专利名称：一种制备阿德福韦双特戊酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备核苷酸类似物9-[(2-[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基)乙基]腺嘌呤的方法，具体地说是有关其制备其母化合物质9-[2-(膦羧基甲氧基乙基]腺嘌呤的改进方法。
背景技术：
核苷酸类似物9-[(2-[[双(特戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基)乙基]腺嘌呤，通用名为阿德福韦双特戊酯，英文名称adefovirdipivoxil(以下简称AD)，是母化合物质9-[2-(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤(以下简称PMEA)的双特戊酯，对动物和人具有抗病毒活性，对逆转录病毒、痘病毒、疮疹病毒和乙肝病毒均有很强的抑制作用。临床试验表明，短期口服治疗慢性乙型肝炎，能使病毒明显下降，与其它药物合并用药可增强疗效。
AD最早由美国Starrott等人合成并公开(专利号EP481214，1992年4月22日公告，优先权日1990年9月14日)。世界专利Nucleotideanalog compositions(专利号WO9904774，1999年2月4日公开)也公开了一种制备AD的方法，其以腺嘌呤，亚磷酸二甲酯为起始原料合成AD，主要合成步骤为
其步骤C，由9-(2，2-二乙氧基膦酰基)腺嘌呤(以下简称二乙基PMEA)合成PMEA，使用了三甲基溴硅烷作亲核试剂。由于三甲基溴硅烷价格昂贵(每100克1480元左右)，制备成本高；而且目前国内尚无厂家生产三甲基溴硅烷，采购困难，导致难以工业化生产。
发明内容
本发明通过对其制备工艺的改进，具体地说是对步骤C的改进，即用国产化的试剂三甲基氯硅烷代替三甲基溴硅烷作原料，并用碘化钾作亲核试剂，很好的解决了试剂价格贵且需进口的弊端，使得AD的生产试剂国产化及适应工业上的大生产。
本发明提供的制备AD的改进方法，包括以下步骤
其中步骤C中三甲基氯硅烷、碘化钾、乙腈与二乙基PMEA的摩尔量比分别为3∶1--20∶1，3∶1--0∶1，10∶1--60∶1，所述的反应采用回流反应，回流温度为40--90℃，回流时间为3--72小时。
步骤C中三甲基氯硅烷、碘化钾、乙腈与二乙基PMEA的摩尔量比分别为4.5∶1，4.5∶1，22∶1；所述的回流反应分两次完成，第一次的温度比第二次低。
步骤C中的回流反应中的第一次回流温度为55℃，回流时间为2小时，第二次回流温度为75℃，回流时间为3小时。
步骤A和B的具体操作如已公开的专利所描述，步骤C的反应过程为在装有冷凝管、干燥管的三颈瓶中，用惰性气体如氮气置换空气投入二乙基PMEA，乙腈，碘化钾和三甲基氯硅烷，投料量依摩尔比计，三甲基氯硅烷、碘化钾、乙腈与二乙基PMEA的比分别为3∶1--20∶1，3∶1--20∶1，10∶1--60∶1，优选比例为4.5∶1，4.5∶1，22∶1；搅拌下升温至40--60℃，因为三甲基氯硅烷的沸点在55--57℃，所以在第一次回流时温度以其沸点为佳，回流1--24小时，以2小时为佳；然后再升温至55--90℃，其温度比相应的第一次回流温度要高，以75℃为佳，回流2--48小时，以3小时为佳。以后的步骤如公开专利所述操作。
三甲基氯硅烷的价格为35元/100克，碘化钾的价格为120元/500克，按得89克PEMA计，每批反应可节约原料成本3000多元。
用本发明的制备工艺生产的AD与WO9904774所公开的工艺相比，生产成本明显降低，而产品质量和收率不受影响。使得AD的生产适宜于工业化。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做一具体的描述。
实施例1步骤A和B的具体操作如已公开的专利所描述，步骤C的具体实施为在1000ml装有冷凝管、干燥管的三颈瓶中，用氮气置换空气投入130g即0.395mol的二乙基PMEA，350g即8.54mol乙腈，289g即1.74mol碘化钾和192.5g即1.77mol三甲基氯硅烷，搅拌下升温至55℃，回流2小时，再升温至75℃回流3小时，取样检测(TLC)。合格后负压下脱乙睛至干(瓶内温度不超过80℃)。冷却至室温加水260ml充分溶解，再升温至55℃搅拌保温1小时，冷却至室温，用20％(W/W)氢氧化钠溶液中和至PH＝3.0--3.5。升温至75℃保温1小时，冷却至0--3℃保温3小时，抽滤至干。将滤饼转入瓶中，加水487.5ml，升温至75℃，保温2小时，冷却至0--3℃保温2小时，抽滤至干，加水65ml洗涤2次，抽干。加丙酮130ml洗涤抽干2次。滤饼在80℃下负压干燥12小时，得89gPMEA。后一步骤D与已公开的专利技术相同操作。
以下再给出三个实施例，其操作方法与实施例1相同，其中投料量的单位为g/mol，其温度单位为℃，回流时间单位为小时。
权利要求
1.一种制备阿德福韦双特戊酯的改方法，包括以下步骤
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的步骤C中三甲基氯硅烷、碘化钾、乙腈与9-(2，2-二羟基膦酰基乙基)腺嘌呤的摩尔量比分别为3∶1--20∶1，3∶1--0∶1，10∶1--60∶1；所述步骤C的反应采用回流，回流温度为40--90℃，回流时间为3--72小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述的步骤C中三甲基氯硅烷、碘化钾、乙腈与9-(2，2-二羟基膦酰基乙基)腺嘌呤的摩尔量比分别为4.5∶1，4.5∶1，22∶1；所述的回流反应分两次完成，第一次的温度比第二次低。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的步骤C的回流反应中的第一次回流温度为55℃，回流时间为2小时，第二次回流温度为75℃，回流时间为3小时。
全文摘要
本发明公开了一种制备阿德福韦双特戊酯的改进方法。本发明在其母化合物9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基腺嘌呤的合成中采用三甲基氯硅烷代替原工艺中的三甲基溴硅烷作原料，并用碘化钾作亲核试剂，从而解决了试剂价格贵且需进口的弊端，并保持原有工艺的产品质量和收率。本发明提供的制备方法生产成本低，可用于工业大生产。
文档编号A61P31/00GK1506370SQ0215101
公开日2004年6月23日 申请日期2002年12月5日 优先权日2002年12月5日
发明者胡祖耀, 万国成 申请人:杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司, 杭州华东医药集团生物工程研究所有限