本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种甲钴胺片及其制备方法。
背景技术：
随着我国人民的生活水平的不断提高，糖尿病的发病率在逐步上升。据世界卫生组织统计，我国的糖尿病患者自1998年到2000年已经达到2000万人，而且上升趋势极为明显，如果不进行有效的控制，到2010年将达到6000万人。周围神经病变是糖尿病的最常见的严重的并发症之一，发病率可达到80％左右。糖尿病周围神经性病变会使患者产生肢体麻木，严重时会出现肢体溃疡、肌肉萎缩和剧烈的疼痛，甚至引起肢体的坏死导致残废。甲钴胺为周围神经病变的治疗药物。它通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成，从而修复受损伤的周围神经，目前已广泛应用于临床。
从1948年Spies等人把维生素B12作为药物研究以来，维生素B12的研究取得飞速的发展。到目前为止，作为药物的维生素B12主要有：氰钴胺、羟钴胺、腺苷钴胺和甲钴胺。前两种维生素B12在人体内没有生物活性：氰钴胺(维生素B12)在体内经与钴胺运载蛋白结合形成Tcs-VB12复合物而摄入细胞，然后由溶酶体蛋白酶释放出羟钴胺，羟钴胺在细胞液中甲基化生成甲钴胺。后两种辅酶型维生素B12已经实现人工合成，这为周围神经病变患者的治疗提供了有力武器。在修复受损的神经组织方面，腺苷钴胺必须先转化为甲钴胺才能作为辅酶参与一碳单位循环，从而促进核酸、蛋白质和卵磷脂的合成。
甲钴胺主要存在于生物的血液、髓液中，与氰钴胺相比，其对神经组织有良好的传递性，通过甲基转化反应促进核酸、蛋白质、脂质代谢，修复被损伤的神经组织。
临床试验结果表明，甲钴胺是治疗糖尿病神经病变的一种安全、有效的药物；甲钴胺和维生素B12对周围性面瘫均有良好治疗作用，甲钴胺的疗效优于维生素B12；甲钴胺对肘管综合症手术后功能恢复具有促进作用，其疗效优于维生素B12；甲钴胺还有阻止青光眼性视野恶化和促进其视野改善的作用。现有技术中甲钴胺片采用传统的湿法制粒技术，工艺繁琐，特别是烘干耗时长。
技术实现要素：
本发明的目的在于揭示一种甲钴胺片及其甲钴胺片的制备方法，用以是实现提高甲钴胺片中有效成分的含量，提高生物利用度及稳定性，并降低生产成本。
为实现上述第一个发明目的，本发明提供了一种甲钴胺片，由片芯和薄膜衣层组成；
其中，薄膜衣层重量为片芯重量的3～5％，片芯由下列重量百分比的组分制成：甲钴胺0.5～1％，填充剂87～93.5％，粘合剂5～10％，润滑剂1～2％。
作为本发明的进一步改进，所述片芯由以下重量份的组分制成：甲钴胺0.75份、填充剂90.25份、粘合剂7.5份，润滑剂1.5份；
所述薄膜包衣层由以下重量份的组分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光剂0.93份，乙醇100份；薄膜衣层重量为片芯重量的4％。
作为本发明的进一步改进，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、可压性淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述薄膜衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚乙二醇、滑石粉中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述遮光剂为二氧化钛。
为实现上述第二个发明目的，本发明还揭示了一种上述任一项发明所述的甲钴胺片的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)、称取处方量的原辅料，分别过80～100目筛备用；
步骤(2)、预混：将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中，预混10～15分钟，形成混粉；
步骤(3)、制粒：将混粉转移至干法制粒机中造粒，所述干法造粒机中设定参数为：油压30～50kg/cm2，送料5～10Hz，压片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干颗粒同时进行整粒；
步骤(4)、压片：将整粒后的物料加入混合机中，加入润滑剂，混合均匀，压片得片芯，压片硬度控制在40～80N；
步骤(5)、包衣液制备：称取处方量包衣材料，加入到乙醇中，搅拌至溶解，并加入遮光剂、滑石粉得包衣液；
步骤(6)、包衣：取步骤(4)所得片芯置包衣锅内，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷步骤(5)所得的包衣液，同时吹热风，当增重3～5％时，停止包衣，干燥，得所述甲钴胺片。
