本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种复方甘草酸苷片剂及其制备方法。
背景技术：
复方甘草酸苷制剂（商品名：美能）由日本米诺发源制药株式会社研制开发，最早于 1948 年在日本生产面市，最初用于皮肤病治疗，有注射剂和固体制剂两种剂型。1958年尝试用美能治疗肝病，20世纪70年代末正式报道作为治疗慢性肝炎的制剂应用于临床。日本从肝病理组织学上验证了其治疗慢性肝炎的确切疗效，治疗丙肝的回顾性研究表明，可大大降低肝硬化的发生率；22年的远期疗效观察发现用药15年以上可使肝癌发生率减少50％以上。
目前，美能在日本作为慢性肝炎的标准治疗药物长期、广泛应用于临床。我国1985年开始应用该制剂治疗慢性病毒性肝炎，该制剂可显著改善慢性肝炎病人的肝功能，降酶和降低胆红素的有效率在 80％左右，而且对肝硬化患者血清生化指标改善良好。经历了半个多世纪的研究和临床应用，国内外均有大量文献报道美能广泛的临床应用及其显著疗效：在肝病领域、用于各种病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病、肝硬化、肝癌、肝动脉化疗等的治疗；在非肝病领域用于治疗性反应（如皮疹、荨麻疹、药物疹）、小儿异位性皮炎、扁平苔藓、系统性红斑狼疮、肾综合征出血热及传染性非典型肺炎等。
复方甘草酸苷制剂含有三种有效成分：甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸，其中甘草酸苷被确认具有保护肝细胞膜、抗炎、抗病毒、免疫调节及类固醇样等药理作用，还可诱生γ-干扰素，增强自然杀伤细胞活性，减轻肝细胞变性坏死、降低谷丙转氨酶，抑制肝胶原纤维增生，防止肝纤维化形成，促进胆红素代谢等药理作用；甘氨酸能够直接保护肝细胞并使肝细胞的炎症及坏死程度明显减轻，显著改善肝功能，具有保肝、降酶、退黄作用，同时还可以可调节肾功能，防止伪醛固酮症状。DL-蛋氨酸可提高肝脏解毒能力，减少过敏反应，对于肝细胞再生、分化以及调节肝细胞对于各种损伤的敏感程度都是非常重要的。
目前，市场上可供患者选择的复方甘草酸苷制剂为注射剂和片剂，长期用药的情况下注射剂使用非常不方便，患者依从性较差；而片剂为糖衣片，处方工艺比较复杂，并且保证了片剂的强度时，常会影响到片剂药物的稳定性和溶出度。
技术实现要素：
为了在保证片剂强度和溶出度的前提下，增加药物的稳定性，缩短工艺流程，本发明提供了一种复方甘草酸苷片剂及其制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种复方甘草酸苷片剂，是由以甘草酸单铵盐、甘氨酸及DL-蛋氨酸为主药原料，以填充剂及崩解剂为辅料制成的片剂，主药原料与辅料的质量比为1：1.7~2.8；主药原料中，甘草酸单铵盐的质量以甘草酸苷计，甘草酸苷、甘氨酸及DL-蛋氨酸的质量比为1：1：1；辅料中，填充剂与崩解剂的质量比为20：1，所述填充剂由甘露醇和淀粉按照质量比2：1混匀而成，所述崩解剂为黄原胶。
优选地，每片复方甘草酸苷片剂含甘草酸苷25毫克。
上述复方甘草酸苷片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将各原料药分别研磨、过筛，主药原料及填充剂过80目筛，黄原胶过200目筛；
（2）按质量配比称取各原料，先将主药原料及填充剂置于三维混合机中混合均匀，再加入黄原胶，混合30~50分钟；
（3）将步骤（2）所得产物压片，即得。
优选地，步骤（3）所述压片包括预压片和二次压片，预压片的压力7~10 kN/cm2，二次压片的压力11~14 kN/cm2。
因甘草酸苷（C42H62O16）性质不稳定，在制备复方甘草酸苷片剂时，以甘草酸单铵盐（C42H62O16·NH3·xH2O，CAS：53956-04-0）作为原料。
本发明辅料中选择甘露醇，甘露醇不仅能避免因甘草酸苷的吸湿性导致的药品质量不合格，而且自身的甜味可以掩盖片剂的苦味，制得的复方甘草酸苷片剂无需包糖衣或者薄膜衣就具有较好的口感，此外，糖尿病患者也可放心使用；再配合一定比例的淀粉，以及一定配比的黄原胶作为崩解剂，使片剂原料具有良好的流动性和可压性，不需要使用有机溶剂，并且无需制粒和干燥步骤，就可直接压片，本发明工艺简单，节能环保，产品的脆碎度符合规定，溶出度及稳定性均较好，生产成本较低。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明，但所述实施例旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
