专利名称：一种合成阿德福韦的方法
技术领域：
本发明涉及一种阿德福韦的制备方法背景技术阿德福韦，化学名9-(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤[其化学结构式如下(1)所示]是重要的核苷类抗乙型肝炎病毒药物，抗乙型肝炎新药阿德福韦二吡呋酯(Adefovir Dipivoxil)是其前体药物。阿德福韦可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用 R＝H，C3H7，C6H11O2etc文献报道阿德福韦的合成方法主要是以异丙醇和1-氯-2-氯甲氧基乙烷为起始原料，首先异丙醇与三氯化磷反应得到亚磷酸三异丙酯，然后与1-氯-2-氯甲氧基乙烷进行Arbuzov反应得到2-氯乙氧甲基膦酸二异丙酯。在碳酸钾的存在下2-氯乙氧甲基膦酸二异丙酯与腺嘌呤进行N-烷基化反应和水解反应得到阿德福韦。令一种合成方法是以以2-氯甲氧基乙酸乙酯和亚磷酸三乙酯为起始原料，经过Arbuzov反应，水解反应，卤化反应，N-烷基化反应，水解反应最终得到阿德福韦。(阿德福韦.I.9-(2-膦酰甲氧基)腺嘌呤及其口服前药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的合成，沈阳药科大学学报.2001，18(2)95-97；Synthesis of 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl)Adenine and Related Compounds.Collection Czechoslovak Chem.Commun.1987，522801-2809)。现有技术中存在的不足是反应条件较为苛刻，中间体1-氯-2-氯甲氧基乙烷是诱发突变剂，具有较强的毒性。目标产物的总收率较低。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种反应条件温和、目标产物的收率高的阿德福韦的制备方法。
技术方案本发明所说的阿德福韦的制备方法是以1，3-二氧五环(2)为原料制备阿德福韦，其特征在于，该方法包括以下步骤(1)以1，3-二氧五环(2)为起始原料，首先与乙酰氯(3)反应，得到2-氯甲氧基乙酸乙酯(4)；(2)使2-氯甲氧基乙酸乙酯(4)与三氯化磷(5)和异丙醇(6)生成的亚膦酸三异丙酯(7)进行阿儿布蜀夫重排反应，得到乙酰基乙氧甲基膦酸二异丙酯(8)；(3)使乙酰基乙氧甲基膦酸二异丙酯(8)在酸性溶液中进行水解反应，得到2-羟基乙氧甲基膦酸二异丙酯(9)；(4)使2-羟基乙氧甲基膦酸二异丙酯(9)在氯化试剂的作用下发生氯代反应得到2-氯乙氧甲基膦酸二异丙酯(10)；(5)使该步骤(4)得到的侧链(10)与腺嘌呤在碱性催化剂存在下缩合生成9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(11)；(6)使步骤(5)生成的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(11)在催化剂存在下经行水解得到阿德福韦(12)，在步骤(6)中使用的催化剂是稀盐酸，稀硫酸，碘化钾，三甲基氯化硅。
其中在上述方法中使用的酸性溶液包括稀硫酸的乙醇溶液、稀盐酸的乙醇溶液、乙酸的乙醇溶液、浸有酸性离子交换树脂的乙醇溶液或者优选浸有强酸性离子交换树脂的乙醇溶液。
优选在此使用的氯化试剂选自亚硫酰氯的石油醚溶液、亚硫酰氯的二氯甲烷溶液或者三苯基膦和四氯化碳的有机磷卤化合物。
优选在步骤(5)中使用的碱性催化剂选自碳酸氢钠、碳酸钠或者碳酸钾，反应温度范围-10℃至200℃反应时间3-36小时整个反应过程最好在有惰性气体保护下进行。
其反应方程式如下 由上述技术方案可知，由于整个制备过程根据化合物的性质进行了重新设计，因此反应条件较为温和，同时也减少了副产物，提供了目标产物的收率。此外，本发明所说的制备方法简单，易行且高效，是一种易于工业化的制备方法。
具体实施方法下面通过实施例对本发明做进一步说明，以便更好理解本发明，但其不影响本发明的保护范围
