专利名称：一种生产阿德福韦的方法
技术领域：
本发明涉及一种阿德福韦的工业化生产方法，属制药化学领域。
背景技术：
阿德福韦(Adef0vir，9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤)为嘌呤类衍生物，具有抗 乙型肝炎病毒的生物活性，其前药阿德福韦酯9-[2_[双(特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙 基]腺嘌呤，是一类新型的开链核苷酸，系美国GileadSciences公司开发研制，2002年9月 FDA批准用于治疗乙肝的新药。在中国，目前国家药监局受理批准的生产企业也有多个。根据阿德福韦的化学结构特征，对其进行分解，目前有六种合成路线，都是以腺嘌 呤为起始原料。所不同的是在进行侧链的合成时有所改变。现有三条工业化生产工艺路线1)9-(2_羟乙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基甲膦 酸二乙酯，以DMF为溶剂，NaH为催化剂经缩合反应，再经三甲基碘硅烷水解，离子交换色谱 分离得到产物阿德福韦；2) 2-乙酰氧基乙氧基氯甲烷与亚磷酸三乙酯进行Arbuzov反应， 经离子交换色谱提纯和卤代后，再与腺嘌呤缩合，硅胶色谱柱分离得到产物阿德福韦；3) 腺嘌呤与亚乙基碳酸酯反应得9-(2_羟乙基)腺嘌呤，与对甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯在 DMF中，用Cs2C03作为催化剂反应，经三甲基溴硅烷水解得产物阿德福韦。以上工艺不同程度涉及到使用价格较高的化学试剂，同时多步反应使用柱分离方 法，收率低、溶剂回收利用率低，使分离和纯化难以实现生产上的规模化，造成了成本高，废 料多，污染大及存在安全隐患等方面的问题。本发明是在现有技术的基础上，采用创新性合成工艺，对合成方法作了重大改进， 目的在于克服以上方法的不足，提供一种切实可行的工业化生产阿德福韦的工艺方法，操 作简便易行，产率高，可以大大降低生产成本，同时也为广大患者减轻用药负担提供了可 能。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种工业化生产阿德福韦的方法，包括以 下步骤a.将1000 3000mol多聚甲醛悬浮于1000 3000mol 2-氯乙醇中，降温至10°C 以下，通干燥的HC1气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠 干燥过夜，减压蒸馏，收集78 84°C /10. 64kPa馏分，得1_氯_2氯甲氧基乙烷无色液体；b.将500 2000mol 1_氯_2氯甲氧基乙烷置于反应器中，加热至85°C 95°C， 滴加亚磷酸三异丙酯550 2200mol，2. 5-3小时滴毕，升温至125°C 130°C，反应3 6h。 待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集160-175°C /2. 65kPa的 馏分，得中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯；C.将500 1200mol腺嘌呤和1005 2412mol碱性催化剂加入600 1500L沸点 高于110°c的极性非质子有机溶剂中，升温至100°C 110°C，滴加575 1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5 8h，腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收有机溶剂，降至室温， 加入二氯甲烷回流萃取，收集有机层，蒸去溶剂后重结晶，得9- (2- 二异丙氧基膦酰甲氧乙 基)腺嘌呤白色晶体；d.将50 100kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg催化剂加 入200 350Kg极性非质子有机溶剂中，室温下，滴加60 130Kg三甲基氯硅烷，滴完后， 升温至回流温度，反应5 7小时，原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的产 物；e.将d步骤得到的产物进行分离纯化，得到阿德福韦精品。优选的，步骤c所述的沸点高于110°C的极性非质子有机溶剂是DMF、DMAC(二甲 基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMS0或HMPA，碱性催化剂由无机碱与相转移催化剂组 成，其摩尔比为1 0.005 0.02，更进一步的，所述的无机碱为碱金属无水碳酸盐，相转移 催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或其混合物。优选的，步骤d所述的催化剂是碘化物，极性非质子有机溶剂是DMF、THF或乙腈， 更进一步的，所述的碘化物为碘化钾或碘化钠。步骤e的纯化方法是将d步骤的产物用2N的碱溶液调PH值至7. 5 10，至产 物完全溶解，加入乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层用1N的酸调PH值至2 6，析出白色结 晶的粗品，粗品用去离子水重结晶，得阿德福韦精品。其优选的碱溶液是氢氧化钠或氢氧化 钾溶液，优选的酸为盐酸或冰醋酸。本发明工艺的合成路线是2_氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成 阿德福韦侧链，侧链再与腺嘌呤缩合，再经水解，分离纯化后得到阿德福韦。具体工艺步骤如下1.制备1-氯-2-氯甲氧基乙烷工业级多聚甲醛1000 3000mol悬浮于1000 3000mol化学纯2-氯乙醇中，降 温至10°C以下，通干燥的HC1气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无 水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78 84°C /10. 64kPa馏分，得1_氯_2氯甲氧基乙烷无 色液体，收率60% 75% ；2. 