专利名称：17－羟基c的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类结构新颖的甾体化合物，涉及这类化合物的合成方法，以及其在合成偏诺皂甙元及其类似物和OSW-1甙元类似物中的用途。
从剑麻皂甙元(Tigogenin)出发，采用类似的方法，我们首次合成了Pennogenin的类似物二氢偏诺皂甙元(Dihydropennogenin)。
本发明的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。
本发明的目的还提供一种上述甾体化合物的用途，这些化合物是合成偏诺皂甙元及其类似物和它们的糖甙的重要中间体，也是合成OSW-1及其甙元类似物的重要中间体。
本发明所述的甾体化合物的结构如下 R1＝H、OH，R2＝H、OH、SPh，或者R1和R2为醚键或为单键成16，17-双键，R3＝H、OH、SPh、S(CH2)nSAc，或者R2和R3成羰基或S(CH2)nS，n＝2，3等；R4＝OH、OAc、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS、OTHP或者X；R5＝H、OH、OAc、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS、OTHP或者X。
换言之，当R1＝H、OH时，R2＝H、OH、SPh，R3＝H、OH、SPh、S(CH2)nSAc，或者R2和R3成羰基或S(CH2)nS；当R2＝H、OH、SPh时，R1＝H、OH，R3＝H、OH、SPh、S(CH2)nSAc；当R3＝H、OH、SPh时，R1＝H、OH，R2＝H、OH、SPh，或者R1和R2为醚键或为单键成16，17-双键。
其中，SPh是苯硫基，Ac是乙酰基，Ms是甲磺酰基，Ts是对甲苯磺酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，THP是四氢吡喃基，X是卤素。
本发明合成Pennogenin及Dihydropennogenin的路线如下所示 化合物1a、1b和1c参照文献方法制备(参见Tetra.Lett.，1994，35，935)。
(1).在有机溶剂中，化合物1与硫醇和路易斯酸，在0-50℃反应1-4小时，加入醋酐，反应5-180分钟，得到化合物2；化合物1与硫醇、醋酐及路易斯酸的摩尔比是1∶1-5∶10-50∶1-2；路易斯酸是三氯化铝(AlCl3)，三氟化硼乙醚(BF3Et2O)或者四氯化钛(TiCl4)；溶剂是非质子性溶剂或者醋酸。
(2).在极性溶剂中，化合物2与兰尼镍(Raney Ni)回流0.5-5小时，得到化合物3；每毫摩尔化合物2用1-3克兰尼镍；兰尼镍是W-2型或W-6型等。
(3).在非质子性溶剂中，化合物3与四氧化锇(OsO4)在-78-50℃反应5-15小时，然后通入过量H2S，得化合物4；化合物3与OsO4的摩尔比是1∶0.5-1.2。
(4).-78-0℃向草酰氯((COCl)2)的溶液中滴加二甲亚砜(DMSO)的溶液，10-30分钟后滴入化合物4的溶液，10-40分钟后滴入三乙胺(Et3N)，反应1-6小时，得化合物5；化合物4与(COCl)2、DMSO、及Et3N的摩尔比是1∶2-5∶2-5∶4-10；所用的溶剂是非质子性溶剂。
(5).在非质子性溶剂中，化合物5与还原剂在-78-50℃反应5-15小时，得化合物6；化合物5与还原剂的摩尔比是1∶0.75-10；还原剂可以是硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、硼氢化钾(KBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、锂铝氢(LiAlH4)或者二异丁基氢化铝(DIBALH)。
(6).在质子性溶剂中，化合物6与K2CO3在0-50℃反应5-20小时，然后加入过量浓HCl，反应5-30分钟，得到化合物7；化合物6与K2CO3的摩尔比是1∶1-5；质子性溶剂是甲醇、乙醇或者水。
(7).在非质子性溶剂中，化合物7中，R5＝OTBDPS和5，6-双键时，该化合物与四丁基氟化铵的摩尔比是1∶1-3，回流1-5小时，得R5＝OH和5，6-双键的化合物7，TBDPS是叔丁基二苯基硅基；(8).在非质子性溶剂中，化合物3与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)在0-50℃反应1-15小时，得到化合物8；化合物3与mCPBA的摩尔比是1∶1-5。
