一种含有酮洛芬的皮肤外用贴剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂领域，具体而言，涉及一种含有酮洛芬的皮肤外用贴剂及其制备方法。

背景技术：

酮洛芬（Ketoprofen），化学名称2-（3-苯甲酰基苯基）丙酸，属苯丙酸类非甾体抗炎药，其主要作用机制是可逆性抑制环氧酶和脂氧酶，从而抑制前列腺素和白三烯的生物合成，发挥解热、镇痛和抗炎作用，亦有中枢止痛作用。临床主要用于治疗各种关节炎、术后疼痛及慢性癌痛等。酮洛芬难溶于水，胃肠给药后主要分布于胃、小肠、肾内，所以对胃肠道的刺激作用较大，临床上主要副作用为胃疼、胃灼热感、恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲不振、软弱等，少量患者发生胃肠道出血。酮洛芬作为非甾体抗炎药，其疗效优于布洛芬，但由于其口服制剂不良反应较大，限制了其临床应用，因此开发新剂型成为人们解决酮洛芬临床应用问题的新课题。

经皮给药系统（transdermal drug delivery system， 简称TDDS）系指经皮给药的新制剂，经皮肤给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入血液循环达到有效血药浓度并转移至病变部位，起到治疗预防 局部或全身疾病的作用，其给药剂型一般为贴剂（Patch）。贴剂不仅靶向性好，避免了肝脏的首过效应，提高了生物利用度；而且还可产生持久、恒定和可控的血药浓度，减少给药次数和剂量，随时停药，从而减轻不良反应。

近年来，人们对酮洛芬的外用皮肤给药贴剂进行了大量研究。中国专利CN97120585、 CN99806963.9、 CN99808428均介绍了非甾体抗炎药的局部外用贴剂，但对于贴剂的渗透率及附着性等问题未能提出有效的解决方法，同时，当贴片载药量加大时，贴剂出现析晶现象，严重影响贴片的治疗效果及患者的使用。CN01808284公开了不含L-薄荷醇的抗炎药贴剂，首先，薄荷醇与抗炎药在治疗过程中可起到协同作用，促进药物的吸收，使得药物迅速起效，不适用薄荷醇会使得贴剂的药效大大降低，其次，该发明所记载的含有抗炎药贴片制备过程中用到高分子聚异丁烯与低分子聚丁烯及松香类树脂，两种聚异丁烯的性状为类固体黏性极高的辅料，对制备过程中称量的要求极高，不易操作，而松香类树脂是贴剂中常用的增粘剂，但是其可促进膏体内原料药向背衬层渗透，降低膏体的药效，再次，制剂中单独使用松香类树脂会使胶体的颜色变深，并且松香类树脂在加热过程中存在一定的挥发性，其稳定性难以控制，因此实现工业化生产较困难，最后，松香类树酯的附着性较差，常发生贴合后样品剥离现象。CN03129630公开了使用热熔压敏胶制备的透皮贴剂，但制备该类贴剂中需高温加热，在高温条件下酮洛芬易分解失效。

技术实现要素：

针对以上不足，本发明研究者经过深入研究发现，以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、增粘树脂、软化剂以及促透剂中薄荷醇作为必需成分的制剂中，其中增粘树脂中不含有松香类树脂，本发明选用脂环族饱和烃树脂为贴剂增粘型树脂，同时加入了促进药效的薄荷醇，本发明技术方案不仅可有效抑制析晶，抑制原料药向背衬层的渗透，提高膏体含药量，提高贴剂的生物利用度，而且本技术方案能有效解决酮洛芬局部止痛贴剂生产工艺繁琐、易剥离、贴剂透皮速率低等问题，最终获得无析晶、载药量大、起效快、皮肤贴合无剥离现象、实用性好、副作用小的酮洛芬局部止痛外用贴剂。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种含有酮洛芬的皮肤外用贴剂，该贴剂含有背衬层、药物贮库层、粘合剂层、防粘层，其中粘合剂层含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）10～50重量%，增粘性树脂5～30重量%和软化剂19.9～59.9重量%，有效成分为酮洛芬1～5重量%，。