步骤(7)、包装：冷成型双铝包装。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中的预混时间为10～15分钟；整粒为用Φ1.0mm尼龙筛网整粒。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(6)中的包衣锅转速为10～15rpm，进风温度为55～65℃，干燥温度为60～70℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(7)中的冷成型双铝包装具体为冷冲压成型的双铝包装。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的一种甲钴胺片及其制备方法，具有有效成分含量高、生物利用度高、批间重现性好、稳定性好的优点，增加患者顺从性，提高药物的稳定性，还能降低生产成本，提高生产效率。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
实施例1：
每1000片甲钴胺片的处方量如下所示。
片芯由下列组分制成：甲钴胺0.5g，乳糖82g，羟丙基纤维素5.5g，淀粉10.95g，硬脂酸镁1.05g。
该甲钴胺片的制备方法包括以下步骤：
步骤(1)、称取上述处方量的原辅料，分别过80目筛备用。
步骤(2)、预混：将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中，预混15分钟，形成混粉。
步骤(3)、制粒：将混粉转移至干法制粒机中造粒，所述干法造粒机中设定参数为：油压30～50kg/cm2，送料5～10Hz，压片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干颗粒同时进行整粒。
步骤(4)、压片：将整粒后的物料加入混合机中，再加入润滑剂，混合均匀，压片得片芯。压片硬度控制在40N。
步骤(5)、包衣液制备：称取处方量包衣材料加入到浓度为95wt％乙醇中，搅拌至溶解，并加入遮光剂、滑石粉得包衣液。所述薄膜包衣层由以下重量份的组分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光剂0.93份，乙醇100份；薄膜衣层重量为片芯重量的4％。具体的，在本实例中，该薄膜衣材料选自羟丙甲纤维素，遮光剂选自二氧化钛。
步骤(6)、包衣：取步骤(4)所得片芯置包衣锅内，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷步骤(5)所得的包衣液，同时吹热风，当增重4％时，停止包衣，干燥，得所述甲钴胺片。
步骤(7)、包装：冷成型双铝包装，具体为冷冲压成型的双铝包装。
实施例2：
每1000片甲钴胺片的处方量如下所示。
片芯由下列组分制成：甲钴胺0.5g，乳糖82g，聚维酮5.5g，淀粉10.95g，硬脂酸镁1.05g。
该甲钴胺片的制备方法包括以下步骤：
步骤(1)、称取上述处方量的原辅料，分别过80目筛备用。
步骤(2)、预混：将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中，预混15分钟，形成混粉。
步骤(3)、制粒：将混粉转移至干法制粒机中造粒，所述干法造粒机中设定参数为：油压30～50kg/cm2，送料5～10Hz，压片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干颗粒同时进行整粒。
步骤(4)、压片：将整粒后的物料加入混合机中，再加入润滑剂，混合均匀，压片得片芯。压片硬度控制在80N。
步骤(5)、包衣液制备：称取处方量包衣材料加入到浓度为95wt％乙醇中，搅拌至溶解，并加入遮光剂、滑石粉得包衣液。所述薄膜包衣层由以下重量份的组分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光剂0.93份，乙醇100份；薄膜衣层重量为片芯重量的3％。具体的，在本实例中，该薄膜衣材料选自羟丙基纤维素，遮光剂选自二氧化钛。
步骤(6)、包衣：取步骤(4)所得片芯置包衣锅内，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷步骤(5)所得的包衣液，同时吹热风，当增重4％时，停止包衣，干燥，得所述甲钴胺片。
步骤(7)、包装：冷成型双铝包装，具体为冷冲压成型的双铝包装。
实施例3：
每1000片甲钴胺片的处方量如下所示。
片芯由下列组分制成：甲钴胺0.5g，乳糖82g，聚维酮5.5g，淀粉10.95g，滑石粉1.05g。
该甲钴胺片的制备方法包括以下步骤：
步骤(1)、称取上述处方量的原辅料，分别过100目筛备用。
步骤(2)、预混：将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中，预混15分钟，形成混粉。
步骤(3)、制粒：将混粉转移至干法制粒机中造粒，所述干法造粒机中设定参数为：油压30～50kg/cm2，送料5～10Hz，压片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干颗粒同时进行整粒。
步骤(4)、压片：将整粒后的物料加入混合机中，再加入润滑剂，混合均匀，压片得片芯。压片硬度控制在50N。
步骤(5)、包衣液制备：称取处方量包衣材料加入到浓度为95wt％乙醇中，搅拌至溶解，并加入遮光剂、滑石粉得包衣液。所述薄膜包衣层由以下重量份的组分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光剂0.93份，乙醇100份；薄膜衣层重量为片芯重量的5％。具体的，在本实例中，该薄膜衣材料选自丙烯酸树脂，遮光剂选自二氧化钛。