上述反应中所述的非质子性溶剂是CH2Cl2，CHCl3、CCl4、四氢呋喃(THF)或乙醚；所述的极性溶剂是水、丙酮、甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈。
本发明的主要优点有1.直接以天然的薯蓣皂甙元为基本原料，通过12步反应首次完成了天然产物Pennogenin的全合成。
2.以天然的剑麻皂甙元为基本原料，通过9步反应合成了Pennogenin的类似物Dihydropennogenin。
3.通过硫缩酮开环得到烯醇硫醚来构建16，17-双键是本发明的关键步骤，本发明发展的分步法和一锅法均可实现这一转化。
4.首次合成了OSW-1甙元的类似物(化合物6a和6b)。
5.化合物1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、8a和8b都具有OSW-1甙元的基本骨架，它们都是合成OSW-1及其甙元的类似物的重要中间体，本发明提供了一种合成OSW-1及其甙元类似物的灵活多用的方法。
实施例6 3β-叔丁基二苯基硅氧基偏诺皂甙元(7b)的合成将25mg 6b溶于10ml MeOH中，加入16mg K2CO3，反应至原料消失，然后滴如过量浓HCl，反应20min，减压蒸去有机溶剂，加入水和乙酸乙酯，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，快速柱层析分离，得白色固体22mg(95.9％)。C43H60O4Si；FW 668；1H-NMR7.68 and 7.35(10H，m，Ph)，5.12(1H，d，J＝4.8Hz，6-H)，3.97(1H，t，J＝7.5Hz，16H)，3.51(2H，m，26-H)，3.39(1H，t，J＝11.0Hz，3-H)，1.05(9H，s，Bu)，1.00(3H，s，19-Me)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，0.80(3H，d，J＝6.3Hz，27-Me)，0.79(3H，s，18-Me)；MS(EI)668(M+，1.2％)，651(M+-17，9.4％)，611(M+-57，67.1％)；IR3457，1623.
实施例7 偏诺皂甙元(7a)的合成将96mg 7b溶于10ml THF中，加入0.22ml TBAF(1M in THF)，回流至原料消失，饱和NH4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，快速柱层析分离，得白色固体55mg(89％)。C27H42O4；FW 430；1H-NMR5.36(1H，d，J＝5.4Hz，6-H)，3.98(1H，t，J＝7.5Hz，16H)，3.52(2H，m，26-H)，3.41(1H，t，J＝10.8Hz，3-H)，1.03(3H，s，19-Me)，0.92(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，0.82(3H，s，18-Me)，0.81(3H，d，J＝6.3Hz，27-Me)；MS(EI)430(M+，11.2％)，413(M+-17，23.5％)，412(M+-18，43.7％)；IR3466，1621.实施例8 3β，26-二乙酰氧基-16-(乙酰基-1，2-乙二硫基)-胆甾烷-5(6)，16(17)-二烯-22-酮(2a)的合成化合物1a 154mg溶于2ml CH2Cl2，加入50ul HSCH2CH2SH，然后滴加77ulBF3Et2O，室温反应2h后，加入0.45ml Ac2O，反应30min，反应结束。加入饱和NaHCO3溶液，然后加固体NaHCO3至无气泡冒出，乙酸乙酯萃取，有机相分别用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析分离，得无色油状物116mg(61.3％)。C35H52O6S2；632；1H-NMR5.38(1H，d，J＝4.2Hz，6-H)，4.59(1H，m，3-H)，3.87(2H，d，J＝6.0Hz，26-H)，3.63(1H，q，J＝6.9Hz，20-H)，2.95 and 2.78(4H，m，SCH2CH2S)，2.32(3H，s，SAc)，2.05 and 2.04(each 3H，s，OAc)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，1.00(3H，s，19-Me)，0.95(3H，s，18-Me)，0.89(3H，d，J＝6.3Hz，27-Me)；MS(EI)632(M+，4.5％)，475(M+-157，100％)；IR1736，1714，1695.
