专利名称：一种阿德福韦酯新的晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种核苷类药物的新的晶型及其制备方法，具体地说涉及阿德福韦酯新的晶型及其制备方法。
背景技术：
阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)是一种新型的HBV DNA聚合酶抑制剂，是一种新型的抗病毒药物，其化学名称为9-{[2-(双特戊酰氧甲)磷酰甲氧]乙基}腺嘌呤，其对人和动物的反转录病毒感染(如HIV、SIV、FIV等)、各种肝炎病毒感染(如HBV、HCV等)和DNA病毒感染(如疱疹病毒、HSV1、HSV2等)显示处较好的抗病毒活性。许多专利和文献披露了阿德福韦酯的有关信息，如美国专利U.S 4724233；欧洲专利E.P481214；Starrett等，Antiviral Res.(1992)19267～273，和J.Med.Chem.(1994)371857～1864；Benzaria等，J.Med.Chem.(1996)394958～4965；张勇等，沈阳药科大学学报(2001)1895～97。
研究发现，目前所公开报道的阿德福韦酯的晶态，如CN1347695A公开的技术，其特征是(1)XRD使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约6.9有峰；(2)DSCDSC吸热转变在约102℃。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种阿德福韦酯新的晶型及其制备方法；本发明再一个需要解决的技术问题是公开一种含有阿德福韦酯新的晶型的组合物。
本发明的阿德福韦酯新的晶型为一种无水结晶物，其特征在于XRD使用Cu-Kα辐射，40kv/60mA，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.6、7.8、15.14、17.26、17.98、22.24有特征吸收峰。
DSC10℃/min扫描，DSC吸热转变在约94℃。
红外吸收光谱KBr压片，在约3321cm-1、3159cm-1、1753cm-1、1200-1400cm-1有特征吸收峰。
本发明还涉及一种组合物，该组合物包括治疗有效量的所述阿德福韦酯新晶型和医药学上可接受的载体，优选含有重量百分比含量为0.1％～99.9％的上述阿德福韦酯新晶型。
所说的载体包括赋形剂，如水、崩解剂，如硬脂酸镁或滑石粉、粘合剂，如羧甲基纤维素钠、甜味剂，如乳糖-水合物等。
本发明的阿德福韦酯新晶型和所说的组合物可以以口服的形式施用于需要治疗的患者，剂量一般为10mg。
上述阿德福韦酯无水结晶物的制备方法包括如下步骤将阿德福韦酯溶解于C1～C10的醇类物质的水溶液或C3～C10的酮类物质的水溶液，或能溶于水的醚类物质的水溶液，或能溶于水的酰胺类物质的水溶液，或乙腈水溶液，或乙酸水溶液，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物。
或者先将阿德福韦酯溶于上述醇类，或酮类，醚类，酰胺类，乙腈，乙酸等溶剂，再加水，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物。
阿德福韦酯的加入重量为水溶液的重量的1～60％。
所说的醇类物质优选异丙醇。
所说的酮类物质优选丙酮。
所说的醚类物质优选四氢呋喃。
所说的酰胺类物质优选N，N-二甲基甲酰胺。
有机溶剂与水溶液的重量百分比浓度为10％～50％。
冷却至-30～30℃析晶，析晶时间为0.1～10h。
按照本发明，可在水溶液中加入适量活性炭吸附溶液中的杂质，过滤后再冷却析晶。
本发明方法所制备的阿德福韦酯无水结晶物较102℃晶型溶出度较高，制备方法更简便、效率高，适合大规模工业化生产；成本低本发明所用结晶溶剂为异丙醇和水，或丙酮和水，而且水为主要成分，成本较低，本结晶方法收率一次可达90％以上，一次结晶样品纯度可达99％以上，容易制备高纯度产品，具有大规模工业化实施的前景。
本发明方法所制备的阿德福韦酯无水结晶物在湿度小于50％的环境下，密封保存一年以上，保持稳定。
图1为本发明的阿德福韦酯无水结晶物的X射线粉末衍射光谱图。
图2为本发明的阿德福韦酯的红外吸收图谱。
图3为本发明的阿德福韦酯的DSC图。
具体实施例方式
实施例1将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml异丙醇水溶液，(异丙醇∶水＝1∶3)，加热至70℃，溶解，加入5g活性炭，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，减压干燥得产物95g。采用HPLC测定，含量为99.5％。其X射线粉末衍射光谱图见图1，红外吸收图谱见图2，DSC见图3。
实施例2将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml丙酮水溶液，(丙酮∶水＝1∶3)，加热至60℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，减压干燥得产物96g。采用HPLC测定，含量为99.5％。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1。红外吸收图谱如实施例1。
实施例3将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml乙腈水溶液，(乙腈∶水＝1∶3)，加热至70℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，减压干燥得产物96g。采用HPLC测定，含量为99.4％。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1。红外吸收图谱如实施例1。
