阿德福韦酯一水合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种阿德福韦酯一水合物及其制备方法，采用含水丙酮作为溶剂，经冷冻干燥可以获得阿德福韦酯一水合物的冻干粉。本方法操作简便，可选择性的获得一水合物，产品收率高，纯度好，非常适合于大规模生产。
【专利说明】[0001] 阿德福韦酯一水合物及其制备方法
【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种阿德福韦酯一水合物及其制备方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0003] 乙肝病毒性肝炎是严重威胁我国人民健康的重大疾病。我国乙肝病毒携带者约占 总人口的十分之一，有临床症状者高达3000万以上。
[0004] 阿德福韦酯（AdefovirDipivoxil)即阿德福韦双特戊酯，化学名9-[双[(异戊 酰氧基）]甲氧基]氧膦基]乙基]腺嘌呤，是核苷酸类的抗乙肝病毒药物，最早由吉利德 公司（GILEADSCIENCESINC)开发，2002-2005年相继在美国、欧洲和中国上市，用于乙肝的 治疗。
【权利要求】
1. 一种阿德福韦酯一水合物，其特征在于：含有一分子结晶水，其分子式如下：
2. -种阿德福韦酯一水合物的制备方法，其包括如下步骤： (1) 将阿德福韦酯用含水量3-5%的丙酮在45-50°C溶解，得到阿德福韦酯溶液； (2) 将上述阿德福韦酯溶液进行过滤，除去不溶性杂质； (3) 将所得滤液进行冷冻干燥，得到阿德福韦酯一水合物。
3. 如权利要求2所述的阿德福韦酯一水合物的制备方法，其特征在于：步骤（1)中阿德 福韦酯与丙酮的质量/体积比为1:2~5。
4. 如权利要求2所述的阿德福韦酯一水合物的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所述 冷冻干燥过程包括以下步骤： a、 预冻：将滤液在广2h内降温至-27?-35°C，保温0. 5-1小时； b、 退火：将物料以0. 1-0. 15°C /min的速率均匀升温至-15?-KTC，保温0. 5?1小 时，然后以〇. 2-0. 25°C /min的速率降温至-35?-30°C，保温冷冻2-3小时； c、 升华：抽真空至10_20Pa后，在10-12小时内将物料升温至-1(T-5°C，维持在该温度 下2-4h后，关闭真空系统； d、 干燥：继续升温，以0. 1-0. 15°C /min的速率均匀升温至25-30°C，维持25-30°C干燥 4-6小时，得到阿德福韦酯冻干粉，经热重分析确定，该阿德福韦酯冻干粉含有一分子结晶 水。
5. -种阿德福韦酯一水合物的制备方法，其包括如下步骤： 步骤（a)
，碳酸二乙酯和乙二醇在碳酸钾催化下反 应，得到碳酸亚乙酯； 步骤（b)
腺嘌呤和步骤（a)制备的碳酸亚乙酯在 氢氧化钠催化下，在DMF中反应得到9-羟乙基腺嘌呤； 步骤（C):
将步骤（b)制 备的9-羟乙基腺嘌呤用DMF溶解，冷却至0°C以下，分批加入60%的氢化钠，加入甲苯磺酰 氧基甲基磷酸二乙酯，反应得到9-[2-(二乙氧磷酰甲氧）乙基]腺嘌呤； 步骤（d)
,将步骤（c) 制备得到的9-[2-(二乙氧磷酰甲氧）乙基]腺嘌呤与三甲基溴硅烷在乙腈溶剂中反应，反 应完成后减压蒸除溶剂，加水搅拌，并用25%的氢氧化钠调pH值为3. 2?3. 4后，加热至回 流，反应得到9-(2-磷酰甲氧乙基）腺嘌呤，即为阿德福韦； 步骤（e):
将步骤（d)制备 得到的阿德福韦与特戊酸氯甲酯在NMP溶剂中反应，三乙胺作缚酸剂，反应得到阿德福韦 醋粗品； 步骤（f):将阿德福韦酯粗品用适量丙酮溶解后，加入适量活性炭，搅拌30min后过滤 至结晶罐内，加入异丙醚至析晶完全，过滤，并用体积比为1/9的丙酮/异丙醚充分洗涤后， 真空干燥，得到阿德福韦酯； 步骤（g):将阿德福韦酯用含水量3-5%的丙酮在45-50°C溶解，得到阿德福韦酯溶液， 其中阿德福韦酯与丙酮的质量/体积比为1:2~5 ;将上述阿德福韦酯溶液进行过滤，除去不 溶性杂质；将滤液在广2h内降温至-27?-35°C，保温0. 5-1小时，然后以0. 1-0. 15°C / min的速率均匀升温至-15?-KTC，保温0. 5?1小时，再以0. 2-0. 25°C /min的速率降温 至-35?-30°C，保温冷冻2-3小时，开启真空系统，抽真空至10-20Pa，在10-12小时内将 物料升温至-1(T-5°C，维持在该温度下2-4h后，关闭真空系统，继续升温，以0. 1-0. 15°C / min的速率均匀升温至25-30°C，维持25-30°C干燥4-6小时，得到阿德福韦酯冻干粉，经热 重分析确定，该阿德福韦酯冻干粉含有一分子结晶水。
【文档编号】C07F9/6561GK104387421SQ201410691516
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年11月27日 优先权日:2014年11月27日
【发明者】张健, 朱炜, 姚蝉艳, 陈学文 申请人:苏州二叶制药有限公司