专利名称：：一种阿德福韦酯晶型及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种核苷类药用化合物阿德福韦酯的晶型及其制备方法。(二)
背景技术：
：阿德福韦酯是一种新型的HBV-DNA聚合酶抑制剂，是新型的抗病毒药物。阿德福韦酯是阿德福韦的前体药，在体内迅速转化成阿德福韦，阿德福韦可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制，发挥抗HIV、HBV及疱疹病毒的作用。同一药物的不同晶型往往具有不同的理化性质如稳定性和溶解度等。药物多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极重要的意义。药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构与药物分子结构有关，同时亦与制备时结晶过程所用溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等均有关系。目前已有众多关于阿德福韦酯晶型及其制备方法的文献报道。中国专利CN1995048公开了一种阿德福韦酯CHARIOTEER晶型及其制备方法，该晶型制备工艺简单，所用的碳酸酯类溶剂相对环保，工业化生产成本较低，其对HBV-DNA有明显的抑制作用，具有良好的晶型稳定性以及大规模生产和制备制剂所需的性能。本发明采用与CN1995048不同的烘干方法，得到一新晶型。通过该方法制备的新晶型阿德福韦酯残留溶剂低、含量高，稳定性好。(三)
发明内容本发明要解决的第一个技术问题是提供一种具有良好稳定性的阿德福韦酯的晶型，该晶型中所含残留溶剂小于5000ppm，符合ICH对药品残留溶剂指导原则的浓度限度。本发明所述的阿德福韦酯晶型，使用Cu-Ka辐射，以2e角度和晶面间距d值表示的X-射线粉术衍射有如下特征峰<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>进一步，所述阿德福韦酯晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在约3363cm—、约3284cm—、约3161cm—、约1757cm—、约1658cm—、约1600cm—、约1253cm—1处有特征吸收峰。本发明所述的阿德福韦酯晶型具有良好的稳定性。在加速稳定性条件下(温度40±2"，湿度75%±5%RH)放置6个月后，样品含量在99.5%左右，转化产物主要为阿德福韦单酯，含量在0.37%左右，阿德福韦单酯是阿德福韦酯向阿德福韦转化的中间过渡态，也是阿德福韦的前体药。且所述阿德福韦酯晶型所含残留溶剂小于5000ppm，符合ICH对药品残留溶剂的指导原则的浓度限度。本发明要解决的第二个技术问题是提供一种上述阿德福韦酯晶型的制备方法，该方法工艺简单，对环境友好，更适合于工业化生产。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案—种制备阿德福韦酯晶型的方法，包括如下步骤(1)将阿德福韦酯溶于C3C7的碳酸酯类溶剂中；(2)析晶;(3)步骤(2)所得固体在3080°C、0lOKPa条件下真空干燥30100小时，得阿德福韦酯结晶物。进一步，本发明所述的C3C7的碳酸酯类溶剂优选为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲乙酯或碳酸二异丙酯。更优选为碳酸二甲酯。进一步，所述步骤(2)具体采用如下方法进行析晶控制析晶温度在05(TC，放置或搅拌结晶直至结晶物完全析出。优选控制析晶温度在020°C。进一步，所述步骤(2)具体采用如下方法进行析晶在308(TC下减压或常压蒸干溶剂析晶。优选在507(TC下减压或常压蒸干溶剂析晶。进一步，本发明优选步骤(3)在下列条件下进行干燥得到阿德福韦酯结晶物在5565°C、0lOKPa条件下真空干燥4060小时。本发明制得的阿德福韦酯晶型在制备抗乙型肝炎病毒药物中具有良好的应用前旦豕。与现有技术相比，本发明所述的阿德福韦酯晶型的制备工艺简单，主要通过控制干燥条件，延长干燥时间，获得了阿德福韦酯的新晶型，这种阿德福韦酯晶型稳定性好，所含残留溶剂小于5000ppm，符合ICH对药品残留溶剂的指导原则的浓度限度。图1为本发明的一种阿德福韦酯晶型的X-射线粉末衍射光谱图。图2为本发明的一种阿德福韦酯晶型的红外吸收光谱图。具体实施例方式以下以具体实施示例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此实施例1阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml50°C的碳酸二甲酯中，搅拌溶清，然后将溶有阿德福韦酯的溶液于冰水浴中(0°C)冷却，同时搅拌析晶，至不再有固体析出，过滤，所得固体物料置于真空烘箱中，于6(TC、5KPa条件下真空干燥40小时，得到阿德福韦酯结晶物19.0g，采用HPLC检测，含量为99.8%;采用GC检测，残留碳酸二甲酯为80卯m。