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成将500 2000mol 1_氯_2氯甲氧基乙烷置于设有滴加功能的反应器中，加热至 90°C，滴加工业级亚磷酸三异丙酯550 2200mol，滴毕，升温至125°C 130°C，反应3 6h。气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集 160-175°C /2. 65kPa的馏分，得侧链中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，收率85 90% ；3.制备9_(2_ 二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤工业级腺嘌呤500 1200mol悬浮于600 1500L DMF中，加入碱金属无水碳酸盐 1000 2400mOl，5-12mOl的苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵，升温至100°C 110°C，滴 加575 1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5 8h，TLC显示腺嘌呤反应完全后， 减压蒸馏回收DMF至浆态，降至室温，加入二氯甲烷回流，过滤，蒸去二氯甲烷，乙酸乙酯重 结晶，得9-(2_ 二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体，收率55 65% ；4.阿德福韦Adef0vir，9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤的合成50 lOOKg的9-(2- 二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5 20Kg的碘化钠加入200 350Kg乙腈中，室温下，滴加60 130Kg三甲基氯硅烷。滴完后，升温至回流，反 应5 7小时，TLC显示原料反应完后，减压蒸馏回收乙腈，用2N的氢氧化钠溶液调PH = 8 9，至产物完全溶解。加入乙酸乙酯萃取，分去有机层，水层用IN的盐酸调PH = 3 4， 析出白色结晶粗品。将粗品用去离子水重结晶，得阿德福韦精品，纯度>98%，收率65 75%。本发明工艺为工业化大生产方法，每次可以生产阿德福韦纯品30 150公斤。本发明生产工艺无需柱层析分离纯化，重复生产规模年产量上吨，产品纯度≥98%。本发明的方法工艺简单、易操作、安全，环保，使用最基本的原料和常用试剂，反应 条件温和，成本低，产品纯度高，是一种切实可行的工业化生产阿德福韦的工艺方法，同时 也为广大患者减轻用药负担提供了可能。本发明方法生产的阿德福韦可以作为工业化生产阿德福韦酯药物的原料。
具体实施例方式下面通过实施例对本发明做进一步补充和说明，但不是对本发明的限制。以下实施例中各步骤合成得到的产物均用NMR鉴定结构，用HPLC检测产物纯度。实施例11-氯_2氯甲氧基乙烷的合成在500L的反应釜中，加入115Kg的2_氯乙醇，再缓慢加入42Kg多聚甲醛，降温至 10°C以下，搅拌下缓慢通入干燥的氯化氢气体，4小时后，多聚甲醛完全溶解。静置分层，在 有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78 84°C /10. 64kPa馏分，经NMR检 测，得到1-氯_2氯甲氧基乙烷产物121Kg，产率72%。2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成(1)在500L的搪瓷反应釜中，加入90Kg 1_氯_2_氯甲氧基乙烷，升温至90°C， 2. 5小时内滴加亚磷酸三异丙酯130Kg。滴完后，升温至125-130 °C继续反应3小时， 气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕。降温后，减压蒸馏产物，收集 160-175°C /2. 65kPa的馏分，经NMR检测，得到2_氯乙氧基甲基膦酸异丙酯中间体154Kg。 收率91%。9-(2- 二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的合成(1)在1000L搪瓷反应釜中，加入DMF450Kg，腺嘌呤40Kg，无水碳酸钾90Kg，苄基 三乙基氯化铵5Kg，升温至100-110°C，在2. 5小时内滴加80Kg2_氯乙氧基甲基膦酸异丙 酯。滴完后，同温下继续反应5小时。TLC显示腺嘌呤反应完全为终点。减压蒸馏回收DMF 至浆态，降至室温，加入350Kg 二氯甲烷，搅拌1小时，过滤盐，将二氯甲烷浓缩至75L，加入 400Kg乙酸乙酯，冷至0°C结晶得65Kg白色晶体，经NMR检测，为9-(2_ 二异丙氧基膦酰甲 氧乙基)腺嘌呤，收率60%。阿德福韦(Adefovir)的合成(1)在500L的反应釜中，加入200Kg乙腈，再加入55Kg的9_ (2_ 二异丙氧基膦酰 甲氧乙基)腺嘌呤、6Kg的碘化钠。室温下，滴加70Kg三甲基氯硅烷。滴完后，升温至回流， 反应6小时，TLC显示原料反应完后，减压蒸馏回收乙腈，用2N的氢氧化钠溶液调PH = 8，至产物完全溶解。加入IOOL乙酸乙酯萃取，分去有机层，水层用IN的盐酸调PH = 4，析出 大量白色结晶，为粗品。将粗品用500Kg去离子水加热溶解重结晶，经NMR测定，得阿德福 韦精品32Kg，收率69%，HPLC含量98. 6%0实施例21-氯_2氯甲氧基乙烷的合成在500L的反应釜中，加入150Kg的2_氯乙醇，再缓慢加入56Kg多聚甲醛，降温 至10°c以下，搅拌下缓慢通入干燥的氯化氢气体，4小时后，多聚甲醛完全溶解。静置分去 水层，在有机层中加入无水硫酸钠80kg，干燥过夜，减压蒸馏，收集78 84°C /10. 64kPa馏 分，经NMR测定，得到1-氯_2氯甲氧基乙烷无色液体161Kg，产率68%。2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯的合成在500L的搪瓷反应釜中，加入124kg 1_氯_2_氯甲氧基乙烷，升温至90°C， 两小时内滴加亚磷酸三异丙酯190Kg。滴完后，升温至125-130 °C继续反应3. 5小时， 气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基乙烷基本反应完毕。