富马酸替诺福韦酯或替诺福韦杂质及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体涉及富马酸替诺福韦醋或替诺福韦相关的杂质及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦醋（tenofovirdisoproxilfumarate)是美国GileadSciences 公司研发的核巧酸逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药，2001年首次在美国上市。在我国， 于2013年7月经过国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，富马酸替诺福韦醋结构 式如下：
[0003] 现有文献和资料报道的富马酸替诺福韦醋相关杂质主要有；杂质T-D，T-M， Monoeste;r(6),Isop;rop5dimpurity(7)和ElthylImpurity(S)，其中杂质T-D,T-M由文 献化工管理2013年第7期报道，而另外H个杂质由文献化ganic化emistry:AnIndian Journal(2012)，8(11)，432-436报道，杂质结构式分别如下：
[0004] 对于替诺福韦和富马酸替诺福韦醋合成工艺过程中产生的杂质，特别是不同于上 述已报道结构的杂质的研究，能进一步完善富马酸替诺福韦醋原料药和替诺福韦的质量标 准，提高富马酸替诺福韦醋的用药安全性。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了富马酸替诺福韦醋或替诺福韦不同于已报道结构的杂质、其盐和水 合物，其具有如下结构：
其中Ri为氨，己基或
Rz为具有下列结构的基团：
其中Rs为甲基，己基或
或Ri为
时，Rz为氨； 或Ri为氨，Rs为氨，Rz由与五元氮杂环相连变为与六元氮杂环上氮相连。
[0006] 上述式A化合物当W盐形式存在时，优选W无机盐形式存在，更优选W磯酸盐形 式和钢盐形式存在。
[0007] 上述式A化合物当W水合物形式存在时，优选W-水合物和二水合物的形式存 在。
[0008] 上述式A化合物包括下述具体结构的化合物：
还包括式4化合物的一水合物，式5化合物的二水合物W及式6化合物的一水合物。
[0009] 本发明另一方面提供了上述化合物的制备方法。该制备方法涉及到的反应主要包 括： a)嘿岭环上-NH与W) -2-环氧丙焼的反应，具体反应式包括如下：
b)与对甲苯礙醜氧甲基麟酸二己醋的反应，具体反应式包括如下：
C)水解反应，具体反应式包括如下：
d)醋化反应，具体反应式包括：
e)缩合反应，具体反应式包括：
O
[0010] 其中，式1和3化合物由替诺福韦为起始原料制备，反应式如下：
具体为替诺福韦与醇发生醋化反应后经水解制备得到式1和3化合物。
[0011] 其中，式2化合物由氯嘿岭为起始原料制备，反应式如下：
具体包括如下步骤；氯嘿岭先与己胺盐酸盐反应，所得产物与R-环氧丙焼反应，所得 产物再直接与对甲苯礙醜氧甲基麟酸二己醋反应后经水解制备得到式2化合物。
[0012] 其中，式4化合物与式5化合物由氯嘿岭为起始原料制备，反应式如下：
具体为氯嘿岭先与（A0-1-氨基丙基-2-醇反应后，经与对甲苯礙醜氧甲基麟酸二己 醋反应后水解制备式4化合物，或者氯嘿岭先与W) -1-氨基丙基-2-醇反应后进一步与 W)-2-环氧丙焼反应后与对甲苯礙醜氧甲基麟酸二己醋反应后水解制备式5化合物。
[0013] 其中，式6化合物W腺嘿岭为起始原料制备，反应式如下：
具体为腺嘿岭与（R)-环氧丙焼反应后，与对甲苯礙醜氧甲基麟酸二己醋反应后水解 制备式6化合物。
[0014] 其中，式7化合物由替诺福韦为起始原料制备，反应式如下：
具体为替诺福韦与（R) -1- (6-氨基-9H-嘿岭-9-基）丙基-2-醇经缩合反应制备式 7化合物。
[0015] 本发明采用定向合成法合成了富马酸替诺福韦醋或替诺福韦的未知杂质，送些杂 质的结构式均未被报导，在药物检测中，未知杂质的含量应控制在千分之一W内，考虑到送 些杂质在药物中的含量很少，采用从药物中分离如柱层析等方法难W获得，而定向合成法 不仅能制备得到送些杂质，而且纯度较高，因而能作为杂质对照品在富马酸替诺福韦醋原 料药或替诺福韦的含量分析和质量控制中发挥重大作用。 【具体实施方式】[001引 实施例1 :
