阿德福韦酯杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及阿德福韦醋杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿德福韦醋（AdefovirDipivoxil),化学名为[[2-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）-乙 氧基]甲基]麟酸二（新戊酷氧基甲基）醋，是5'-单憐酸脱氧阿糖腺巧的无环类似物，是 阿德福韦的前体，在细胞激酶的作用下活化为阿德福韦二憐酸盐，通过与自然底物脱氧腺 巧S憐酸竞争及整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止的方式抑制皿VDNA多聚酶从而发 挥抗病毒作用。该化合物由美国GileadSciences公司研发，2002年被FDA批准，规格为 IOmg/片，商品名为化psera，临床用于治疗成人慢性乙肝。2003年，欧盟批准该药上市，目 前该药已在多个国家上市。国内于2003年首次由天津药物研究院药业有限公司提交阿德 福韦醋原料及片剂新药申请，于2005年取得国家一类新药证书和生产批件。目前国内已有 =十余家生产企业获得该药原料及制剂的生产许可。
[0003]
[0004] 阿德福韦醋（I)合成的主要反应路线如下：
[0005] (1)W2-氯乙醇为原料，经多聚甲醒、亚憐酸S异丙醋和腺嚷岭反应得[[2-(6-氨 基-9H-嚷岭-9-基）乙氧基]甲基]麟酸二异丙醋，经S甲基漠硅烷脱异丙基得阿德福韦， 最后经醋化得阿德福韦醋。
[000引似W环氧乙烧为原料，与腺嚷岭缩合，在钢试剂作用下与对甲苯横酷氧基甲基麟 酸二乙醋进行烷基化反应得[巧-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）乙氧基]甲基]麟酸二乙醋， 最后用=甲基漠硅烷或=甲基氯硅烷水解得阿德福韦，再经醋化，得阿德福韦醋。
[0007] (3)W碳酸乙締醋为原料，与腺嚷岭在碱的作用下缩合生成9-(2-?乙基）腺 嚷岭，在钢试剂作用下与对甲苯横酷氧基甲基麟酸二乙醋进行烷基化反应得[巧-(6-氨 基-9H-嚷岭-9-基）乙氧基]甲基]麟酸二乙醋，再用S甲基漠硅烷或S甲基氯硅烷水解 脱乙基得阿德福韦，最后经醋化得阿德福韦醋。
[0008] 阿德福韦醋合成的关键在于其杂质的控制，因此阿德福韦醋杂质的合成研究具有 重要意义。文献指出阿德福韦醋研究需要的杂质包括：阿德福韦醋甲基醋杂质，化学名： [巧-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）-乙氧基]甲基]麟酸（新戊酷氧基甲基）（甲基）醋；阿 德福韦醋乙基醋杂质，化学名：[巧-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）-乙氧基]甲基]麟酸（新 戊酷氧基甲基）（乙基）醋；阿德福韦醋酷胺杂质，化学名：[巧-(6-新戊酷氨基-9H-嚷 岭-9-基）-乙氧基]甲基]麟酸二（新戊酷氧基甲基）醋等。国内外对于阿德福韦醋杂 质的合成报道文献极少，尤其是对阿德福韦醋甲基醋杂质（III)、阿德福韦醋乙基醋杂质 (IV)及阿德福韦醋酷胺杂质（V)的合成目前均未见文献报道。
【发明内容】
[0010] 本发明设及阿德福韦醋S个杂质：阿德福韦醋甲基醋杂质（III)，阿德福韦醋乙 基醋杂质（IV)，阿德福韦醋酷胺杂质（V)的合成方法，本发明的合成路线如下：
[0011]
[001引杂质（III)和杂质（IV)W阿德福韦单特戊酸甲醋（n)为原料，杂质（V)W阿德 福韦醋（I)为原料。
[0013] 杂质（III) (IV)和（V)的制备方法至今仍未见文献报道。
[0014] 本发明的合成步骤如下：
[001引（1)[巧-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）-乙氧基]甲基]麟酸（新戊酷氧基甲基） (甲基）醋（III)的制备
[0016] ①阿德福韦醋甲基醋（III)的制备W阿德福韦单特戊酸甲醋（II)为原料，催化剂 存在条件下慢速滴加草酷氯进行氯代，然后和甲醇进行醋化，反应溫度：先冰盐浴后室溫。
[0017] ②阿德福韦醋甲基醋（III)的制备方法中，所用溶剂选自丙酬、四氨巧喃、二氯甲 烧、氯仿、乙酸乙醋、四氨化咯、化晚、N-甲基化咯赃酬。
[001引阿德福韦醋甲基醋（III)的制备方法中，阿德福韦单特戊酸甲醋（II)与草酷氯的 摩尔比为1 : 1.0~1.5,阿德福韦单特戊酸甲醋（II)与甲醇的摩尔比为1 : 1.5~2.0， 阿德福韦单特戊酸甲醋（II)与溶剂的质量体积比为1 : 15~25。
