滴加完毕，移置室溫反应3小时，点板判断终点；TLC条件：二氯 甲烧-甲醇（8: 1)。反应结束后，将溶剂旋蒸至干，冷却至室溫，加入40ml二氯甲烧溶解， 静置分层，抽滤除去固体得滤液，滤液浓缩，浓缩物经柱层析分离得白色固体1.21g，收率 38. 93%。
[0040] 其结构鉴定数据如下：
[0041] lH-NMR(300Mz，DMS0-d6) 5 ;8. 13(s，lH，H-2)，8. 07(s，lH，H-8)，7.20(s，1H，NH2)， 5. 52(d，J=12. 81Hz，2H，OC里0)，4. 31~4. 34(t，J=5. 01，2H，NC里邸2)，3. 87~3.99(m， 7H，OC里P，CHzC^O,OC里），I.13~I.18(m，9H，3 X C里）。
[0042] ESI-MS (m/z) :424 [M+Na]+。
[0043] 实施例2[巧-(6-氨基-9H-嚷岭-9-基）-乙氧基]甲基]麟酸（新戊酷氧基甲 基）（乙基）醋的制备
[0044] 将阿德福韦单特戊酸甲醋（3.Og, 7. 75mmol)置于100血S颈瓶中，加入50血二氯 甲烧，再加7~8滴N，N-二甲基甲酯胺做催化剂，冰盐浴条件下缓慢滴加溶于IOml水二氯 甲烧的草酷氯（1.47g，11.57mmol)溶液。滴加完毕后，移置室溫继续反应2小时，点板判断 终点；TLC条件二氯甲烧-甲醇（8: 1)。反应完全后，立即将溶剂旋蒸至干，然后用IOml 二氯甲烧溶解，W备下步使用。
[0045] 量取乙醇（0. 72g，15. 65mmol)置于100血S颈瓶中，加入50ml二氯甲烧，冰盐浴 条件下缓慢滴加上述溶液；滴加完毕，移置室溫反应3小时，点板判断终点；TLC条件：二氯 甲烧-甲醇（8:1)。反应结束后，将溶剂旋蒸至干，冷却至室溫，加入40ml二氯甲烧溶解， 静置分层，抽滤除去固体得滤液，滤液浓缩，浓缩物经柱层析分离得白色固体1. 18g，收率 36. 69%。
[0046] 其结构鉴定数据如下：
[0047] lH-NMR(300Mz，DMS0-d6) 5 ;8. 13(s，lH，H-2)，8. 07(s，lH，H-8)，7.20(s，2H，NH2)， 5. 52 (d，J = 12. 45,0CH20)，4. 30~4. 34 (t，J = 5. 07, NC^CHz)，3. 87~3. 94 (m，4H，OC^P，CH2CH20),3. 60 (d, J = 10. 95, 2H, 0??),!. 23(s,3H, 14 (s, 9H, 3 X CH3)〇?
[0048] ESI-MS (m/z) :415 [M+H]+。
[0049] 实施例3 [巧-(6-新戊酷氨基-9H-嚷岭-9-基）-乙氧基]甲基]麟酸二（新戊 酷氧基甲基）醋的制备
[0050] 将阿德福韦醋讯（2.Og, 3. 99mmol)置于100血S颈瓶中，室溫下加入S乙 胺（0. 60g，5. 94mmol)，再加入二氯甲烧40ml，冰盐浴条件下缓慢滴加特戊酷氯（0. 62g， 5. 19mmol);滴加完毕，移置室溫继续反应8小时，点板判断终点；TLC条件：甲醇-乙酸乙醋 (1 : 18)。反应结束后，将溶剂旋蒸至干，浓缩物经柱层析分离得白色油状物1.78g。收率 76. 13%。
[0051] 其结构鉴定数据如下：
[0052] lH-NMR(300Mz，DMS0-d6) 5 :10.〇8(s，1H，NH)，8.66(s，lH，H-^，8. 37(s，lH，H-8)， 5. 53(d，J = 12. 75Hz，4H，2XOCH2〇)，4. 43~4. 46(t，J = 4. 47,2H，NC里邸2)，3. 92~3. 98 (m，4H，OC里P，CHzC^O)，I. 27 (s，9H，3 X C里），I. 13 (s，I細，6X C里）。
[0053]ESI-MS(m/z) :587[M+田+。
【主权项】
1. 阿德福韦酯杂质的制备方法，其特征在于包括以下三条合成路线： (1) 阿德福韦单特戊酸甲酯（II)经过氯代、酯化得[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-乙 氧基]甲基]膦酸（新戊酰氧基甲基）（甲基）酯（III)(简称阿德福韦酯甲基酯杂质）； (2) 阿德福韦单特戊酸甲酯（II)经过氯代、酯化得[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-乙 氧基]甲基]膦酸（新戊酰氧基甲基）（乙基）酯（IV)(简称阿德福韦酯乙基酯杂质）； (3) 阿德福韦酯⑴与特戊酰氯进行酰胺化得[[2-(6-新戊酰氨基-9H-嘌 呤-9-基）-乙氧基]甲基]膦酸二（新戊酰氧基甲基）酯（V)(简称阿德福韦酯酰胺杂 质）。