本发明的局部止通贴剂中，作为有效成分含有的酮洛芬的用量为1～5重量%，优选为1～3重量%。如果用量过少，则绝对的药物释放量减少，不能获得有期望的局部止通效果的可能性变大。用量过大后由于酮洛芬开始析出结晶也不能达到更好的药物释放度。此外，制剂中药物浓度不必要的增加不仅会导致粘附力下降，而且会对皮肤产生副作用。

具体而言，本发明的局部止痛贴剂中使用的基质成分为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS），使用量为10～50重量%，优选20～40重量%。使用量过少，即少于10重量%时则基质的内聚力不足，在剥离贴剂后会在皮肤表面有糊状物残留的问题，是不优选的，此外，使用过大时，如用量大于50重量%的情况下基质的内聚力过高，产品过硬，粘附力下降，会导致捏合操作困难。

本发明的局部止痛贴剂中的使用的增粘树脂是与基质混合，赋予基质对皮肤的粘附性的物质，可选自石油树脂、脂环族饱和烃树脂，其中增粘性树脂不选自松香类树脂。如果不加入增粘树脂，则没有粘附性，不具有贴附的功能。本发明中，为了分散酮洛芬，同时使贴剂具有一定的粘附性，我们优选使用脂环族饱和烃树脂，用量为5～30重量%，优选使用15～25重量%，用量过小时粘附性不足，用量过大时粘附性过大对皮肤造成物理性的刺激。

本发明的局部止痛贴剂中的软化剂，可选自石蜡类油、硅油、高级脂肪酸、植物油中的一种或几种，其用量为19.9～59.9重量%，优选29.9～59.9重量%。如果用量过少时膏体过硬，则对皮肤的随动性差，得不到适合皮肤的贴附性，贴剂容易剥离，用量过大时会破坏粘附剂的内聚力，导致贴片质量变差或有糊状物残留。

本发明的外用贴剂中如有必要，粘合剂层还可以添加促透剂、抗氧剂、充填剂、增粘剂及其他药学上可接受的赋形剂。其中促透剂可选自薄荷醇、月桂氮卓酮、氮酮、月桂酸、油酸、N,N-二甲基乙酸十二烷酯、N,N-二甲基异丙酸十二烷酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮中的一种或几种。抗氧化剂可选自丁基羟基苗香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）、没食子酸丙醋（PG）、叔丁基对苯二酚（TBHQ）中的一种或几种，优选二丁基羟基甲苯（BHT）。填充剂可选自硬酯酸锌、二氧化钛、二氧化硅、氧化锌、碳酸钙、高岭土、阿伏苯宗中的一种或几种。增粘剂可选自聚丁烯、高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯，优选聚丁烯。

已经证明通常在外用制剂贴剂中，背衬的柔软性、伸缩性会影响对皮肤的随动性，并且与药物经皮吸收性的改进有很大关系。在本发明的外用贴剂中，优选使用柔软性和伸缩性高的背衬，可选自无纺布或针织布。

本发明的外用贴剂中的防粘层可选自聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚丙烯（PP）、防粘纸，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）。

本发明提供的一种含有酮洛芬的皮肤外用贴剂的制备方法，如下所示：

（1） 将主药溶解于软化剂中搅拌均匀形成混悬液；

（2） 添加苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、抗氧剂和充填剂以及其他成分的混合物，加热溶解，搅拌混合均匀，加入增粘剂，搅拌均匀；

（3） 待上述膏体降温后，加入主药溶液及促透剂，搅拌均匀；

（4） 将所得含药膏体均匀涂布在经硅处理过的防粘层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的局部止痛外用贴剂。

附图说明

图1为酮洛芬贴剂的累计透皮释放曲线。

图2 为酮洛芬贴剂的体外释放曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。

实施例1

制备方法：将4.0g酮洛芬溶解于液体石蜡中搅拌均匀形成混悬液。将40g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、1.0g阿伏苯宗、16g聚丁烯、0.2g硬脂酸锌、1.0g BHT加热溶解，搅拌混合均匀，加入36.0g KE-311，搅拌均匀，待膏体降温后，加入酮洛芬溶液，再加入4.0g薄荷醇、4.0g氮酮，搅拌均匀，将所得含药膏体均匀涂布在经硅处理过的防粘层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的局部止痛外用贴剂。