实施例4将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml乙酸水溶液，(乙酸∶水＝1∶4)，加热至40℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，减压干燥得产物94g。采用HPLC测定，含量为99.6％。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1。红外吸收图谱如实施例1。
实施例5将100g阿德福韦酯粗品溶解于1500ml四氢呋喃水溶液，(四氢呋喃∶水＝1∶2)，加热至50℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，减压干燥得产物94g。采用HPLC测定，含量为99.4％。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1。红外吸收图谱如实施例1。
实施例6将100g阿德福韦酯粗品溶解于1000mlN，N-二甲基甲酰胺水溶液，(N，N-二甲基甲酰胺∶水＝1∶4)，加热至50℃，溶解，加入5g活性炭，搅拌20分钟，过滤，滤液冷却至0℃，搅拌析晶5小时，过滤，减压干燥得产物94g。采用HPLC测定，含量为99.4％。其X射线粉末衍射光谱图如实施例1。红外吸收图谱如实施例1。
实施例7按照下述配比，将各种载体与实施例1的产物，采用本领域公知的方法制备成为片剂，每片含本发明的阿德福韦酯新晶型10mg。
成分10mg片剂用量阿德福韦酯新晶型10mg乳糖-水合物 85mg滑石粉 2.0mg硬脂酸镁1.0mg交联羧甲基纤维素钠 2.0mg。
实施例8采用中国药典2000版二部规定的方法，并采用500ml水作为溶出介质，桨法50rpm，对实施例7的制剂进行体外溶出度试验，45分钟的平均溶出度为100.7％。
对比例1采用实施例4相同的方法，对Gilead Sciences公司生产的Hepsera片剂进行体外溶出度试验，45分钟的平均溶出度为93.3％。
权利要求
1.一种阿德福韦酯无水结晶物，其特征在于，XRD使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.6、7.8、15.14、17.26、17.98、22.24有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯无水结晶物，其特征在于，DSC吸热转变在约94℃。
3.根据权利要求1所述的阿德福韦酯无水结晶物，其特征在于，红外光谱在约3321cm-1、3159cm-1、1753cm-1、1200-1400cm-1有特征吸收峰。
4.一种含有治疗有效量的权利要求1或2、3所述的阿德福韦酯无水结晶物和医药学上可接受的载体的组合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为片剂。
6.根据权利要求1或2、3所述的阿德福韦酯无水结晶物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将阿德福韦酯溶解于C1～C10的醇类物质的水溶液或C3～C10的酮类物质的水溶液，或能溶于水的醚类物质的水溶液，或能溶于水的酰胺类物质的水溶液，或乙腈水溶液，或乙酸水溶液，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物；或先将阿德福韦酯溶于上述醇类，或酮类，醚类，酰胺类，乙腈，乙酸等溶剂，再加水，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，阿德福韦酯的加入重量为水溶液重量的1～60％。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，醇类物质为异丙醇，酮类物质为丙酮，醚类物质为四氢呋喃，酰胺类物质为N，N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，水溶液的重量百分比浓度为10％～50％。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，冷却至-30～30℃析晶，析晶时间为0.1～10h。
11.根据权利要求5～10任一项所述的方法，其特征在于，在水溶液中加入适量活性炭吸附溶液中的杂质，过滤后再冷却析晶。
全文摘要
一种阿德福韦酯无水结晶物，其特征在于XRD使用Cu－Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.6、7.8、15.14、17.26、17.98、22.24有特征吸收峰，DSCDSC吸热转变在约94℃。制备包括如下步骤将阿德福韦酯溶解于醇类物质的水溶液或酮类物质的水溶液，或能溶于水的醚类物质的水溶液，或能溶于水的酰胺类物质的水溶液，或乙腈水溶液，或乙酸水溶液，冷却析晶，然后从上述的溶液中收集本发明的阿德福韦酯无水结晶物。本发明的阿德福韦酯无水结晶物溶出度高，制备方法更简便、效率高、成本低，而且本结晶方法收率一次可达90％以上，一次结晶样品纯度可达99％以上。
文档编号C07F9/00GK1523029SQ0315096
公开日2004年8月25日 申请日期2003年9月12日 优先权日2003年9月12日
发明者王国平, 何康永, 张万金, 饶品昌 申请人:上海医药工业研究院, 上海现代制药股份有限公司