实施例实施例12-氯甲氧基乙酸乙酯(4)的制备在500ml的单口烧瓶中加入1，3-二氧五环(2)(78g，0.99mol)，无水处理后的乙酰氯(3)(111g，1.49mol)，搅拌均匀。油浴加热保持回流状态反应2h。回流结束后，换蒸馏装置减压蒸馏(533Pa)，收集65-70℃的馏份。得到2-氯甲氧基乙酸乙酯(2)共107g。收率82％，沸点68℃/4mmHg(533Pa)。MS(EI)m/z＝117.1。
实施例2亚磷酸三异丙酯(7)制备在150ml的三口烧瓶中，加入异丙醇(18g，0.3mol)，吡啶(25.5g，0.3mol)及石油醚(100ml)。机械搅拌，冰水浴冷却，向烧瓶中滴加三氯化磷(5)(13.75g，0.1mol)与石油醚(40ml)的混合溶液，剧烈搅拌。随着三氯化磷石油醚溶液的滴加，反应液变为白色泡沫。30分钟后滴加完毕，换成50℃水浴加热反应1h，过滤，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液，减压蒸馏收集72-75℃/30mmHg(4000Pa)馏分，得无色液体13.5g。收率65％。MS(EI+1.64e4)m/z＝208.0。IR(KBr压片，cm-1)3800cm-1(w，vCH)，2960cm-1(s，vCH3)，1185cm-1(w，vC-O)，980cm-1(s，vP-O)。
实施例3乙酰基乙氧甲基膦酸二异丙酯(8)的制备在50ml的三口烧瓶中加入2-氯甲氧基乙酸乙酯(4)(10.7g，70mmol)。磁力搅拌，油浴加热至90℃，开始缓慢滴加亚磷酸三异丙酯(7)(18.6g，90mmol)，约1h滴加完毕。升温至125℃保持温度反应4h。TLC跟踪反应。加热结束后，换装减压蒸馏装置，减压蒸馏，收集168-172℃/1mmHg(133Pa)的馏分，得到无色液体16g，收率71％。MS(EI+6.47e4)m/z＝282.1。1H-NMR(ppm，CDCl3)δ4.73(m，OCH2)，δ4.21(s，OCH2P)，δ3.80(m，CH2CH2O)，δ3.64(t，CHCH3)，δ2.01(s，COCH3)，δ1.32(m，CH3)。
实施例42-羟基乙氧甲基膦酸二异丙酯(9)的制备在磁力搅拌下，用乙醇浸泡离子交换树脂30分钟后，过滤，将处理好的离子交换树脂(10g)加入250ml单口烧瓶中，再加入乙酰基乙氧甲基膦酸二异丙酯(8)(2g，6mmol)，乙醇(60ml)，加热使乙醇回流，保持温度反应30h，TLC跟踪(乙酸乙酯)反应结束后，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，合并滤液，减压蒸馏除去溶剂，得到无色液体(1.4g)，收率97％。MS(EI+2.82e4)m/z＝241。1H-NMR(ppm，CDCl3)δ4.73(m，CHCH3)，δ3.75(d，OCH2P)，δ3.67(m，OCH2)，δ1.29(m，CH3)实施例5 2-氯乙氧基甲基膦酸二异丙酯(10)的制备在1000ml的单口烧瓶中，加入2-羟基乙氧甲基膦酸二异丙酯(9)(36g，150mmol)，四氯化碳(380ml)，三苯基磷(44.5g，170mmol)。磁力搅拌，油浴加热使溶剂回流，保持温度反应4h。加热结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入石油醚(200ml)，磁力搅拌，待部分溶解后，将悬浊液过滤，滤饼用石油醚洗涤(50ml×2)，合并洗涤液和滤液，蒸馏除去溶剂得到无色液体。减压蒸馏，收集170-178℃/4000Pa馏分18g，无色液体2-氯乙氧基甲基膦酸二异丙酯(10)，收率47％。1H-NMR(ppm，CDCl3)δ4.75(m，CHCH3)，δ3.82(d，OCH2)，δ3.62(m，OCH2P)，δ1.33(m，CH3)实施例69-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(11)的制备在500ml的烧瓶中加入腺嘌呤(4.7g，35mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，无水碳酸钾(96g，0.7mmol)。磁力搅拌，油浴升温至100℃，缓慢滴加2-氯乙氧基甲基膦酸二异丙酯(10)(10g，39mmol)。保持温度反应6h。将反应溶液过滤，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，减压蒸干溶剂，得到白色的固体9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(11)7.5g，收率59％，熔点129-130℃。IR(KBr压片，cm-1)3260cm-1(w，vNH2)，2960cm-1(s，vCH3)，1660cm-1(s，vC＝N)，1225cm-1(s，vp＝o)，1150cm-1(s，vC-O)。
