一种阿德福韦酯化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及制药领域，具体讲，涉及一种阿德福韦酯化合物。所述的阿德福韦酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图10所示。本发明的阿德福韦酯化合物的纯度可达到99.95～99.98%。本发明的结晶方法溶剂含量微量，临床应用安全可靠。经稳定性试验证实，本发明制备得到的阿德福韦酯晶体化合物，其稳定性及其制剂的溶出度良好。
【专利说明】一种阿德福韦酯化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药领域，具体讲，涉及一种阿德福韦酯化合物。
【背景技术】
[0002]阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)在体内快速转化为阿德福韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶)；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
[0003]目前针对阿德福韦酯的结晶形态，公开了很多文献和专利:
[0004]发明申请02134009.9 “一种阿德福韦酯的新结晶形态及制备方法”公开了阿德福韦酯新结晶形态的制备及其应用，其X射线粉末衍射图如图1所示。
[0005]发明申请03150966.5 “一种阿德福韦酯新的晶型及其制备方法”其以度2 Θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.6,7.8、15.14、17.26、17.98,22.24有特征吸收峰，如图2所示；DSC:DSC吸热转变在约94°C。制备方法为:将阿德福韦酯溶解于醇类物质的水溶液或酮类物质的水溶液，或能溶于水的醚类物质的水溶液，或能溶于水的酰胺类物质的水溶液，或乙腈水溶液，或乙酸水溶液，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物。纯度可达99%以上。
[0006]ZL03109894.0 “阿德福韦酯的晶型”，涉及阿德福韦酯的晶型。其公开的X射线粉末衍射图如图3所示。
[0007]ZL200610025602.8 “阿德福韦酯无水结晶物、其制备方法以及药物组合物”公开了一种阿德福韦酯无水结晶物，以度2 Θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.2,6.5,8.6、15.7、19.6,21.6有特征吸收峰；如图4所示。
[0008]ZL200610069611.7 “一种阿德福韦酯结晶的制备方法”，将阿德福韦酯溶解在醇
类、酮类、酯类、卤代烃类、醚类等第一类有机溶剂中，在一定温度下将上述溶液缓慢滴入烷烃类、醚类等第二类有机溶剂中，析晶，抽滤，真空干燥，即得阿德福韦酯结晶。其公开的X射线粉末衍射图如图5所示。
[0009]ZL200710009482.7 “一种阿德福韦酯的M晶型及其制备方法和药物应用”提供一种阿德福韦酯的新晶型。其制备使阿德福韦酯以一定量二氯甲烷溶解后在一定温度下使其结晶而得到M晶型，本发明M晶型经X-射线衍射。其公开的X射线粉末衍射图如图6所示。
[0010]ZL200810028388.0 “一种阿德福韦酯无水结晶物的制备方法”步骤为:A.将阿德福韦酯粗品用95%乙醇溶解；B.在结晶釜中加入醚，搅拌降温至2~5°C ;将步骤A中所得的阿德福韦酯溶解液滴加进结晶釜中；搅拌至结晶；将结晶物过滤；收集结晶物湿品；再烘干处理；所述的醚是异丙醚、正丁醚、仲丁醚中的一种或者几种混合物。所得结晶收率达到96%以上，结晶物纯度达到99.5%以上。其公开的X射线粉末衍射图如图7所示。[0011]ZL201010108877.4 “一种阿德福韦酯晶型及其制备方法”公开了一种阿德福韦酯晶型及其制备方法，所述的阿德福韦酯晶型使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射在 8.76、13.69、15.44、15.84、17.60、19.74,20.22,21.02,21.73 有明显特征吸收峰。其公开的X射线粉末衍射图如图8所示。
[0012]ZL201010124124.2“一种阿德福韦酯原料药的合成工艺”，是以2_氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链与腺嘌呤缩合、水解，生成阿德福韦，阿德福韦再与特戊酸氯甲酯缩合的合成路线制备阿德福韦酯产品。
[0013]专利申请201080013954.6 “阿德福韦酯的新晶型及其制备方法”公开了阿德福韦酯的新晶型A、B、C、D、E、F和G及其制备方法。其公开的X射线粉末衍射图如图9所示。
[0014]为了进一步提高 阿德福韦酯的纯度和稳定性，特提出本发明。
【发明内容】
