取 供试品溶液O. lml置10ml量瓶中，加入溶剂A定容，摇匀，作为有关物质检査的1%对照液。量取对照液 20pl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10-20%。再取上述两种溶液 各2(Vl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。采用自身对照法计算各样品的有 关物质。2.溶出度测定方法
取各样品照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)试验，以0. 01inol/L盐酸溶液 500迈1为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量过滤，取续滤液为供试品溶液。 另精确称取17. Omg阿德福韦酯对照品于100ml量瓶内，用0. 01mol/L的盐酸稀释至刻度作为对照品储备 溶液，精密吸取1. 对照品储备液于10ml量瓶内，用0. 01mol/L的盐酸稀释至刻度为对照品溶液，对 照品溶液需要当天配制,，分别取供试品溶液及对照品溶液照紫外分光光度法，在260±2mn波长处进行测定 (中国药典20()5年版二部附录IV A)，计算出每片的溶出量。
3.稳定性试验方法
将实施例1-2、对比实施例l-3分别于40度、75WRH条件下进行加速实验，并分别于第1， 2， 3， 6 月取样测定有关物质和溶出度，结果见下表3和表4。
实施例1
制剂
阿德福韦酯 Compritol 888 ATO 预胶化淀粉 微晶纤维素 硬脂酸镁
阿德福韦酯片剂的配方
每片中各组分的含量(mg) 10 8
82 120 0. 44
制备方法用80目筛分别筛分阿德福韦酯和Compritol (Gattefoss6， France),然后将它们均匀混 合。将混合物放于80。C一85'C恒温加热搅拌10-15分钟，使阿德福韦酯和Co即ritol共融混合。然后将所 述熔融混合物冷却到室温，接着进行粉碎，过60目筛筛分。在筛分所得的细粉中加入预胶化淀粉、微晶 纤维素和硬脂酸镁。将上述混合物用60目筛筛分后，充分混合均匀。将混合的细粉直接压片。
实施例2
阿德福韦酯胶囊剂的配方
制剂 每粒胶囊中各组分的含量(mg)
阿德福韦酯 10
硬脂酸 10
交联聚维酮 15
聚维酮K30 5微晶纤维素 180 硬脂酸镁 0. 5
制备方法用80目筛分别筛分阿德福韦酯和硬脂酸，然后将它们均匀混合。将混合物于7(TC—80'C 恒温加热搅拌10-15分钟，使阿德福韦酯和硬脂酸共融混合。然后将所述熔融的混合物冷却到室温，接着 进行粉碎，过8()目筛筛分。在筛分所得的细粉中加入交联聚维酮、聚维酮K30和微晶纤维素，压制成大 片后，粉碎过30目筛，加入硬脂酸镁充分混合均匀，装入胶囊。
对比实施例
用与实施例1相同的方法制备对比实施例1，不同点仅在于省略了固体脂质Compritol，其具体组分 和含量见表1。
用与实施例1相同的方法制备对比实施例2,不同点仅在于省略了将阿德福韦酯和固体脂质熔融冷却 的步骤，而是将各组分直接混匀后压片。
对比实施例3的制备采用专利CN1272015C (阿德福韦和聚乙二醇共融物及其制备方法)公开的方法， 将阿德福韦酯与聚乙二醇4000制备成熔融物后，加入其他辅料采用粉末直接压片工艺压制成片剂。其具 体组分和含量见表2。
表1对比实施例1和对比实施例2的组成
制剂对比实施例1 每片中各组分的含量(mg)对比实施例2 每片中各组分的含量(mg)
阿德福韦酯1010
Compritol 888 ATO08
预胶化淀粉8282
微晶纤维素120『20
硬脂酸镁0. 440. 44
表2对比实施例3的处方组成
制剂对比实施例3 每片中各组分的含量(mg)
阿德福韦酯10
聚乙二醇400040
预胶化淀粉82
微晶纤维素120
硬脂酸镁0. 44实施例1-2、对比实施例l-3的有关物质检査结果见表3。
表3实施例1-2与对比实施例1-3的稳定性试验结果(有关物质测定)
样品o月l月2月3月6月
实施例10. 861. 091. 752. 783. 27
实施例20. 791. 131. 642. 553. 14
对比实施例10. 822. 434. 244. 936.94
对比实施例20. 75.1. 983. 764. 576. 32
对比实施树30, 964. 67%未继续测定未继续测定未继续测定
实施例1-2的溶出度测定结果见表4。
表4实施例1-2的稳定性试验结果(溶出度测定)
样品o月1月2月3月6月
实施例193. 85 ±0. 6994. 21±1.3493. 79±0. 9694. 37 ±1. 3793. 75±2. 14
实施例293. 23±1. 2392. 06±2.0192. 02±1. 5192. 21±1. 8591. ll土l. 77
本发明的含有阿德福韦酯的组合物应用甘油山嵛酸酯和硬脂酸酯等固体脂质，采用熔融冷却工艺有 效地提高了阿德福韦酯固体制剂的稳定性，同时维持良好的溶出度。
权利要求
1. 一种含有阿德福韦酯的组合物，它包括100重量份的阿德福韦酯；20-500重量份的药学上可接受的固体脂质；所述固体脂质选自甘油山嵛酸酯、硬脂酸或其组合；所述的阿德福韦酯的组合物的制备方法，它包括以下步骤(a)将100重量份的阿德福韦酯与20-500重量份的固体脂质混合均匀；(b)将步骤(a)得到的混合物加热至65-90度使熔融；(c)将步骤(b)得到的混合物冷却，并粉碎过40-100目筛分；(d)将步骤(c)得到的混合物压制成片剂或制备成胶囊；在所述步骤(c)所得混合物中还可加入500-8000重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。
2. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述固体脂质的含量为30-300重量份。
3. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它包括100重量份的阿德福韦酯； 80重量份的甘油山嵛酸酯； 820重量份的预胶化淀粉； 1200重量份的微晶纤维素； 4. 4重量份的硬脂酸镁。
4. 如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它包括100重量份的阿德福韦酯； 100重量份的硬脂酸； 150重量份的交联聚维酮； 50重量份的聚维酮K30; 1800重量份的微晶纤维素； 5重量份的硬脂酸镁。
全文摘要
本发明涉及含有阿德福韦酯的组合物及其制备方法。组合物包括100重量份的阿德福韦酯和20-500重量份的药学上可接受的固体脂质，固体脂质选自甘油山嵛酸酯、硬脂酸或其组合。本发明还提供了一种制备上述组合物的方法。本发明的组合物可显著提高阿德福韦酯固体制剂的稳定性，同时维持良好的溶出度。
文档编号A61K47/14GK101530416SQ200910029470
公开日2009年9月16日 申请日期2009年4月14日 优先权日2009年4月14日
发明者张建军, 卉 祖, 缘 高 申请人:中国药科大学