本发明属于药物
技术领域：
，涉及盐酸达泊西汀的药物制剂，具体来说，该药物制剂是一种直压片剂。
背景技术：
：盐酸达泊西汀，化学名称：(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基盐酸盐，CAS号：129938-20-1，分子式：C21H23NO.HCl，其化学式如下所示：盐酸达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，属短效型SSRI，与传统长效型SSRI相比，具有药效快，半衰期短，副作用低等特点，可用于治疗抑郁和相关的情感障碍。盐酸达泊西汀能够选择性抑制突触前神经元对血清素再吸收功能，增加和突触后神经元受体结合的血清素水平，用于治疗成年男性早泄，其原研厂家为礼来(Lilly)公司，2003年12月礼来把专利卖给了强生。2009年2月作为治疗男性早泄的药物(PriligTM)在欧洲批准上市，这是世界上第一种用于此适应症的口服治疗药物，被ThomsonReuters2009年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为五个已经上市或正在审批的最具前景药物之一。截至2012年，盐酸达泊西汀已在全球25个国家上市，包括瑞典、德国、芬兰、奥地利、葡萄牙、意大利、西班牙、中国、澳大利亚、韩国、新西兰、英国、墨西哥等多个国家。2010年盐酸达泊西片(或)在中国批准上市，适应症为治疗18至64岁男性早泄患者。该制剂有30mg/片和60mg/片两个规格。因盐酸达泊西汀片的适应症是男性早泄，因此需要药物可以快速释放，达到快速起效的目的。中国专利CN103735525公开了一种达泊西汀片剂处方组成及制备方法，该专利是采用湿法制粒压片工艺，并为了解决片剂能快速崩解的问题，该专利要将达泊西汀与填充剂一起微粉化，粒径控制在0.5-20μm，另外崩解剂中加入十二烷基硫酸钠，两者还需过筛，干燥混合。因此，该专利公布的制备方法较复杂，不利于生产操作和产业化。另有SrikantPimple，MaheshShah等人报道了盐酸达泊西汀片的处方研究与评价(PimpleS,ShahM,JoshiA,etal.FormulationDevelopmentandEvaluationofDapoxetineHydrochlorideTabletsApprovedfortheTreatmentofPrematureEjaculation[J]Int.J.Pharm.Sci.Rev.Res.，26(2),May-Jun2014；ArticleNo.56,Pages:328-332)，该文献采用的也是湿法制粒压片工艺，填充剂选用了乳糖、微晶纤维素PH101和PH102，为了使溶出行为与原研药一致，盐酸达泊西汀的粒径控制为D90为45μm。关于盐酸达泊西汀片剂的专利和文献报道不多，目前已报道的大都是湿法制粒压片，而非直压片。湿法制粒压片工艺是片剂中常用的传统工艺，但其工序步骤比粉末直压片多，且制粒和干燥环节的湿热因素，容易影响原料药的理化稳定性，甚至发生晶型转化。而粉末直接压片具有较明显的优点，工艺操作简单，不必制粒、干燥和整粒，工艺流程短，生产效率高，能耗低，所制得的片剂片面光滑，崩解时限短。但粉末压片也存在一些缺点，如物料流动性不如湿法制粒工艺，容易出现含量均匀性不合格问题。另外，粉末压片还易出现可压性差，成型困难等问题。这也是现有盐酸达泊西汀片多采用湿法制粒压片工艺的原因。正是由于上述原因，目前，尚未见报道一种质量合格稳定的盐酸达泊西汀直压片产品。技术实现要素：有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种用于盐酸达泊西汀直压的填充剂，该填充剂适用于盐酸达泊西汀粉末直接压片。本发明的目的之二在于提供一种流动性和可压性好的盐酸达泊西汀组合物，该组合物具有较好的流动性和可压性，便于混合均匀和压片成型。本发明的目的之三在于提供一种盐酸达泊西汀直压片，该直压片质量合格稳定。本发明的目的之四在于提供盐酸达泊西汀直压片的制备方法，该制备方法直接压片成型，步骤简单，操作方便。为实现上述目的，本发明的技术方案为：用于盐酸达泊西汀直压的填充剂，所述填充剂由乳糖和微晶纤维素组成，所述微晶纤维素采用微晶纤维素PH302和微晶纤维素KG802联用。进一步，所述的填充剂，所述乳糖和微晶纤维素的用量比为1-3：1；所述微晶纤维素PH302和微晶纤维素KG802的用量比为1-2：1。优选的，乳糖和微晶纤维素的用量比为3：1。优选的，微晶纤维素PH302和微晶纤维素KG802的用量比为1：1。本发明的填充剂选乳糖和微晶纤维素联用，其中微晶纤维素又采用了两种型号的微晶纤维素，即微晶纤维素PH302和KG802联用。优选的，乳糖选择喷雾干燥乳糖，流动性优良，直压片常用。微晶纤维素PH302具有良好的流动性，但可压性不及KG802，而KG802可压性虽好，但流动性较差，将两者联用，可以同时满足盐酸达泊西汀粉末直压对填充剂流动性和可压性的要求，并且微晶纤维素PH302崩解速度快，有利于提高溶出度。本发明还提供了流动性和可压性好的盐酸达泊西汀组合物，所述组合物由本发明上述的填充剂和作为活性成分的盐酸达泊西汀组成；所述盐酸达泊西汀粒径D90为40-150μm。