[0015]本发明的发明目的在于提出一种阿德福韦酯的化合物。
[0016]为了实现本发明的目的，采用的技术方案为:
[0017]一种阿德福韦酯化合物，所述的阿德福韦酯为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图10所示。
[0018]本发明的第一优选技术方案为:
[0019]1.将阿德福韦酯溶解于四氢呋喃:二氯乙烯体积比为I~3:1的混合溶液中；
[0020]2.在频率为25~30KHz、输出功率为30~60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入50~75%的乙醇溶液；
[0021]3.乙醇溶液加完后，撤去声场，于40~60°C条件下减压蒸馏至体积减少1/3~1/2 ；
[0022]4.降温至O~2°C，搅拌养晶2~6小时，洗涤，减压干燥，得到阿德福韦酯化合物。
[0023]本发明的第二优选技术方案为:四氢呋喃和二氯乙烯混合溶剂的重量为阿德福韦酯重量的3~5倍。
[0024]本发明的第三优选技术方案为:在步骤2中，所述50~75%的乙醇溶液的加入速
度为10~50毫升/分钟。
[0025]本发明的第四优选技术方案为:在步骤2中，所加入的50~75%的乙醇溶液的重量为四氢呋喃和二氯乙烯混合溶剂的2~2.5倍。
[0026]本发明的第五优选技术方案为:在步骤2中，搅拌速度为240~480转/分钟。
[0027]本发明的第六优选技术方案为:在步骤4中，搅拌速度为120~240转/分钟。
[0028]本发明的第七优选技术方案为:在步骤4中，降温速度为I~:TC /小时。
[0029]下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
[0030]本发明涉及一种阿德福韦酯化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。性状为白色结晶性粉末。本发明的阿德福韦酯化合物的纯度可达到99.95 ~99.98%ο
[0031]本发明的结晶方法溶剂含量微量(〈0.001%),临床应用安全可靠。经稳定性试验证实，本发明制备得到的阿德福韦酯晶体化合物，其稳定性良好。
[0032]本发明的通过施加声场，并通过精细的调控溶液体系的过饱和度,从而获得了一种阿德福韦酯的新晶型。并且本发明的阿德福韦酯的粒制备方法简单，收率高，可达到96.8%，从而适合大规模的工业化制备。本发明制备得到的阿德福韦酯化合物可制备成多种临床常见的剂型。采用本发明的阿德福韦酯化合物制备的片剂的溶出度好于现有技术。
【专利附图】
【附图说明】:
[0033]图1为发明申请02134009.9公开的阿德福韦酯X-射线粉末衍射谱图；
[0034]图2为发明申请03150966.5公开的阿德福韦酯X-射线粉末衍射谱图；
[0035]图3为ZL03109894.0公开的阿德福韦酯X-射线粉末衍射谱图；
[0036]图4为ZL200610025602.8公开的阿德福韦酯X-射线粉末衍射谱图；
[0037]图5为ZL200610069611.7公开的阿德福韦酯X-射线粉末衍射谱图；
[0038]图6为ZL200710009482.7公开的阿德福韦酯X-射线粉末衍射谱图；
[0039]图7为ZL200810028388.0公开的阿德福韦酯X-射线粉末衍射谱图；
[0040]图8为ZL201010108877.4公开的阿德福韦酯X-射线粉末衍射谱图；
[0041]图9为专利申请201080013954.6公开的阿德福韦酯X-射线粉末衍射谱图；
[0042]图10为本发明实施例1制备得到的阿德福韦酯的X-射线粉末衍射谱图。
[0043]本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
【具体实施方式】
[0044]实施例1
[0045]1.将阿德福韦酯100g溶解于四氢呋喃:二氯乙烯混合溶剂500g中，四氢呋喃:二氯乙烯的体积比为1:1 ；
[0046]2.在频率为25KHz、输出功率为30W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入75%的乙醇溶液lOOOg，所述75%乙醇溶液的加入速度为50毫升/分钟，搅拌速度为480转/分钟；
[0047]3.乙醇溶液加完后，撤去声场，于40~60°C条件下减压蒸馏至体积减少1/3 ；
[0048]4.降温至0°C，搅拌养晶6小时，洗涤，减压干燥，得到阿德福韦酯化合物，搅拌速度为120转/分钟；降温速度为1~3°C /小时。
[0049]该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.8% ;使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图10所示。
[0050]实施例2
[0051]1.将阿德福韦酯100g溶解于四氢呋喃:二氯乙烯混合溶剂300g中，四氢呋喃:二氯乙烯的体积比为3:1 ；