Cu-Ka辐射，以2e角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约8.76(10.11)、约13.69(6.47)、约15.44(5.74)、约15.84(5.60)、约17.60(5.04)、约19.74(4.50)、约20.22(4.39)、约21.02(4.22)、约21.73(4.09)有明显特征吸收峰，详见附图1。红外吸收光谱(KBr压片)在约3363cm—^3284cm人3161cm—\1757cm—\1658cm—\1600cm—\1253cm—1处有特征吸收峰，详见附图2。实施例2阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml50°C的碳酸二甲酯中，搅拌溶清。在5(TC下搅拌析晶，至不再有固体析出，过滤，所得固体物料置于真空烘箱中，于6(TC、10KPa条件下真空干燥40小时，得到阿德福韦酯结晶物18.5g，采用HPLC检测，含量为99.6%;采用GC检测，残留碳酸二甲酯为218ppm。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图1和附图2—致。实施例3阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml5(TC的碳酸二乙酯中，搅拌溶清。在冰水浴中((TC)冷却，放置析晶，至不再有固体析出，过滤，所得固体物料置于真空烘箱中，于6(TC，5Kpa条件下真空干燥50小时，得到阿德福韦酯结晶物17g，采用HPLC检测，含量为99.6%;采用GC检测，残留碳酸二乙酯为600ppm(GC)。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图l和附图2—致。实施例4阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml5(TC预热的碳酸甲乙酯中，搅拌溶清，然后将溶有阿德福韦酯的溶液于冰水浴中(0°C)冷却，同时搅拌析晶，待不再有固体析出，过滤，所得固体物料置于真空烘箱中，于6(TC，2Kpa条件下真空干燥50小时，得到阿德福韦酯结晶物18.2g，采用HPLC检测含量99.6%;采用GC检测，残留碳酸甲乙酯为500卯m。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图1和附图2—致。实施例5阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml5(TC预热的碳酸二异丙酯中，搅拌溶清，然后置于冰水浴中((TC)冷却，同时搅拌析晶，至不再有固体析出，过滤，所得固体物料置于真空烘箱中，于60°C，5Kpa条件下真空干燥60小时，得到阿德福韦酯结晶物18.6g，采用HPLC检测，含量99.5%;残留碳酸二异丙酯为450ppm(GC)。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图l和附图2—致。实施例6阿德福韦酯晶型的制备6将20g阿德福韦酯粗品与200ml5(TC预热的碳酸二甲酯中，搅拌溶清。将溶有阿德福韦酯的溶剂于冰水浴中(0°C)冷却，同时搅拌析晶，待不再有固体析出，过滤，所得固体物料置于真空烘箱中，于3(TC、5Kpa真空干燥100小时，得到阿德福韦酯结晶物19.lg，采用HPLC检测，含量在99.5%;采用GC检测，残留碳酸二甲酯为4005卯m。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图1和附图2—致。实施例7阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml5(TC预热的碳酸二甲酯中，搅拌溶清。然后置于冰水浴中(0°C)冷却，同时搅拌析晶，至不再有固体析出，过滤，所得固体物料置于真空烘箱中，于8(TC、5Kpa真空干燥30小时，得到阿德福韦酯结晶物19.Og，采用HPLC检测，含量为99.0%;采用GC检测，残留碳酸二甲酯为20卯m。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图1和附图2—致。实施例8阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml5(TC预热的碳酸二甲酯中，搅拌溶清。在80°C减压蒸干溶剂析晶，至不再有溶剂蒸出，所得固体物料置于真空干燥箱中，于60°C、5Kpa真空干燥40小时，得到阿德福韦酯结晶物19.9g，采用HPLC检测，含量为99.6%;采用GC检测，残留碳酸二甲酯为68ppm。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图1和附图2—致。实施例9阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml5(TC预热的碳酸二乙酯中，搅拌溶清。在80°C常压蒸干溶剂析晶，至不再有溶剂蒸出，所得固体物料置于真空干燥箱中，于60°C、5Kpa真空干燥40小时，得到阿德福韦酯结晶物20.0g，采用HPLC检测，含量为99.2%;采用GC检测，残留碳酸二乙酯为280卯m。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图1和附图2—致。