实施例9 3β，26-二乙酰氧基-胆甾烷-5(6)，16(17)-二烯-22-酮(3a)的合成将475mg 2a溶于50ml无水EtOH中，加入W-2型Raney Ni约1.5g，回流1h，原料消失，硅藻土过滤，残渣用无水EtOH充分洗涤，滤液旋干，快速柱层析分离，得无色油状物355mg(95％)。C31H46O5；498；1H-NMR5.38(2H，br s，6-H，and 16-H)，4.59(1H，m，3-H)，3.87(2H，d，J＝6.0Hz，26-H)，3.63(1H，q，J＝6.9Hz，20-H)，2.05 and 2.04(each 3H，s，OAc)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，1.00(3H，s，19-Me)，0.95(3H，s，18-Me)，0.89(3H，d，J＝6.3Hz，27-Me)；MS(EI)498(M+，2.8％)，439(M+-59，50.6％)；IR1714，1695.
实施例10 3β，26-二乙酰氧基-胆甾烷-16(17)-烯-22-酮(3c)的合成将930mg 2c溶于30ml无水EtOH中，加入W-2型Raney Ni约3g，回流1h，原料消失，过滤，残渣用无水EtOH充分洗涤，滤液旋干，快速柱层析分离，得白色固体641mg(89.8％)。C31H48O5；FW 500；mp 84-86℃；1H-NMR5.34(1H，br s，16-H)，4.69(1H，m，3-H)，3.88(2H，d，J＝6.1Hz，26-H).3.17(1H，q，J＝6.8Hz，20-H)，2.05(3H，s，OAc)，2.02(3H，s，OAc)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz，27-Me)，0.86(3H，s，19-Me)，0.81(3H，s，18-Me)；MS(EI)500(M+，5.1％)，440(M+-60，48.3％)；IR1737，1718，1623；元素分析计算值C％74.36 H％9.66实测值C％74.30 H％9.65.
实施例11 3β，26-二乙酰氧基-16α，17α-环氧-胆甾烷-22-酮(8c)的合成将917mg 3c溶于40ml二氯甲烷中，加入1.48g mCPBA，室温反应2h，向反应液中加入30ml乙酸乙酯，2N NaOH洗涤，饱和NaCl洗至中性，MgSO4干燥，过滤，滤液旋干，快速柱层析分离，得白色固体944mg(99％)。C31H48O6；FW 516；1H-NMR4.67(1H，m，3-H)，3.90(2H，m，26-H).3.14(1H，s，16H)，3.10(1H，q，J＝7.0Hz，20-H)，2.06(3H，s，OAc)，2.03(3H，s，OAc)，1.19(3H，d，J＝7.0Hz，21-Me)，0.93(3H，d，J＝6.7Hz，27-Me)，0.85(6H，s，18-Me and 19-Me)；13C-NMR210.37，171.21，170.69，73.61，70.01，68.86，59.84，54.56，44.89，44.78，43.61，43.44，38.87，36.65，35.67，33.99，33.89，32.40，32.06，31.64，28.46，27.46，27.29，26.79，21.48，20.97，20.86，16.78，16.21，13.12，12.22；MS(EI)516(M+，2.1％)，498(M+-18，22.7％)，359(M+-157，100％)，；IR1732，1702；元素分析计算值C％72.09 H％9.36实测值C％72.40 H％9.70.