2. 根据权利要求1所述[[2- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-乙氧基]甲基]膦酸（新戊 酰氧基甲基）（甲基）酯（III)的制备方法，其特征在于阿德福韦酯甲基酯杂质（III)的制 备以阿德福韦单特戊酸甲酯（II)为原料，催化剂存在条件下慢速滴加草酰氯进行氯代，然 后和甲醇进行酯化，反应温度：先冰盐浴后室温；所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、 氯仿、乙酸乙酯、四氢吡咯、吡啶、、N-甲基吡咯哌酮。3. 根据权利要求2所述催化剂存在条件下进行氯代反应，其特征在于所用催化剂选自 N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶，优选N，N-二甲基甲酰胺；所用氯代试剂为氯 化亚砜和草酰氯，优选草酰氯。4. 根据权利要求2所述阿德福韦酯甲基酯杂质（III)的制备方法中，其特征在于阿德 福韦单特戊酸甲酯（II)与草酰氯的摩尔比为1 : 1.0~1.5,阿德福韦单特戊酸甲酯（II) 与甲醇的摩尔比为1 : 1.5~2.0,阿德福韦单特戊酸甲酯（II)与溶剂的质量体积比为 1 : 15 ~25〇5. 根据权利要求1所述[[2- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-乙氧基]甲基]膦酸（新戊 酰氧基甲基）（乙基）酯（IV)的制备方法，其特征在于阿德福韦酯乙基酯杂质（IV)的制 备以阿德福韦单特戊酸甲酯（II)为原料，催化剂存在条件下慢速滴加草酰氯进行氯代，然 后和乙醇进行酯化，反应温度：先冰盐浴后室温；所用溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、 氯仿、乙酸乙酯、四氢吡咯、吡啶、N-甲基吡咯哌酮。6. 根据权利要求5所述催化剂存在条件下进行氯代反应，其特征在于所用催化剂选自 N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶，优选N，N-二甲基甲酰胺；所用氯代试剂为氯 化亚砜和草酰氯，优选草酰氯。7. 根据权利要求5所述阿德福韦酯乙基酯杂质（IV)的制备方法，其特征在于阿德福 韦单特戊酸甲酯（II)与草酰氯的摩尔比为1 : 1.0~1.5,阿德福韦单特戊酸甲酯（II) 与甲醇的摩尔比为1 : 1.5~2.5,阿德福韦单特戊酸甲酯（II)与溶剂的质量体积比为 1 : 15 ~25〇8. 根据权利要求1所述[[2-(6-新戊酰氨基-9H-嘌呤-9-基）-乙氧基]甲基]膦 酸二（新戊酰氧基甲基）酯（V)的制备，其特征在于阿德福韦酯酰胺杂质（V)以阿德福韦 酯（I)为原料，缚酸剂存在条件下滴加特戊酰氯进行酰胺化制得，酰胺化反应温度：先冰盐 浴后室温；所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸 乙酯、四氢吡咯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺。9. 根据权利要求8所述缚酸剂存在条件下生成阿德福韦酯酰胺杂质（V)，其特征在于 所用缚酸剂为三乙胺，阿德福韦酯（I)与三乙胺的摩尔比为1 : 1.2~1.8。10. 根据权利要求8所述阿德福韦酯酰胺杂质（V)的制备方法，其特征在于阿德福韦酯 酰胺杂质（VI)的精制采用硅胶柱层析方法，洗脱剂采用甲醇/乙酸乙酯体系，优选甲醇： 乙酸乙酯=1 : 40~50。
【专利摘要】本发明涉及的是阿德福韦酯三个杂质的全新的合成方法，它对于合成高质量的阿德福韦酯具有重要意义。本发明主要研究阿德福韦酯甲基酯杂质[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-乙氧基]甲基]膦酸(新戊酰氧基甲基)(甲基)酯(III)、阿德福韦酯乙基酯杂质[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-乙氧基]甲基]膦酸(新戊酰氧基甲基)(乙基)酯(IV)、阿德福韦酯酰胺杂质[[2-(6-新戊酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-乙氧基]甲基]膦酸二(新戊酰氧基甲基)酯(V)的合成，它们的具体合成路线如下：？。
【IPC分类】C07F9/6561
【公开号】CN105294762
【申请号】CN201510788399
【发明人】陈国华, 吴霜
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年11月13日