实施例2

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

实施例3

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

实施例4

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

实施例5

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

实施例6

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

实施例7

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

实施例8

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

实施例9

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

实施例10

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

比较例1

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

比较例2

除上述配方外，其他与实施例1同样制作贴剂。

比较例3

制备方法：将4.0g酮洛芬溶解于液体石蜡中搅拌均匀形成混悬液。将82g苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、1.0g阿伏苯宗、0.2g硬脂酸锌、1.0g BHT、8.0g高分子聚异丁烯、8.0g低分子聚异丁烯加热溶解，搅拌混合均匀，加入24g萜烯树脂，8g氢化松香树脂，搅拌均匀，待膏体降温后，加入酮洛芬溶液，再加入3.8g薄荷醇，搅拌均匀，将所得含药膏体均匀涂布在经硅处理过的防粘层上，与作为制剂的背衬层贴合后，裁断成设定的尺寸和形状，即可获得本发明的局部止痛外用贴剂。

比较例4 参照CN01808284

制备方法：将配方量的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、高分子聚异丁烯、低分子聚异丁烯、松香类树脂、液体石蜡、硬脂酸锌制成混合物，在氮气等惰性气氛下加热搅拌成溶解物，接着加入酮洛芬，搅拌得均一溶解物，将该溶解物直接延展到支持提上后，用剥离覆盖物覆盖后，切断成所希望的形状。

实施例11 体外皮肤通透性试验-Strat- Membrane试验

将本发明实施例1~10及比较例1~ 4所制得的贴剂按照下述方法进行试验：

将样品贴剪裁成适合面积贴于仿人皮Strat- Membrane膜上，固定于扩散池上下两室之间，角质层朝上（供体侧）。接收池内置一磁性搅拌子，加入pH5.8等渗磷酸盐缓冲液，将离体透皮装置于37℃水浴中，启动磁力搅拌器恒速搅拌，在1、2、3、4、5、6、9、12、18、24h不同时间点对接受液取样，通过HPLC法测定仿人皮Strat- Membrane膜透过的酮洛芬的量。

表1 实施例1-10及比较例1-4酮洛芬累计透皮释放度结果

表1结果显示，本发明制备的酮洛芬贴剂透皮速率更高，释放更快，药物起效快，同时药物透皮浓度高，能有效治疗相关炎症。

试验例12 体外释放度试验

使用本发明将实施例1~10及比较例1~ 4制得的酮洛芬贴剂按照下述方法进行试验。

取本品1片，除去防粘层，用双面胶粘与网碟上，胶面朝上，照释放度测定法（中国药典2010年版二部），采用pH5.8磷酸盐缓冲溶液900ml作为释放介质，转速为每分钟50转，水浴温度37℃，分别于0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24h取样10ml，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取出样品释放溶液用0.45µm微孔滤膜滤过，取续滤液作为测试样品溶液。通过HPLC法测定酮洛芬的累计释放度。

表2 实施例1-10及比较例1-4酮洛芬贴剂的释放结果

表2结果显示，本发明制备的酮洛芬贴剂能够快速释放，有效提高药物的起效速率，同时此后，释药曲线平稳，药物浓度达到稳态，可以提高体内的生物利用度。

实施例12 稳定性试验研究

对实施例1 ～ 10 和比较例1 ~ 4 中制得贴剂分别进行苛酷试验(60℃±2℃，RH75％±5％ )，考察制剂的稳定性，结果如表3 所示。稳定性的测定方法：依照《化学药物稳定性研究技术指导原则》和国家药典委员会编写的《中国药典2005 年版二部附录(XIX C)》中“药物稳定性试验指导原则”中的试验方法取本品模拟上市包装( 铝塑包装后与药用干燥剂封装入铝塑复合袋)，置于60℃ ±2℃、RH75％ ±5％中连续放置0、7、14、21 天取样，HPLC 法测定制剂中主药的含量，结果如表3 所示。

表3 实施例1 ～ 10 和比较例1 ~ 4制备的贴剂的苛酷试验(60℃ ±2℃，RH75％ ±5％ )

表3中的百分号表示贴剂中酮洛芬相对于投入酮洛芬的含量百分比。表3结果 本发明所制备的贴剂稳定性更高，贴剂中含药量显著高于比较例，本发明的贴剂额能更有效的抑制析晶，保持贴剂的含药量，能更有效提高生物利用度，提高治疗效果。

以上参照具体实施方式详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言，应当理解的是，上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。因此，在不脱离本发明精神和范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。