氮气保护下，替诺福韦（20. 7g, 60.Ommol)和二氯亚讽（40ml)混合，加热至回流并 反应过夜。将反应液冷却至20-25DC，旋转蒸发除去液体，将剩余反应液降温至0°C，加 入50mL甲醇，并揽拌反应30min，减压旋蒸除去溶剂，加入己酸己醋（300mL)和水（300 mL)，剧烈揽拌0. 5小时，分液，水相用己酸己醋（100mL)萃取，合并有机化Na2S04干燥。 过滤，得到的液体减压旋蒸，得到黄色液体2 (7. 06g)，不经进一步处理，直接用于下一步； 将上一步黄色液体溶于100mL甲醇，加入化OMe(14. 52g，72. 2mmol)升温至回流， 反应过夜。反应液冷却至20-25°C，旋转蒸发除去溶剂，反应液加入水浑灭，用己酸己醋 萃取除去杂质，水相用3N肥1调节抑值至6-7,冷冻干燥除去水，得到的固体混合物中加 入无水己醇100mL揽拌打浆过夜，过滤得到固体经干燥后为浅黄色目标产物3(10.Olg)。HPLC;93.86%。电NMR(400MHz,DMS0-W) :8. 29(S,1H)，8. 28(S,1H)，4. 40 (dd, J=14.8, 2.8Hz, 1H)，4. 22 (J=14.8, 7.6Hz, 1H)，3. 93-3. 95 (m, 1H)，3. 67-3. 73 (m, 1H)， 3. 45-3. 50 (m,IH)，3. 36-3. 38 (d,J=6. 4Hz，3H)，I. 16 (d,J=6.OHz, 3H) 3ipNMR: 18. 87ppm HRMS片ESI):m/z302. 1010 (l00%，[M+H]〇Calculated: 302. 1018for(的化6N5O4P+田0。
[0017]实施例2;
室温25°C，H口瓶中加入20ml水，20m化tOH，加入己胺盐酸盐26.OOg(5.Oeq)，Ns保 护揽拌，降温至l〇°C滴加H己胺38. 85g(6.Oeq)己醇20ml溶液，滴毕，加入9.88g氯嘿岭， 升温回流反应过夜，TLC检测(二氯甲焼/甲醇=4/1)，反应毕减压蒸傭除去溶剂，固体用水 打浆，抽滤真空烘干得10. 〇2g白色固体； 室温25。高压蓋中加入50111101尸，6.3邑上述白色固体，0.11巧0联5%)，5.58邑(2.569) 乐-环氧丙焼。升温至IOOC，反应过夜，TLC检测(二氯甲焼/甲醇=5/1)，反应毕减压蒸傭 除去溶剂和部分未反应的R-环氧丙焼后没有柱层析分离，直接投料下一步； 室温27°C，Nz保护下向上一步处理过的料液中加入75mlDMF，19. 70g(3.Oeq)叔了醇 镇，揽拌升温至7(TC，滴加对甲苯礙醜氧甲基麟酸二己醋24. 80g(2.Oeq)，滴毕，保温反应 过夜。TLC检测(二氯甲焼/甲醇=10/1)，反应毕，降温加入150ml水，用己酸调PH至7,二 氯甲焼萃取3次，分液，有机层水洗后柱层析得到9. 7g踪黄色产物； Nz保护下，向H口瓶中加入70ml己腊，7. 7g(0. 021mol)上述踪黄色产物，室温揽拌， 降温至(TC滴加TMSBr12. 70g(4.Oeq),控温0~-5°C滴加，滴毕升温至70°C保温过夜，TLC检 巧1|(二氯甲焼/甲醇=5/1)。反应毕旋干，加入100mL己酸己醋打浆，过滤得到灰白色固体粗 品 7. 35g; 固体用IOm化tOH溶解后降温至-10°C，滴加IOml甲苯，揽拌析晶，抽滤，固体用甲醇溶 解，旋干得到灰白色固体 2 (5. 75g)，HPLC;96. 57%。电NMR(400MHz,DMS0-W):8. 30 (s，lH)，8.27(s，lH)，4.40(dd，J=14.4,2.8Hz，lH)，4.21(J=14.8,8.0Hz，lH)，3.91- 3. 94 (m, 1H)，3. 75 (dd,J=14. 0, 9. 2Hz, 1H)，3. 49-3. 55 (m, 3H)，1. 27(tJ=7. 2Hz, 3H)，1. 14 (d,J=6.OHz, 3H) 3ipNMR: 19. 52卵m HRMS(+ESU:m/z316.1175 (100%, [M+H]") Calculated: 316. 1175for( [C11H1SN5O4P+田0。
[001引 实施例3:
反应瓶中加入氯嘿岭（14.6g，94.4mmol)，W)-