下述实施例中甘草酸单铵盐、甘氨酸、DL-蛋氨酸、甘露醇、淀粉和黄原胶均为普通市售产品，其中，甘草酸单铵盐购自TCI，每35 mg甘草酸单铵盐含25 mg甘草酸苷；甘露醇为颗粒型，黄原胶的粒度为200目。
实施例1-4
一种复方甘草酸苷片剂，是由以甘草酸单铵盐、甘氨酸及DL-蛋氨酸为主药原料，以填充剂及崩解剂为辅料制成的片剂；每片复方甘草酸苷片剂中各原料的用量如表1所示：
表1 实施例每片剂中各原料的用量
实施例1及实施例3所述复方甘草酸苷片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将各原料药分别研磨、过筛，主药原料及填充剂过80目筛，黄原胶过200目筛；
（2）按质量配比称取各原料，先将主药原料及填充剂混合均匀，再加入黄原胶，混合45分钟；
（3）将步骤（2）所得产物压片，即得。
其中，步骤（3）所述压片包括预压片和二次压片，预压片的压力6 kN/cm2，二次压片的压力12 kN/cm2。
实施例2及实施例4所述复方甘草酸苷片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将各原料药分别研磨、过筛，主药原料及填充剂过80目筛，黄原胶过200目筛；
（2）按质量配比称取各原料，先将主药原料及填充剂混合均匀，再加入黄原胶，混合50分钟；
（3）将步骤（2）所得产物压片，即得。
其中，步骤（3）所述压片包括预压片和二次压片，预压片的压力8 kN/cm2，二次压片的压力13 kN/cm2。
对比例1、2
一种复方甘草酸苷片剂，是由以甘草酸单铵盐、甘氨酸及DL-蛋氨酸为主药原料，以填充剂及崩解剂为辅料制成的片剂；每片复方甘草酸苷片剂中各原料的用量如表2所示：
表2 对比例每片剂中各原料的用量
对比例1及对比例2所述复方甘草酸苷片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将各原料药分别研磨、过筛，主药原料及填充剂过80目筛，黄原胶过200目筛；
（2）按质量配比称取各原料，先将主药原料及填充剂混合均匀，再加入黄原胶，混合45分钟；
（3）将步骤（2）所得产物压片，即得。
其中，步骤（3）所述压片包括预压片和二次压片，预压片的压力6 kN/cm2，二次压片的压力12 kN/cm2。
对比例1与实施例1相比，仅改变了黄原胶的用量；对比例2与实施例3相比仅改变了淀粉与黄原胶的用量。
试验结果：参考《中国药典》2015版相关规定进行
将实施例1~4及对比例1、2制得的复方甘草酸苷片剂，以及购买的普通市售复方甘草酸苷片剂进行产品质量检测，结果如表3所示：
表3 实施例、对比例及市购产品的检测结果
从表3可以看出，本发明实施例1~4制得的复方甘草酸苷片剂的溶出度结果均高于市购产品。虽然对比例1及对比例2仅对本发明配方辅料用量进行了较小的调整，但是对比例1和对比例2制备的产品不符合《中国药典》2015版的规定，脆碎度不符合规定的情况下不再对其各项溶出度进行检测。检测结果证实：填充剂和崩解剂的用量在是本发明实现技术效果的关键。
《中国药典》2015版相关规定进行对实施例1及实施例2制得的复方甘草酸苷片剂和市购产品进行稳定性试验，试验结果如表4及表5所示，表4及表5中总杂含量、甘草酸苷溶出度、甘氨酸溶出度、DL-蛋氨酸溶出度、甘草酸苷含量、甘氨酸含量及DL-蛋氨酸含量的单位均为%。
表4 加速稳定性试验结果（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）
表5 长期稳定性试验结果（25℃±2℃，相对湿度60%±10%）
市购产品因生产日期无法把控，因此只测定产品近效期（有效期30个月）的数据，结果如表6所示。
表6 市购产品的稳定性结果
根据表4、表5与表6的稳定性数据对比可知：本发明制得的复方甘草酸苷片在加速稳定性试验中，总杂质含量最高为0.51%，长期稳定性试验中存放两年内总杂最高仅为0.45%，含量和溶出度在稳定性试验中几乎没有变化，这些数值均优于市购产品，以上数据证明本发明制得的复方甘草酸苷片具有更好的产品稳定性。