实施例79-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(即阿德福韦，12)的制备在500ml烧瓶中加入9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(11)(10g，27mmol)和乙腈(100ml)，碘化钾(38g，320mmol)。磁力搅拌至均相，加入三甲基氯硅烷(35g，320mmol)，油浴加热使溶剂回流，保持温度反应18h。加热结束后，换装减压蒸馏装置，减压蒸干溶剂。向残余物中加入50ml水，在搅拌下滴加氨水，将溶液的PH值调节为7，滴加乙酸将溶液的PH值调节为4，放置在-10℃的环境中结晶。过滤，干燥，得到白色固体9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(12)4.5g收率62％，熔点＞250℃。1H-NMR(ppm，DMSO-d)δ8.17(s，N＝CH-N)，δ8.12(s，N-CH＝N)，δ7.21(s，NH2)，δ4.30(s，NCH2CH2)，δ3.84(s，CH2CH2O)，δ3.52(s，OCH2P)。
权利要求
1.一种制备阿德福韦的方法，其以1，3-二氧五环(2)为原料制备阿德福韦，包括以下步骤(1)以1，3-二氧五环(2)为起始原料，与乙酰氯(3)反应，得到2-氯甲氧基乙酸乙酯(4)；(2)使2-氯甲氧基乙酸乙酯(4)与三氯化磷(5)和异丙醇生成(6)的亚膦酸三异丙酯(7)进行阿儿布蜀夫重排反应，得到乙酰基乙氧甲基膦酸二异丙酯(8)；(3)使乙酰基乙氧甲基膦酸二异丙酯(8)在酸性溶液中进行水解反应，得到2-羟基乙氧甲基膦酸二异丙酯(9)；(4)使2-羟基乙氧甲基膦酸二异丙酯(9)在氯化试剂的作用下发生氯代反应得到2-氯乙氧甲基膦酸二异丙酯(10)，(5)使2-氯乙氧甲基膦酸二异丙酯(10)与腺嘌呤在碱性催化剂存在下缩合生成9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(11)；(6)使生成的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(11)在催化剂存在下进行水解得到阿德福韦(12)，其中在步骤(6)中使用的催化剂选自指稀盐酸、稀硫酸、碘化钾或者三甲基氯化硅。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(3)中所述的酸性溶液是指稀硫酸的乙醇溶液、稀盐酸的乙醇溶液、乙酸的乙醇溶液、浸有酸性离子交换树脂的乙醇溶液或者浸有强酸性离子交换树脂的乙醇溶液。
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(4)中所述的氯化试剂是亚硫酰氯的石油醚溶液、亚硫酰氯的二氯甲烷溶液或者三苯基膦和四氯化碳的有机磷卤化合物。
4.根据权利要求1～3任一项的方法，其中步骤(5)中所述的碱性催化剂是指碳酸氢钠、碳酸钠或者碳酸钾。
5.根据权利1～4任一项的方法，其中反应温度是-10℃至200℃。
6.根据权利要求1～5任一项的方法，其中反应时间是1-36小时。
全文摘要
本发明公开了一种制备阿德福韦的方法，其是以1，3－二氧五环为起始原料，经过开环、阿儿布蜀夫重排、水解、氯化、N－烷基化等六步反应得到阿德福韦。本发明所说的制备方法具有反应条件温和，副产物少及目标产物的收率高等优点。本发明所说的制备方法简单，易行且高效，是一种易于工业化的制备方法。
文档编号C07F9/6561GK101058588SQ20071012345
公开日2007年10月24日 申请日期2007年6月25日 优先权日2007年6月25日
发明者虞心红, 吕和平, 刘金平, 王伟, 张昊, 张卫东, 焦国华, 汤建, 马红梅, 唐云, 孔德周, 付收, 徐玉芳, 蒋华良, 钱旭东, 吴总社, 宋喜芳 申请人:河南天方药业股份有限公司