降温后，减压蒸馏产物，收集 160-1750C /2. 65kPa的馏分，经NMR测定，得2_氯乙氧基甲基膦酸异丙酯中间体210Kg。 收率:90%o9-(2- 二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤的合成80kg嘌呤悬浮于DMSO 800L中，加入160kg无水Na2CO3,6mol四丁基溴化铵，升温 至100°C，在3. 5小时内滴加160kg 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，同温下继续反应6 7小 时。TLC显示腺嘌呤反应完全，为终点。减压蒸馏回收DMS0，降至室温，加入450Kg 二氯甲 烧，搅拌1小时。过滤盐，蒸去二氯甲烷，约1200L乙酸乙酯重结晶，得121Kg白色晶体，经 NMR测定，为9- (2- 二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，收率57%。阿德福韦(Adefovir)的合成9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(150kg)加入300L THF中，加入18Kg的碘化钾，室温下滴加170L三甲基氯硅烷。滴完后，升温至回流，反应8 10小时，TLC显示 原料反应完后，减压蒸馏回收THF，用2N的氢氧化钾溶液调PH = 8 9，至产物完全溶解。 用乙酸乙酯萃取，分去有机层，水层用冰醋酸酸调PH= 3 4，析出白色结晶粗品。粗品用 去离子水结晶，经NMR测定，得阿德福韦精品82Kg，收率65. 3%，HPLC含量98. 5%。
权利要求
一种工业化生产阿德福韦的方法，包括以下步骤a.将1000～3000mol多聚甲醛悬浮于1000～3000mol 2-氯乙醇中，降温至10℃以下，通干燥的HCl气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78～84℃/10.64kPa馏分，得1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体；b.将500～2000mol 1-氯-2氯甲氧基乙烷置于反应器中，加热至85℃～95℃，滴加亚磷酸三异丙酯550～2200mol，2.5-3小时滴毕，升温至125℃～130℃，待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集160-175℃/2.65kPa的馏分，得中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯；c.将500～1200mol腺嘌呤和1005～2412mol碱性催化剂加入600～1500L沸点高于110℃的极性非质子有机溶剂中，升温至100℃～110℃，滴加575～1380mol 2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5～8h，腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收有机溶剂，降至室温，加入二氯甲烷回流萃取，收集有机层，蒸去溶剂后重结晶，得9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体；d.将50～100kg的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg催化剂加入200～350Kg极性非质子有机溶剂中，室温下，滴加60～130Kg三甲基氯硅烷，滴完后，升温至回流温度，反应5～7小时，原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的产物；e.将d步骤得到的产物进行分离纯化，得到阿德福韦精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤c所述的沸点高于110°C的极性非质子 有机溶剂是DMF、DMAC、NMP、DMS0或HMPA ；碱性催化剂由无机碱与相转移催化剂组成，其摩 尔比为1 0. 005 0. 02。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述的无机碱为碱金属无水碳酸盐，相转移 催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或其混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤d所述的催化剂是碘化物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征是所述的碘化物是碘化钾或碘化钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤d所述的极性非质子有机溶剂是DMF、 THF或乙腈。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤e的纯化方法如下将d步骤的产物用2N的碱溶液调PH值至7. 5 10，至产物完全溶解，加入乙酸乙酯萃 取，弃去有机层，水层用1N的酸调PH值至2 6，析出白色结晶的粗品，粗品用去离子水重 结晶，得阿德福韦精品。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征是所述的碱溶液是氢氧化钠或氢氧化钾溶液， 所述的酸为盐酸或冰醋酸。
全文摘要
本发明提供了一种工业化生产阿德福韦的方法。本发明是以2-氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链与腺嘌呤缩合，再经水解的合成路线制备阿德福韦产品。工艺简单、易操作、安全，环保，使用最基本的原料和常用试剂，反应条件温和，成本低，产品纯度高，可工业化生产。本发明方法提供的阿德福韦可作为生产阿德福韦酯原料药使用。
文档编号C07F9/6561GK101817847SQ20101012388
公开日2010年9月1日 申请日期2010年2月11日 优先权日2009年2月26日
发明者刘成杰, 林开朝, 纵华北 申请人:湖南欧亚生物有限公司