进一步，所述的流动性和可压性好的盐酸达泊西汀组合物，所述盐酸达泊西汀粒径D90为60-120μm。本发明中，因为是粉末直压片，关键要解决物料的流动性和可压性。而本发明通过控制原料药盐酸达泊西汀的粒径D90为40-150μm与本发明上述的填充剂组合联用，来获得较好的流动性和可压性，通过该技术使本发明的流动性和可压性好的盐酸达泊西汀组合物便于混合均匀和压片成型，从而得到质量合格稳定的产品。本发明还提供了由上述的盐酸达泊西汀组合物制备的盐酸达泊西汀直压片。所述盐酸达泊西汀直压片可以为不包衣的素片，也可以是包衣片，包衣可以采用药学领域任何可接受的包衣材料。优选的，所述包衣材料为薄膜包衣材料。在本发明的具体实施例中，采用速释的薄膜包衣预混剂，优选32K275004型欧巴代。本发明所述的盐酸达泊西汀直压片中，除活性成分盐酸达泊西汀和填充剂外，还可含有药学领域任何可接受的辅料，如崩解剂、助流剂、润滑剂等。具体的，本发明还提供了盐酸达泊西汀直压素片，所述直压素片除了包含本发明的盐酸达泊西汀组合物，还包括崩解剂、助流剂和润滑剂。崩解剂、助流剂和润滑剂可选用本领域任何可接受的能够达到其功能的物质。如崩解剂常用的有干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、泡腾崩解剂、交联羧甲基纤维素钠等。助流剂是指能降低粒子间的摩擦力而能改善粉末(颗粒)流动性的辅料，在片剂生产中一般均需在颗粒中加入适宜的助流剂以改善其流动性，如助流剂常用的有滑石粉、二氧化硅等。润滑剂的作用是降低药片与冲模孔壁间的摩擦力。常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇(PEG)4000或6000、月桂醇硫酸镁等。在本发明的具体实施例中，优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述助流剂为二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁。本发明还提供了盐酸达泊西汀直压素片的制备方法，包括如下进行的步骤：(1)将盐酸达泊西汀与填充剂、崩解剂和助流剂进行初混合，直至混合均匀得混合粉末Ⅰ；(2)再将润滑剂加入混合粉末Ⅰ中，进行总混，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，得到盐酸达泊西汀直压素片。另外，本发明还提供了一种盐酸达泊西汀直压薄膜包衣片，即是在本发明所得的盐酸达泊西汀直压素片外表包裹一层薄膜包衣，所述盐酸达泊西汀直压薄膜包衣片的制备方法为：(1)将盐酸达泊西汀与填充剂、崩解剂和助流剂进行初混合，直至混合均匀得混合粉末Ⅰ；(2)再将润滑剂加入混合粉末Ⅰ中，进行总混，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，得到盐酸达泊西汀直压素片；(4)将薄膜包衣材料用水配成固含量为12-15％的包衣混悬液；(5)用步骤(4)得到的包衣混悬液对步骤(3)得到的直压素片进行包衣，增重2-4％即可。优选的，所述薄膜包衣材料为欧巴代薄膜包衣预混剂。本发明提供的盐酸达泊西汀直压片的制备方法生产可行，与现有公开的片剂工艺相比，具有操作简单、节约工时和成本的优点。由本发明的盐酸达泊西汀直压片的制备方法得到的盐酸达泊西汀直压片，与现有公开的片剂相比，具有溶出快速、质量合格稳定的优点。具体实施方式所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。以下实施例中，所制备的盐酸达泊西汀片剂，规格为30mg(按达泊西汀计)。第一部分盐酸达泊西汀直压素片实施例1本实施例的盐酸达泊西汀直压素片，其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀(D90＝45μm)34乳糖30微晶纤维素PH30215微晶纤维素KG80210交联羧甲基纤维素钠6二氧化硅4硬脂酸镁1[0039]制备步骤如下：(1)将粒径D90为45μm的盐酸达泊西汀，填充剂乳糖、微晶纤维素PH302和KG802，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和助流剂二氧化硅进行初混合25min，得到混合均匀的混合粉末Ⅰ；(2)将润滑剂硬脂酸镁加入混合粉末Ⅰ中，继续混合5min，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，硬度控制为5-7kgf，得到盐酸达泊西汀直压素片。实施例2本实施例的盐酸达泊西汀直压素片，其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀(D90＝67μm)34乳糖40微晶纤维素PH30210微晶纤维素KG80210交联羧甲基纤维素钠6二氧化硅3硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将粒径D90为67μm的盐酸达泊西汀，填充剂乳糖、微晶纤维素PH302和KG802，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和助流剂二氧化硅进行初混合20min，得到混合均匀的混合粉末Ⅰ；(2)将润滑剂硬脂酸镁加入混合粉末Ⅰ中，继续混合3min，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，硬度控制为5-7kgf，得到盐酸达泊西汀直压素片。