专利名称：一种桂枝茯苓微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种桂枝茯苓微丸及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
桂枝，为樟科乔木植物肉桂的干燥嫩枝；性味辛、甘、温；化学成分含有挥发油0.2 0.9%，油中主要成分是桂皮醛占70 80%，为镇静、镇痛、解热作用的有效成分，还有
反式桂皮酸、香豆精、e-谷留醇、原儿茶酸、葡萄糖苷等。功效发汗解肌、温通经脉、
助阳化气、平冲降气。临床用于风寒感冒、脘腹冷痛、血寒经闭、关节痹痛、痰饮、水肿、 心悸、奔豚。现代药理实践证明，它具有镇静、镇痛、解热、抗惊厥的中枢神经系统的作用 。有止咳、抗炎、抗菌的作用，并有对免疫系统和消化系统的影响。
茯苓，为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核；性味甘、淡、平；化学成分含有茯苓糖，占 多糖类的84.2%，硬烷0.68%，维生素2.84%，含有茯苓酸、脂肪酸类有辛酸、十一酸、月 桂酸等。功效利水渗湿，健脾宁心。临床用于水肿尿少、痰饮眩悸、脾虚食少、便溏泄泻 、心神不安、惊悸失眠。药理实验证明，有对免疫功能的影响，有利尿、镇静、对心血管系 统的作用，还有抗肿瘤等作用。
微丸剂又称小丸剂，是指药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体，外包缓释衣 或者使用脂腊类物质如脂肪酸、脂肪醇及酯类、腊类等包衣(通常为薄膜衣)，可根据不同 需要制成快速、慢速或控制释放药物的微丸， 一般填充于硬胶囊中，或袋装或压制成片剂后 服用。
微丸通常由为丸芯和外包裹的薄膜衣组成，用于丸芯的辅料主要有稀释剂和粘合剂等， 用于薄膜衣的辅料主要有用成膜材料、增塑剂等，有时还可根据需要加入一定量的致孔剂、 润滑剂和表面活性剂等。
虽然微丸剂具有药物在胃肠道表面分布面积增大、可减少刺激性、提高生物利用度等优 点，但并不是所有的药物都适宜制成微丸。中国古代就有中药微丸制剂，如"六神丸"、" 喉炎丸"、"牛黄消炎丸"等，多限于处方剂量小、治疗喉部炎症药物的应用，且制备工艺 落后，存在工作强度大、效率低等缺点。
随着近现代药剂学的发展，微丸剂型在中药制剂中的应用已经得到了广泛研究，对提升 中药制剂水平，实现中药制剂现代化也有重要意义。但针对不同的原料药物，在制成微丸时
3所能选择的辅料(包括其配比)和制备工艺等也是有所差异的，以及适宜的包衣材料及包衣 工艺等，均仍是值得研究的课题；尤其对中药复方制剂的微丸研究，这不仅可影响到制剂成 型工艺及药物质量的稳定性，也可影响到临床应用时复方中药君臣佐使等用药特点的正常发 挥。因此，没有任何一种可称之为万能的辅料配方和/或制备工艺等可以通用于所有药物的 微丸制剂中。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种桂枝茯苓微丸，将含有桂枝、茯苓等原料的药物制成微丸 ，具有活血化瘀、消癥止痛、调理气血之功效；且药物质量稳定，药物在胃肠道表面分布面 积增大、刺激性小、生物利用度高，疗效好。
本发明的另一个目的是公开一种上述桂枝茯苓微丸的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是
一种桂枝茯苓微丸，它是一种具有包衣的微丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中 丸芯由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁五种原料药以重量比为l:l:l:l:l制成，丸芯 直径为l. 5mm 2. 0mm;
薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为丸芯重 量的l. 8 2. 2%。
由于丸芯药物容易吸收水分，薄膜包衣后可有效改善微丸的吸湿性，以保证药物质量， 可延长保护期。