[0052]2.在频率为30KHz、输出功率为30W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入50%的乙醇溶液750g，所述50%的乙醇溶液的加入速度为10毫升/分钟，搅拌速度为480转/分钟；
[0053]3.乙醇溶液加完后，撤去声场，于40~60°C条件下减压蒸馏至体积减少1/2 ；
[0054]4.降温至0°C，搅拌养晶4小时，洗涤，减压干燥，得到阿德福韦酯化合物，搅拌速度为120转/分钟；降温速度为3°C /小时。[0055]该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.8% ;使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图10所示。
[0056]实施例3
[0057]1.将阿德福韦酯100g溶解于四氢呋喃:二氯乙烯混合溶剂400g中，四氢呋喃:二氯乙烯的体积比为1:1 ；
[0058]2.在频率为30KHz、输出功率为30W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入60%的乙醇溶液lOOOg，所述60%的乙醇溶液的加入速度为30毫升/分钟，搅拌速度为480转/分钟；
[0059]3.乙醇溶液加完后，撤去声场，于40~60°C条件下减压蒸馏至体积减少1/3 ；
[0060]4.降温至0°C，搅拌养晶4小时，洗涤，减压干燥，得到阿德福韦酯化合物，搅拌速度为120转/分钟，降温速度为2V /小时。
[0061]该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率96.8% ;使用Cu-Κ α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为650~750 μ m,分布宽度为500~900 μ m。
[0062]实验例1:
[0063]1.高温试验
[0064]取实施例1制备得到的阿德福韦酯晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与O天比较。
[0065]2.高湿度试验
[0066]取实施例1制备得到的阿德福韦酯晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2°C相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与O天比较。
[0067]3.强光照射试验
[0068]取实施例1制备得到的阿德福韦酯晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与O天比较。
[0069]影响因素试验结果如表1所示。
[0070]表1: [0071]
【权利要求】
1.一种阿德福韦酯化合物，其特征在于，所述的阿德福韦酯为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图10所示。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯化合物，其特征在于，所述的阿德福韦酯化合物的制备方法为:(1)将阿德福韦酯溶解于四氢呋喃:二氯乙烯体积比为I~3:1的混合溶液中； (2)在频率为25~30KHz、输出功率为30~60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入50~75%的乙醇溶液；(3)乙醇溶液加完后，撤去声场，于40~60°C条件下减压蒸馏至体积减少1/3~1/2； (4)降温至O~2°C，搅拌养晶2~6小时，洗涤，减压干燥，得到阿德福韦酯化合物。
3.根据权利要求2所述的阿德福韦酯化合物，其特征在于，四氢呋喃和二氯乙烯混合溶剂的重量为阿德福韦酯重量的3~5倍。
4.根据权利要求2所述的阿德福韦酯化合物，其特征在于，在步骤(2)中，所述50~75%的乙醇溶液的加入速度为10~50毫升/分钟。
5.根据权利要求2所述的阿德福韦酯化合物，其特征在于，在步骤(2)中，所加入的50~75%的乙醇溶液的重量为四氢呋喃和二氯乙烯混合溶剂的2~2.5倍。
6.根据权利要求2所述的阿德福韦酯化合物，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌速度为240~480转/分钟。`
7.根据权利要求2所述的阿德福韦酯化合物，其特征在于，在步骤(4)中，搅拌速度为120~240转/分钟。
8.根据权利要求2所述的阿德福韦酯化合物，其特征在于，在步骤(4)中，降温速度为I~3°C /小时。
【文档编号】C07F9/6561GK103665044SQ201310712328
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】李琦, 杨磊 申请人:悦康药业集团有限公司