实施例3本实施例的盐酸达泊西汀直压素片，其组成如下：1000片组成(g)[0053][0053]盐酸达泊西汀(D90＝85μm)34乳糖45微晶纤维素PH3027.5微晶纤维素KG8027.5交联羧甲基纤维素钠6二氧化硅3硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将粒径D90为85μm的盐酸达泊西汀，填充剂乳糖、微晶纤维素PH302和KG802，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和助流剂二氧化硅进行初混合20min，得到混合均匀的混合粉末Ⅰ；(2)将润滑剂硬脂酸镁加入混合粉末Ⅰ中，继续混合2min，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，硬度控制为5-7kgf，得到盐酸达泊西汀直压素片。实施例4本实施例的盐酸达泊西汀直压素片，其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀(D90＝125μm)34乳糖40微晶纤维素PH30210微晶纤维素KG80210交联羧甲基纤维素钠10二氧化硅3硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将粒径D90为125μm的盐酸达泊西汀，填充剂乳糖、微晶纤维素PH302和KG802，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和助流剂二氧化硅进行初混合20min，得到混合均匀的混合粉末Ⅰ；(2)将润滑剂硬脂酸镁加入混合粉末Ⅰ中，继续混合2min，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，硬度控制为5-7kgf，得到盐酸达泊西汀直压素片。实施例5本实施例的盐酸达泊西汀直压素片，其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀(D90＝150μm)34乳糖30微晶纤维素PH30215微晶纤维素KG80215交联羧甲基纤维素钠8二氧化硅3硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将粒径D90为150μm的盐酸达泊西汀，填充剂乳糖、微晶纤维素PH302和KG802，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和助流剂二氧化硅进行初混合20min，得到混合均匀的混合粉末Ⅰ；(2)将润滑剂硬脂酸镁加入混合粉末Ⅰ中，继续混合2min，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，硬度控制为5-7kgf，得到盐酸达泊西汀直压素片。实施例6本实施例的盐酸达泊西汀直压素片，其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀(D90＝90μm)34乳糖45微晶纤维素PH3027.5微晶纤维素KG8027.5交联羧甲基纤维素钠6二氧化硅2硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将粒径D90为90μm的盐酸达泊西汀，填充剂乳糖、微晶纤维素PH302和KG802，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和助流剂二氧化硅进行初混合20min，得到混合均匀的混合粉末Ⅰ；(2)将润滑剂硬脂酸镁加入混合粉末Ⅰ中，继续混合2min，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，硬度控制为5-7kgf，得到盐酸达泊西汀直压素片。实施例7本实施例的盐酸达泊西汀直压素片，其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀(D90＝165μm)34乳糖30微晶纤维素PH30210微晶纤维素KG80220交联羧甲基纤维素钠4二氧化硅1硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将粒径D90为165μm的盐酸达泊西汀，填充剂乳糖、微晶纤维素PH302和KG802，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和助流剂二氧化硅进行初混合20min，得到混合均匀的混合粉末Ⅰ；(2)将润滑剂硬脂酸镁加入混合粉末Ⅰ中，继续混合2min，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，硬度控制为5-7kgf，得到盐酸达泊西汀直压素片。