权利要求
1.一种甾体化合物，其特征是具有如下结构式 R1＝H、OH，R2＝H、OH、SPh，或者R1和R2为醚键或成16，17-双键，R3＝H、OH、SPh、S(CH2)nSAc，或者R2和R3成羰基或S(CH2)nS，n＝2或3；R4＝OH，OAc，OMs，OTs，OTMS，OTES，OTBS，OTBDPS，OTHP或者X；R5＝H，OH，OAc，OMs，OTs，OTMS，OTES，OTBS，OTBDPS，OTHP或者X；其中，SPh是苯硫基，Ac是乙酰基，Ms是甲磺酰基，Ts是对甲苯磺酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，THP是四氢吡喃基，X是卤素。
2.一种如权利要求1所述的甾体化合物的合成方法，其特征是通过下述八种方法合成，(1)、(1)-(2)、(1)-(3)、(1)-(4)、(1)-(5)、(1)-(6)、(1)-(7)、或(1)-(2)和(8)(1)、在有机溶剂中，化合物1与硫醇和路易斯酸，在0-50℃反应1-4小时，加入醋酐，反应5-180分钟，得到化合物2；化合物1与硫醇、醋酐及路易斯酸四者的摩尔比是1∶1-5∶10-50∶1-2；(2)、在极性溶剂中，化合物2与兰尼镍回流0.5-5小时，得到化合物3；每毫摩尔化合物2用1-3克兰尼镍；(3)、在非质子性溶剂中，化合物3与四氧化锇在-78-50℃反应5-15小时，然后通入过量H2S，得化合物4；化合物3与四氧化锇的摩尔比是1∶0.5-1.2；(4)、-78-0℃向草酰氯的溶液中滴加二甲亚砜的溶液，10-30分钟后滴入化合物4的溶液，10-40分钟后滴入三乙胺，反应1-6小时，得化合物5；化合物4与草酰氯、二甲亚砜、及三乙胺的摩尔比是1∶2-5∶2-5∶4-10；所用的溶剂是非质子性溶剂；(5)、在非质子性溶剂中，化合物5与还原剂在-78-50℃反应5-15小时，得化合物6；化合物5与还原剂的摩尔比是1∶0.75-10；(6)、在质子性溶剂中，化合物6与K2CO3在0-50℃反应5-20小时，然后加入过量浓HCl，反应5-30分钟，得化合物7；化合物6与K2CO3的摩尔比是1∶1-5；(7)、在非质子性溶剂中，化合物7中，R5＝OTBDPS和5，6-双键时，该化合物与四丁基氟化铵的摩尔比是1∶1-3，回流1-5小时，得R5＝OH和5，6-双键的化合物7，TBDPS是叔丁基二苯基硅基；(8)、在非质子性溶剂中，化合物3与间氯过氧苯甲酸在0-50℃反应1-15小时，得到化合物8；化合物3与间氯过氧苯甲酸的摩尔比是1∶1-5；化合物1-8的结构如下所示 其中，5，6-单键或双键，R5如权利要求1所述。
3.一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征所述的非质子性溶剂是CH2Cl2，CHCl3、CCl4、四氢呋喃或乙醚。
4.一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征所述的极性溶剂是水、丙酮、甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈。
5.一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的兰尼镍是W-2型或W-6型兰尼镍。
6.一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的还原剂是硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、锂铝氢或者二异丁基氢化铝。
7.一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的路易斯酸是三氯化铝，三氟化硼乙醚或者四氯化钛。
8.一种如权利要求1所述的甾体化合物的用途，其特征是用于合成偏诺皂甙 元、二氢偏诺皂甙元或结构式为的OSW-1及其甙元类似物。
全文摘要
本发明涉及一类17－羟基C
文档编号A61P9/00GK1416875SQ0215090
公开日2003年5月14日 申请日期2002年11月28日 优先权日2002年11月28日
发明者田伟生, 许启海, 陈玲 申请人:中国科学院上海有机化学研究所