步骤(6)、包衣：取步骤(4)所得片芯置包衣锅内，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷步骤(5)所得的包衣液，同时吹热风，当增重4％时，停止包衣，干燥，得所述甲钴胺片。
步骤(7)、包装：冷成型双铝包装，具体为冷冲压成型的双铝包装。
实施例4：
每1000片甲钴胺片的处方量如下所示。
片芯由下列组分制成：甲钴胺0.5g，微晶纤维素82g，聚维酮5.5g，淀粉10.95g，滑石粉1.05g。
该甲钴胺片的制备方法包括以下步骤：
步骤(1)、称取上述处方量的原辅料，分别过90目筛备用。
步骤(2)、预混：将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中，预混15分钟，形成混粉。
步骤(3)、制粒：将混粉转移至干法制粒机中造粒，所述干法造粒机中设定参数为：油压30～50kg/cm2，送料5～10Hz，压片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干颗粒同时进行整粒。
步骤(4)、压片：将整粒后的物料加入混合机中，再加入润滑剂，混合均匀，压片得片芯。压片硬度控制在60N。
步骤(5)、包衣液制备：称取处方量包衣材料加入到浓度为95wt％乙醇中，搅拌至溶解，并加入遮光剂、滑石粉得包衣液。所述薄膜包衣层由以下重量份的组分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光剂0.93份，乙醇100份；薄膜衣层重量为片芯重量的3.5％。具体的，在本实例中，该薄膜衣材料选自聚乙二醇与滑石粉的混合物，且两者比例为1：1，遮光剂选自二氧化钛。
步骤(6)、包衣：取步骤(4)所得片芯置包衣锅内，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷步骤(5)所得的包衣液，同时吹热风，当增重4％时，停止包衣，干燥，得所述甲钴胺片。
步骤(7)、包装：冷成型双铝包装，具体为冷冲压成型的双铝包装。
影响因素试验：
1)强光照射试验：取实施例4制得的甲钴胺片样品，置于密闭洁净容器中，在4500Lx±500Lx光照下放置，分别于0、5、10天取样，按照考察内容进行检测。
2)高温试验：取实施例4制得的甲钴胺片样品，在60℃条件下放置，分别于0、5、10天取样，按照考察内容进行检测。
3)高湿度试验：取实施例4制得的甲钴胺片样品，开口置于密闭恒湿的洁净容器中，在RH90.0％±5％(饱和KNO3溶液，RH92.5％)和RH75％±5％(饱和NaCl溶液)条件下放置，分别于0、5、10天取样，按照考察内容进行检测。
表1光照影响试验结果(4500lx)
表2高温影响试验结果(60℃)
表3高湿影响试验结果(RH92.5％)
表4高湿影响试验结果(RH75％)
加速试验：
取实施例1至实施例3制得的甲钴胺片样品，模拟上市包装，在温度40℃±2℃，RH 75±5％的条件下放置6个月；分别在考察的0、1、2、3、6个月末时取样一次，按照考察的内容进行项目检测。
表5加速试验(40℃±2℃，RH 75％±5％)
长期试验：
取实施例1至实施3制得的甲钴胺片样品，模拟上市包装，在温度25℃±2℃，RH 60％±10％的条件下放置12个月，分别与考察的0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样一次，按照考察的内容进行项目检测。
表6长期试验(25℃±2℃，RH 60％±10％)
试验结果评价：
1)光照试验：光照5、10天后，甲钴胺片中的有关物质从1.06％升至2.04％、2.57％，有一定变化，光照10天后含量从99.70降到98.65，稍有变化，其它指标无明显变化。
2)高温试验：60℃高温条件放置10天后，甲钴胺片的有关物质从1.06％升至2.19％，含量稍有变化，从99.70％降至98.68％，其他指标无明显变化。
3)高湿度试验：RH92.5％高湿条件放置10天后，重量增加37.66％，其他指标基本无变化。在RH75％高湿度条件下放置10天后，重量增加6.65％，其他指标基本无变化。
4)加速试验：加速试验条件下放置6个月后，三批样品中甲钴胺片中的有关物质分别从1.01％、1.06％、1.09％升至1.27％、1.34％、1.33％，稍有增加，含量等其他指标无明显变化。
5)长期试验：长期试验进行了36个月。在本试验的条件下，放置36个月后，三批样品中甲钴胺片的有关物质增加，分别从1.01％、1.06％、1.09％升至1.22％、1.25％、1.23％；含量等其他指标无明显变化。
结论：
影响因素试验结果表明，光照条件对甲钴胺片的有关物质可产生一定的影响，高温条件对甲钴胺片有关物质、含量稍有影响，高湿条件片重增加较为明显，但不影响其他质量指标；加速试验6个月和长期放置试验36个月后，本品的质量没有明显的变化，各项指标仍在质量标准的要求范围内。因此，建议本品避光、避高温、密闭保存。由此可见，本发明的药物组合物配比合理，工艺可行，包装材料选择合理。产品质量稳定，批间重现性好。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。