[0019] ③阿德福韦醋甲基醋（III)的制备方法中需要催化剂存在下进行酷氯化，该催化 剂主要是N，N-二甲基甲酯胺，N，N-二甲基苯胺和化晚。
[0020] ④阿德福韦醋甲基醋（III)的制备方法中，用极性较大溶剂提取，所用溶剂选自 甲醇、乙醇、异丙醇、正下醇、乙酸乙醋、二氯甲烧、氯仿、四氨巧喃、甲苯、丙酬。本发明优选 二氯甲烧系列溶剂。
[0021] ⑥阿德福韦醋甲基醋（III)的制备方法中，其精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂 采用甲醇/二氯甲烧体系，优选甲醇：二氯甲烧=1 : 25~35。
[0022] 似[巧-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）-乙氧基]甲基]麟酸（新戊酷氧基甲基） (乙基）醋（IV)的制备
[0023] ①阿德福韦醋乙基醋杂质（IV)的制备W阿德福韦单特戊酸甲醋（II)为原料，催 化剂存在条件下慢速滴加草酷氯进行氯代，然后和乙醇进行醋化，反应溫度：先冰盐浴后室 溫。
[0024] ②阿德福韦醋乙基醋杂质（IV)的制备方法中，所用溶剂选自丙酬、四氨巧喃、二 氯甲烧、氯仿、乙酸乙醋、四氨化咯、化晚、N-甲基化咯赃酬。
[0025] 阿德福韦醋乙基醋杂质（IV)的制备方法中，阿德福韦单特戊酸甲醋（II)与草酷 氯的摩尔比为1 : 1.0~1.5,阿德福韦单特戊酸甲醋（II)与乙醇的摩尔比为1 : 1.5~ 2. 5,阿德福韦单特戊酸甲醋（II)与溶剂的质量体积比为1 : 15~25。
[0026] ③阿德福韦醋乙基醋杂质（IV)的制备方法中需要催化剂存在下进行酷氯化，该 催化剂主要是N，N-二甲基甲酯胺，N，N-二甲基苯胺和化晚。
[0027] ④阿德福韦醋乙基醋杂质（IV)的制备方法中，用极性较大溶剂提取，所用溶剂选 自甲醇、乙醇、异丙醇、正T醇、乙酸乙醋、二氯甲烧、氯仿、四氨巧喃、甲苯、丙酬、。本发明优 选二氯甲烧系列溶剂。
[002引⑥阿德福韦醋乙基醋杂质（IV)的制备方法中，其精制采用硅胶柱层析方法，洗脱 剂采用甲醇/二氯甲烧体系，优选甲醇：二氯甲烧=1 : 25~35。
[0029] (3)[巧-(6-新戊酷氨基-9H-嚷岭-9-基）-乙氧基]甲基]麟酸二（新戊酷氧基 甲基）醋（V)的制备
[0030] ①阿德福韦醋酷胺杂质（V)W阿德福韦醋（I)为原料，缚酸剂存在条件下滴加特 戊酷氯进行酷胺化制得，酷胺化反应溫度：先冰盐浴后室溫。
[0031] ②阿德福韦醋酷胺杂质（VI)的制备方法中，所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正 下醇、丙酬、四氨巧喃、二氯甲烧、氯仿、乙酸乙醋、四氨化咯、N-甲基化咯烧酬、N，N-二甲基 甲酯胺。
[0032] 阿德福韦醋酷胺杂质（V)的制备方法中，阿德福韦醋（I)与特戊酷氯的摩尔比为： 1 : 1. 0~1. 5 ;阿德福韦醋（I)与溶剂的质量体积比为1 : 15~25。
[0033]③缚酸剂存在条件下滴加特戊酷氯制得阿德福韦醋酷胺杂质（V)，其中，所述缚酸 剂选自S乙胺和化晚，阿德福韦醋（I)与缚酸剂的摩尔比为1 : 1.2~1.8。
[0034] ④阿德福韦醋酷胺杂质（V)的制备方法中，反应至终点后直接除去溶剂得阿德福 韦醋酷胺杂质（VI)粗品，其精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇/乙酸乙醋体系，优 选甲醇：乙酸乙醋=1 : 40~50。
【具体实施方式】
[0035] 下列实例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
[003引实施例：
[0037] 实施例1 [巧-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）-乙氧基]甲基]麟酸（新戊酷氧基甲 基）（甲基）醋的制备
[0038] 将阿德福韦单特戊酸甲醋（3.Og, 7. 75mmol)置于100血S颈瓶中，加入50血二氯 甲烧，再加7~8滴N，N-二甲基甲酯胺做催化剂，冰盐浴条件下缓慢滴加溶于IOml二氯甲 烧的草酷氯（I. 47g，11. 57mmol)溶液。滴加完毕后，移置室溫继续反应2小时，点板判断终 点；TLC条件二氯甲烧-甲醇（8: 1)。反应完全后，立即将溶剂旋蒸至干，然后用IOml二 氯甲烧溶解，W备下步使用。
[0039] 量取甲醇（0. 50g，15. 63mmol)置于100血S颈瓶中，加入50ml二氯甲烧，冰盐浴 条件下缓慢滴加上述溶液；