实施例8本实施例的盐酸达泊西汀直压素片，其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀(D90＝25μm)34乳糖50[0089][0089]微晶纤维素PH30215交联羧甲基纤维素钠4二氧化硅3硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将粒径D90为25μm的盐酸达泊西汀，填充剂乳糖、微晶纤维素PH302，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和助流剂二氧化硅进行初混合20min，得到混合均匀的混合粉末Ⅰ；(2)将润滑剂硬脂酸镁加入混合粉末Ⅰ中，继续混合2min，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，硬度控制为5-7kgf，得到盐酸达泊西汀直压素片。第二部分盐酸达泊西汀直压薄膜包衣片实施例9本实施例的盐酸达泊西汀直压薄膜包衣片，其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀(D90＝90μm)34乳糖45微晶纤维素PH3027.5微晶纤维素KG8027.5交联羧甲基纤维素钠6二氧化硅2硬脂酸镁132K275004型欧巴代3制备步骤如下：(1)将粒径D90为90μm的盐酸达泊西汀，填充剂乳糖、微晶纤维素PH302和KG802，崩解剂交联羧甲基纤维素钠和助流剂二氧化硅进行初混合20min，得到混合均匀的混合粉末Ⅰ；(2)将润滑剂硬脂酸镁加入混合粉末Ⅰ中，继续混合2min，得混合粉末Ⅱ；(3)将混合粉末Ⅱ进行压片，硬度控制为5-7kgf，得到盐酸达泊西汀直压素片；(4)将32K275004型薄膜包衣预混剂用水配成固含量为15％的包衣混悬液；(5)用步骤(4)得到的包衣混悬液对步骤(3)得到的直压素片进行包衣，增重为3％。第三部分现有技术制备的盐酸达泊西汀片实施例10本实施例按照中国专利CN103735525中的实施例3的处方组成和步骤进行操作，其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀33.6乳糖55交联羧甲基纤维素钠8十二烷基硫酸钠2阿斯帕坦0.8硬脂酸镁0.6制备步骤如下：(1)将盐酸达泊西汀、乳糖一起微粉化，控制粒径至D90为8μm；(2)将交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠经80目筛处理后干燥混合5min，得崩解剂；(3)将步骤(1)得到的细粉和步骤(2)中2/3的崩解剂用5％乙醇水溶液制软材，20目筛制粒；(4)将步骤(3)制得的颗粒在60℃干燥，18目筛整粒；(5)向步骤(4)得到的干颗粒中先加入剩余1/3的崩散剂和0.8g阿斯帕坦混合5min，再加入0.6g硬脂酸镁混合5min；(6)压片，硬度控制为5-7kgf。实施例11本实施例参照文献(PimpleS,ShahM,JoshiA,etal.FormulationDevelopmentandEvaluationofDapoxetineHydrochlorideTabletsApprovedfortheTreatmentofPrematureEjaculation[J]Int.J.Pharm.Sci.Rev.Res.,26(2),May–Jun2014；ArticleNo.56,Pages:328-332)报道的处方F4的组成和工艺进行操作。其组成如下：1000片组成(g)盐酸达泊西汀(D90＝46μm)34乳糖26微晶纤维素(Avicel101)29.5微晶纤维素(Avicel102)7.5交联羧甲基纤维素钠4二氧化硅1.5硬脂酸镁1制备步骤如下：(1)将粒径D90为46μm的盐酸达泊西汀和乳糖一起通过40目筛，将微晶纤维素(Avicel101)和50％交联羧甲基纤维素钠一起通过60目筛，再将过筛后的两部分物料混合10min得混合粉末Ⅰ；(2)以纯水为润湿剂，将混合粉末Ⅰ进行制粒，湿粒于50℃干燥，30目筛整粒；(3)将微晶纤维素(Avicel102)、二氧化硅和50％交联羧甲基纤维素钠过60目筛，再与步骤(2)得到的干颗粒混合10min；(4)将硬脂酸镁与步骤(3)得到的颗粒混合5min；(5)压片，硬度控制为5-7kgf。第四部分实验例实验例1取实施例1-8制备的盐酸达泊西汀直压素片，进行含量均匀度检测，结果如下：从上述结果看，实施例1-6制备的盐酸达泊西汀直压素片，含量均匀度均符合要求。而实施例7和8含量均匀度都超限，主要因为这两个处方中药物粒度不合适所造成。实验例2将实施例6、10、11制备的盐酸达泊西汀片(未包衣)，分别在0.1M盐酸和pH6.8磷酸盐缓冲液中进行溶出度测定，结果如下：从结果看，实施例6按本发明的处方和方法制备的盐酸达泊西汀直压片在两种介质中溶出都较实施例10和11快，特别是在pH6.8磷酸盐缓冲液中优势明显。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。当前第1页1 2 3