本发明桂枝茯苓微丸可通过包括下述主要步骤的方法制备
(1) 、制备桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍的粗粉及灭菌干燥
取所述配比的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍，粉碎成20 40目的粗粉；按药材总重量乙 醇重量为5:1.8 2.2加入浓度为90%以上的乙醇(体积浓度，下同)，拌润，密闭放置l. 5 3小时，达到灭菌目的；然后置50 7(TC烘箱中干燥，控制水分低于5%;
(2) 、桃仁干燥灭菌
取所述配比的桃仁，清洗，用微波干燥灭菌10 20分钟；
(3) 、制备混合物细粉
将上述(2)步微波干燥灭菌后的桃仁加入到上述(1)步烘箱干燥后的桂枝、茯苓、牡 丹皮和赤芍粗粉中，粉碎成80 100目的细粉，混匀，得混合物细粉；
桃仁是种子类药材，富含脂肪油，单独粉碎易粘连；此外用传统的灭菌方法不太适宜，
改用现代先进的灭菌方法抓微波干燥灭菌，效果理想，而且耗时短。(4) 、制备丸芯
取上述(3)步制得的混合物细粉，按100g药粉(以混合物细粉总量计算)加水 15ml-20ml计算加水量；先取药粉总量的25%-35%，加入计算量的水作为粘合剂，混匀，起模 ，在糖衣锅内滚动，逐层加混合物细粉，制成丸芯，用1.5mm 2.0mm圆孔筛分级过筛，去掉 直径大于2. Omm和小于l. 5mm的，以直径为l. 5mm 2. Omm的作为合格的丸芯，在40 6(TC低温 烘干，控制水分低于9%;
(5) 、包衣
按照薄膜包衣预混剂的使用说明等配制包衣液，将上述(4)步低温烘干后的丸芯置于 包衣锅或包衣机内进行包衣，即制得上述桂枝茯苳微丸。
本发明桂枝茯苓微丸的配方中，除桂枝和茯苓外，其余各原料分别为
牡丹皮，性味苦、辛、微寒，化学成分含有多种酚类，牡丹酚、牡丹酚苷、牡丹酚原 苷、芍药苷、苯甲酰芍药苷、没食子酸等。功效清热凉血、活血化瘀，临床用于温毒发斑 、吐血衂血、夜热早凉，无汗骨蒸、经闭痛经、痈肿疮毒、跌扑伤痛等症。实践证明，对心 血管系统作用，有抗炎、抗病态反应和对免疫系统的影响，还有抗病原微生物以及对中枢神 经的作用。
白芍，性味苦、酸、微寒，化学成分含有芍药苷、牡丹酚、芍药花苷、芍药内酯苷、
苯甲酸、e-谷留醇以及没食子鞣质，还含挥发油、脂肪油、蛋白质和三萜类化合物。功效
:平肝止痛、养血调经、敛阴止汗。临床用于头疼眩晕、肋痛、腹痛、四肢挛痛、血虚萎黄 、月经不调、自汗、盗汗。药理实验证明，有对免疫系统、心血管系统的影响，有抗炎、抗 菌、抗病毒作用，有镇痛、降温、解痉作用，对血液系统和保肝作用。
桃仁，性味苦、甘、平，化学成分含有脂质体、磷脂等，其中磷脂酰胆碱43.7 44.7%，磷脂酰乙醇胺35.5 37.4%等，有留体及其糖苷，还含有天门冬氨酸、苏氨酸等17 种氨基酸和蛋白质、黄酮及其糖苷等。功效活血祛瘀、润肠通便、临床用于经闭、痛经、
癥瘕痞块、跌朴损伤、肠燥便秘。实验证明有多种药理作用，如活血化瘀、润肠通便、利尿 、镇咳、抗炎、抗菌、镇通、抗过敏作用，有解热、保肝、抗氧化、抗癌作用，还有免疫调 节和延缓衰老的作用。
全方中桂枝既能温通经脉而行瘀滞，是为君药。桃仁为化瘀消癥之要药；丹皮既能散血 行瘀，又能清退瘀久所化之热；芍药能和血养血，与诸祛瘀药合用，有活血养血之功，共为 臣药。茯苓清痰利水，渗湿健脾，以助消癥之力，为佐药。五药共腠活血化瘀，消癥止痛， 调理气血之功效。与现有技术相比，本发明的有益效果是
本发明桂枝茯苓微丸，将含有桂枝、茯苓等原料的药物制成微丸，具有活血化瘀、消癥 止痛、调理气血之功效；且药物质量稳定，药物在胃肠道表面分布面积增大、刺激性小、生 物利用度高，疗效好。
此外，本发明提供的上述桂枝茯苓微丸的制备方法中，通过特定的制备工艺制成微丸后 再包衣，灭菌效果好，成型工艺稳定，制得的药物质量可靠。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例