实施例10阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml5(TC预热的碳酸二甲酯中，搅拌溶清。在60°C常压蒸干溶剂析晶，至不再有溶剂蒸出，所得固体物料置于真空干燥箱中，于6(TC、10Kpa真空干燥40小时，得到阿德福韦酯结晶物19.8g，采用HPLC检测，含量为99.7%;采用GC检测，残留碳酸二甲酯为560卯m。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图1和附图2—致。实施例11阿德福韦酯晶型的制备将20g阿德福韦酯粗品溶于200ml5(TC预热的碳酸二乙酯中，搅拌溶清。在30°C常压蒸干溶剂析晶，至不再有溶剂蒸出，所得固体物料置于真空干燥箱中，于60°C、5Kpa真空干燥40小时，得到阿德福韦酯结晶物19.9g，采用HPLC检测，含量为99.1%;采用GC检测，残留碳酸二乙酯为800卯m。所得阿德福韦酯晶型XRD图谱、红外图谱分别与附图l和附图2—致。实施例12阿德福韦酯晶型的稳定性研究采用本发明所提供方法制备阿德福韦酯晶型，进行稳定性研究。在加速稳定性条件下(温度40±2"，湿度75%±5%RH)放置6个月，分别于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月进行液相检测。试验结果显示在加速稳定性试验条件下放置6个月后，样品含量在99.5%，结果表明该晶型稳定性好。稳定性数据见下表1:表1稳定性试验条件温度40±2°C，湿度75%±5%RH下放置6个月<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求一种阿德福韦酯晶型，其特征在于所述的阿德福韦酯晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射有如下特征峰峰号20(度)晶面间距d值1约8.76约10.112约13.69约6.473约15.44约5.744约15.84约5.605约17.60约5.046约19.74约4.507约20.22约4.398约21.02约4.229约21.73约4.092.如权利要求l所述的阿德福韦酯晶型，其特征在于所述阿德福韦酯晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在约3363cm—\约3284cm—\约3161cm—\约1757cm—\约1658cm—\约1600cm—\约1253cm—1处有特征吸收峰。3.—种制备如权利要求1所述的阿德福韦酯晶型的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤(1)将阿德福韦酯溶于C3C7的碳酸酯类溶剂中；(2)析晶;(3)步骤(2)所得固体在3080°C、010KPa条件下真空干燥30100小时，得阿德福韦酯结晶物。4.如权利要求3所述的阿德福韦酯晶型的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中析晶温度控制在05(TC，放置或搅拌结晶直至结晶物完全析出。5.如权利要求4所述的阿德福韦酯晶型的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中析晶温度控制在02(TC，放置或搅拌结晶直至结晶物完全析出。6.如权利要求3所述的阿德福韦酯晶型的制备方法，其特征在于所述步骤(2)在308(TC下减压或常压蒸干溶剂析晶。7.如权利要求6所述的阿德福韦酯晶型的制备方法，其特征在于所述步骤(2)在507(TC下减压或常压蒸干溶剂析晶。8.如权利要求37之一所述的阿德福韦酯晶型的制备方法，其特征在于所述的C3C7的碳酸酯类溶剂为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲乙酯或碳酸二异丙酯。9.如权利要求37之一所述的阿德福韦酯晶型的制备方法，其特征在于所述步骤(3)在下列条件下进行干燥得到阿德福韦酯结晶物在5565°C、010KPa条件下真空干燥4060小时。10.如权利要求37之一所述的阿德福韦酯晶型的制备方法，其特征在于所述的C3C7的碳酸酯类溶剂为碳酸二甲酯。全文摘要本发明公开了一种阿德福韦酯晶型及其制备方法，所述的阿德福韦酯晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和品面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约8.76(10.11)、约13.69(6.47)、约15.44(5.74)、约15.84(5.60)、约17.60(5.04)、约19.74(4.50)、约20.22(4.39)、约21.02(4.22)、约21.73(4.09)有明显特征吸收峰。本发明所述的阿德福韦酯的制备工艺简单，制得了新的具有良好稳定性的阿德福韦酯晶型，同时使得该晶型中所含残留溶剂小于5000ppm，完全符合ICH对药品残留溶剂指导原则的浓度限度。文档编号C07F9/6561GK101781333SQ20101010887公开日2010年7月21日申请日期2010年2月10日优先权日2010年2月10日发明者李东兴,李丰庭,李友锋,王乃星,范一,蒲通,陈恬申请人:浙江车头制药有限公司