本发明涉及动物药品制剂领域，更具体地，涉及一种微孔膜控释包衣双醋瑞因微丸及其制备方法。
背景技术：
1、药理作用及临床作用
双醋瑞因为骨关节炎IL－1的首要抑制剂。经细胞实验及动物实验证实，本品的药理作用主要有（1）本品可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。药代动力学研究表明，在动物和人体内，口服的双醋瑞因在进入体循环前经脱乙酰基作用成活性代谢产物大黄酸。健康成人单次口服给药达峰时间约为2.4小时，血浆蛋白结合率大于99％，血浆半衰期约为4.2小时，本品表观生物利用度为35％-56％。代谢产物大黄酸主要经肾脏排泄，小部分也经胆汁排泄。
本品的毒理作用试验表明，小鼠和大鼠单次给药的最大耐受量超过人用剂量的190和410倍，狗的最大耐受量超过人用剂量的600倍（按体表面积给药量计算）。亚急性、慢性和胎儿毒性实验，生育力实验，围产期和产后毒性实验，致癌和致畸实验均表明双醋瑞因具有良好的安全性。
本品在临床上的适应症为用于治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病）；国内研究显示，本品可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。服用2-4周后开始显效，4-6周表现明显。若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月（后续效应）。
2、临床应用
用法用量为，口服。一次240mg—480mg(1—2片)，一日3次，或遵医嘱。根据病人病情，连续服用4—12周，如有必要在医长期治疗（不短于3个月）：每日1-2次，每次1粒，餐后服用。由于服用双醋瑞因的首2周可能引起轻度腹泻，因此建议在治疗的首4周每日1粒，晚餐后服用。患者对药物适应后，剂量便应增加至每日2次，餐后口服。医生应根据疗效来决定治疗时间，但疗程不应短于3个月。临床实验中，患者曾连续服用本品2年而无任何安全问题。若治疗中需要合用其它药物进行长期治疗，应每6个月进行一次包括肝脏生化酶在内的全面血液及尿液化验。由于本品起效慢（于治疗后2-4周显效）以及良好的胃肠道耐受性，建议在给药的首2-4周可与其它止痛药或非甾体类抗炎药联合应用。
双醋瑞因不可用于15岁以下儿童，因为此年龄组未进行任何临床实验。超过70岁，并且伴有严重肾功能不全（肌肝清除率10-30ml/min）的老年患者，须剂量减半或遵医嘱。在服用改善肠道转运和（或）肠道内容物性质的药物时，禁服本药。为提高双醋瑞因的生物利用度应避免同时服用含有氢氧化铝和（或）氢氧化镁的药物。服用双醋瑞因后会增加使用抗生素和（或）化学疗法的病人患小肠结肠炎的可能性，因为抗生素和化学疗法会影响肠道的菌群。意外或自发过量服用双醋瑞因会导致腹泻。无特殊解决方法。若腹泻持续，需请医生处理。紧急处理时需反复检测体内的水和电解质平衡。
技术实现要素：
本发明为了解决上述现有技术中存在的缺陷和不足，提供了一种不仅可以包得住苦味，而且溶得出有效成分，保证了血药浓度恒定长效，避免了药物在未完全释放前就随粪便排出的缺陷的微孔膜控释包衣双醋瑞因微丸及其制备方法。
本发明的技术方案：一种微孔膜控释包衣双醋瑞因微丸，由内到外依次包括含药丸芯和控释包衣层，
所述的含药丸芯由主料和辅料按5-20%：80-95%的比例组成，所述主料为双醋瑞因，所述辅料包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述控释包衣层由在胃肠道中不溶解的聚合物、可溶解或脱落的致孔剂、增塑剂和抗黏剂按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例组成。
优选地，所述在胃肠道中不溶解的聚合物由聚甲基丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚物、商品化的Eudragit NE 30D中的一种或一种以上组成；
所述可溶解或可脱落的致孔剂由PEG、PVP、HPMC、乳糖、滑石粉中的一种或一种以上组成；
所述增塑剂由柠檬酸三乙酯、苯二酸甲酯中的一种或两种组成；
所述抗黏剂由滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种组成。
优选地，所述的含药丸芯由10%双醋瑞因、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%乳糖组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg组成。
优选地，所述的含药丸芯由15%双醋瑞因、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、60%乳糖组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg组成。
优选地，所述的含药丸芯由20%双醋瑞因、10%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%淀粉组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg组成。
优选地，所述的含药丸芯由5%磷酸双醋瑞因、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、70%淀粉组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg组成。
一种微孔膜控释包衣双醋瑞因微丸的制备方法，包括下述步骤：
1）制备含药丸芯：取5-20%主料、70%-90%置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯；
2）制备两种包衣增重的包衣液体：由在胃肠道中不溶解的聚合物、可溶解或脱落的致孔剂、增塑剂和抗黏剂按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例制备包衣液体A和包衣液体B，
3）进行包衣：秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，分别通过喷枪喷入上述包衣液体A或包衣液体B，包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得微丸A和微丸B；
4）将微丸A和微丸B投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
本发明通过控制包衣膜和丸芯的组成成分而使药物在预定时间内自动按预定速度释放，血药浓度在较长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。它有如下优点：有效掩盖了双醋瑞因的苦味，使拌料添加量轻松达到400ppm的治疗量而丝毫不影响动物采食量；可以耐全价饲料的高温制粒过程；口服之后，速释部分在消化道前面区段包括胃和小肠快速释放，迟释部分在较长时间内按预定速度释放，从而总体起到起效快、恒定药效维持时间长的目的。全部有效成分在8-12小时内全部释放完全，避免药物在没有完全释放吸收之前被排泄掉。
总而言之，不仅包得住苦味，而且溶得出有效成分，保证了血药浓度恒定长效，避免了药物在未完全释放前就随粪便排出的缺陷。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但并不是对本发明保护范围的限制。
实施例一
制备含药丸芯：取10%双醋瑞因、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%乳糖置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率30，物料温度25℃，喷液速度0.5kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
实施例二
制备含药丸芯：取15%双醋瑞因、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、60%乳糖置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体20kg、HPMC1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体60kg、HPMC3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率35，物料温度28℃，喷液速度0.4kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
实施例三
制备含药丸芯：取20%双醋瑞因、10%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%淀粉置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体20kg、HPMC 1kg、二氧化钛1kg、硬脂酸镁2kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体60kg、HPMC 3kg、二氧化钛3kg、硬脂酸镁6kg、柠檬酸三乙酯0.３kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率35，物料温度30℃，喷液速度0.6kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
实施例四
制备含药丸芯：取5%磷酸双醋瑞因、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、70%淀粉置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体18kg、HPMC1kg、二氧化钛1kg、硬脂酸镁2kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体55kg、HPMC3kg、二氧化钛3kg、硬脂酸镁6kg、柠檬酸三乙酯0.2kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率36，物料温度30℃，喷液速度0.6kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。