本实施例桂枝茯苓(包衣)微丸包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中 丸芯由原料药桂枝(1000g)、茯苓(1000g)、牡丹皮(1000g)、赤芍(1000g)、桃 仁(1000g)制成，丸芯直径为l. 5mm 2. 0mm;
薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的欧巴代0Y-P薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为
丸芯重量的约2%。
本发明桂枝茯苓微丸可通过包括下述主要步骤的方法制备
(1) 、制备桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍的粗粉及灭菌干燥
取所述重量的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍，粉碎成20 40目的粗粉；加入浓度为95%的 乙醇2Kg，拌润，密闭放置2小时，达到灭菌目的；然后置6(TC左右烘箱中干燥，控制水分低 于5%;
(2) 、桃仁干燥灭菌
取所述配比的桃仁，清洗，用微波干燥灭菌15分钟；
(3) 、制备混合物细粉
将上述(2)步微波干燥灭菌后的桃仁加入到上述(1)步烘箱干燥后的桂枝、茯苓、牡
丹皮和赤芍粗粉中，粉碎成80 100目的细粉，混匀，得混合物细粉；得细粉量4.78kg，收 粉率为95. 6%;
(4) 、制备丸芯
取上述(3)步制得的混合物细粉少量(1.434kg)用水(80L)为粘合剂起模，在糖衣 锅内滚动，逐层加混合物细粉，制成丸芯，用1.5mm 2.0mm圆孔筛分级过筛，去掉直径大于 2. Omm和小于l. 5mm的，以直径为l. 5mm 2. Omm的丸芯作为合格品，在低于6(TC条件下烘干，控制水分低于9%;
(5)、包衣 采用包衣材料欧巴代0Y-P;
包衣设备BY300A包衣机，Y21515-BT00-1150M蠕动泵，压縮机、喷枪等； 制备包衣液按照欧巴代OY-P薄膜包衣预混剂的使用说明，取OY-P 8g，加入88%乙醇
100ml，溶解，搅拌30 40分钟，
将上述(4)步低温烘干后的丸芯置于包衣机内进行包衣，转速30 50转/分钟，包衣温
度4(TC，至包衣增重2%，即得。
取本实施例包衣前后的微丸，置相对湿度75.28%、温度25'C、恒温恒湿条件下，放置
72小时，取出，观察外观，测定水分(按中国药典规定的甲苯法测定)与溶散时限，测定多
次平均结果如下
包衣微丸水分9.96%溶散时限15分钟 外观光洁，圆整； 未包衣微丸水分12.00% 溶散时限12分钟 外观光洁，圆整。 通过试验可知包衣后微丸的吸湿性有较大程度的改善，更有利于药物保存。 研究过程中，发明人还对相关工艺条件进行了对比试验研究考察，方法及结果分别如下 1、对桃仁进行微波干燥灭菌时间的考察
根据经验选择时间为5、 10、 15分钟，以灭菌效果进行评价，结果如下
O分钟灭菌(未灭菌生药粉)细菌数3000个/g
霉菌数、酵母菌数350个/g
大肠埃希菌未检出
活螨未检出
5分钟灭菌细菌数1100个/g
霉菌数、酵母菌数100个/g
大肠埃希菌未检出
活螨未检出
IO分钟灭菌:细菌数200个/g
霉菌数、酵母菌数〈10个/g
大肠埃希菌未检出
活螨未检出
15分钟灭菌:细菌数〈10个/g
7霉菌数、酵母菌数 〈10个/g 大肠埃希菌 未检出 活螨 未检出
以上结果表明，桃仁采用微波灭菌io分钟以上，灭菌效果比较理想，且耗时短。
2、对桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍药材粗粉的灭菌效果考察
取同一批桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍药材的粗粉，对乙醇灭菌前后进行比较，以灭菌效
果进行评价，结果如下述表l:
表l 乙醇灭菌效果
乙醇灭菌l乙醇灭菌2乙醇灭菌3未灭菌生药粉
细菌数(个/g)30015025017X10°
霉菌数、酵母菌数(个/g)〈10〈10〈10180
大肠埃希菌〈10〈10〈10〈10
活螨未检出未检出未检出未检出
由上述表l结果可知，对桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍药材粗粉采用乙醇灭菌的效果较好。
3、包衣药材的选择
分别采用水溶性包衣粉和醇溶性包衣粉进行试包衣，结果见下述表2:
表2 不同包衣材料考察结果
包衣粉浓度包衣时间包衣结果
醇溶性8%3小时不易粘结，表面光洁、圆整。
水溶性8%4. 5小时易粘结，光洁度差，不圆整
根据包衣试验结身t包衣粉其溶媒挥发慢，包衣时间较长，易粘结，光洁度
差，故不宜选用；而醇溶性包衣粉溶媒挥发快，包衣时间相对较短，不易粘结，表面光洁、 圆整，包衣效果好。
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权利要求
1.一种桂枝茯苓微丸，它是一种具有包衣的微丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中丸芯由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁五种原料药以重量比为1∶1∶1∶1∶1制成，丸芯直径为1.5mm～2.0mm；薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为丸芯重量的1.8～2.2％。
2. 一种权利要求l所述的桂枝茯苓微丸的制备方法，包括下述主要步骤(1) 、制备桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍的粗粉及灭菌干燥 取所述配比的桂枝、茯苓、牡丹皮和赤芍，粉碎成20 40目的粗粉；按药材总重量乙醇重量为5:1.8 2.2加入体积浓度为90%以上的乙醇，拌润，密闭放置l. 5 3小时，达到灭 菌目的；然后置50 7(TC烘箱中干燥，控制水分低于5%;(2) 、桃仁干燥灭菌取所述配比的桃仁，清洗，用微波干燥灭菌10 20分钟；(3) 、制备混合物细粉将上述(2)步微波干燥灭菌后的桃仁加入到上述(1)步烘箱干燥后的桂枝、茯苓、 牡丹皮和赤芍粗粉中，粉碎成80 100目的细粉，混匀，得混合物细粉；(4) 、制备丸芯取上述(3)步制得的混合物细粉，按100g药粉加水15m1-20ml计算加水量；先取药粉 总量的25%-35%，加入计算量的水作为粘合剂，混匀，起模，在糖衣锅内滚动，逐层加混合 物细粉，制成丸芯，分级过筛，以直径为1.5mm 2.0mm的作为合格的丸芯，在40 6(TC低温 烘干，控制水分低于9%;(5) 、包衣将上述(4)步低温烘干后的丸芯置于包衣锅或包衣机内进行包衣，即得。全文摘要
本发明公开了一种桂枝茯苓微丸，它是一种具有包衣的微丸，包括丸芯和丸芯外包裹的薄膜衣，其中丸芯由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁五种原料药以重量比为1∶1∶1∶1∶1制成，丸芯直径为1.5mm～2.0mm；薄膜衣采用的包衣材料采用醇溶性的胃溶型薄膜包衣预混剂；薄膜衣层的重量为丸芯重量的1.8～2.2％。该桂枝茯苓微丸具有活血化瘀、消症止痛、调理气血之功效；且药物质量稳定，药物在胃肠道表面分布面积增大、刺激性小、生物利用度高，疗效好。本发明还公开了一种上述桂枝茯苓微丸的制备方法，通过特定的工艺制成微丸后再包衣，灭菌效果好，成型工艺稳定，制得的药物质量可靠。
文档编号A61K36/73GK101491606SQ200810306710
公开日2009年7月29日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年12月31日
发明者伍江蓉, 刘文旭, 波 宋, 悦 张, 华 肖 申请人:四川禾邦阳光制药股份有限公司